果胶在细菌触发型结肠定位给药制剂中的应用

Application of Pectin in Microbially Triggered Drug Delivery System for Colon Targeting
Zhang Ya-jun1,2, Zheng Hang-sheng1, Xu Lian-ying1
(1. Dept. of Pharmaceutics, Shanghai University of TCM, Shanghai 201203; 2. Northwest University, Xi’an 710069)
Biblioteka Baidu8] [6] [5] [2] [4]
孔道有关，脱酯果胶可与Eudragit RS成膜，控制 药物在结肠释放。Ofori-Kwakye等[9]采用放射性核 素锝[99mTc]标记对乙酰氨基酚片芯，评价果胶、壳 聚糖和羟丙甲纤维素(6∶1∶0.37) 混合包衣膜的结 肠靶向性能。5名健康志愿者服药后用γ闪烁扫描追 踪，结果显示放射物质在胃和小肠中释放很少，而 进入结肠后，放射能明显增大，表明衣膜被结肠中 的果胶酶分解。Semde等[10]将带负电荷的HMP与带 有正电的EudragitRL/EudragitNE形成复合物，包 衣制备了茶碱结肠靶向微丸。结果显示，当混合膜 中果胶的用量为10％～15％时(相对于Eudragit RL 用量)，溶出介质中果胶酶的存在能提高茶碱的释 放量。 2.2 压制包衣 压制包衣是在聚合物包衣材料粉末加入适量 辅料，制成颗粒后直接经包衣压片机在片芯表面压 包。利用衣层的厚度和黏滞性能，延缓消化液对衣 膜的渗透和溶蚀，到达结肠后，衣层中的果胶被降 解，使药物释放。 Turkoglu等[11]将时控和酶降解机制相结合，利 用羟丙甲纤维素(HPMC)在胃肠液中形成的凝胶屏 障，延迟药物的释放时间，结合果胶的结肠酶降解 特性，以二者不同比例作为混合压制包衣材料，制 备5-氨基水杨酸细菌触发型结肠靶向制剂。体外释 放试验表明，单纯用果胶仍不足以保护片芯到达结 肠，加入20％ HPMC则可保持片剂的完整，使时滞 达6h，此后药物迅速释放。 2.3 骨架材料 M u r a 等 [ 1 2 ] 用果胶作为骨架材料， p H 敏感的 EudragitS100为包衣材料，茶碱为模型药物，考察 了果胶的类型(HMP、LMP、AMP)及用量等因素 对药物释放的影响。结果表明，EudragitS100包衣 增重达到27％时，药物在模拟胃、小肠溶液中的释 放时滞能满足结肠靶向要求；片芯中果胶用量为 20％时，不同果胶(AMP、LMP和HMP)制剂10h的 累积释放率分别为95％、65％和30％；在pH 7.4模 拟溶液中加入果胶酶，三种制剂的释药曲线则无明 显差异， 8h 累积释放率均达 80 ％以上。表明 HMP 更适合作为结肠定位体系的骨架材料。
口服结肠定位给药系统(oral colon specific drug delivery system，OCDDS)依释药机制可分为pH依 赖型、时滞释药型、压力控制型、细菌触发型等 多种体系 。早期研究大多建立在 p H 依赖型和时 滞型理论基础上，但由于个体差异、胃肠道内容物 和患者消化道病理生理状况等因素的影响，常导致 药物在小肠部位提前释放或不释药。压力控制型体 系的释药依赖于人体结肠内压力，但即使在正常的 昼夜节律下，结肠内压力受各种生理因素影响变化 很大，以致药物释放个体差异也较大，不能确保药 物预期释放。细菌触发型体系依据人体结肠独特 的菌群分布，利用细菌产生的偶氮还原酶、糖苷 酶(glycosidase)及糖苷酸酶(glucuronidase)等多种 酶，使载体降解而释药，从而避免上述释药系统的 不确定性，成为当前研究的一个热点 。果胶是食
中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2007, 38(7)
· 533 ·
果胶在细菌触发型结肠定位给药制剂中的应用
张亚军1,2，郑杭生1，徐莲英1
(1. 上海中医药大学药剂教研室，上海 201203；2. 西北大学，陕西西安 710069) 摘要：综述了近年来果胶在细菌触发型结肠定位给药制剂中的应用进展。果胶在胃和小肠部位不降解，但能被结肠细菌 酶降解，故以果胶为载体，通过包衣、制成骨架、合成前药及与钙交联等方法制备结肠定位给药制剂，有良好的应用前 景。 关键词：果胶；细菌触发型结肠定位给药系统；综述 中图分类号：R944.9 文献标识码：A 文章编号：1001-8255(2007)07-0533-04
收稿日期：2006-09-18 作者简介：张亚军(1970)，男，博士，从事药物制剂研究。 Tel：021-51322198 E-mail：zyjljy@163.com
[2] [1]
品的天然成分之一，也是联合国粮农组织和世界卫 生组织认定的一种食品添加剂，日摄量无限制(酰 胺果胶除外)，美国药典(USP29-NF25)收载了其药 用标准。果胶具有只能被结肠特有的细菌酶降解的 特点，成为细菌触发型结肠释药系统的一种良好载 体，故得到广泛研究。 1 果胶的结构、性质和定位机制 果胶是一种异多糖的大分子化合物，由 D - 吡 喃半乳糖醛酸通过1,4-糖苷键连接成主链，中性糖 (包括D-半乳糖、L-阿拉伯糖、L-鼠李糖等)组成侧 链，其中半乳糖醛酸的部分羧基以甲酯化状态存 在。通常将酯化度高于50％(相当于甲氧基含量7％ ～16.3％)的果胶称为高甲氧基果胶(high methoxyl pectin，HMP)，酯化度低于50％(相当于甲氧基含 量小于7％)的则称为低甲氧基果胶(low methoxyl pectin，LMP)。LMP中还包括酰胺果胶(amidated pectin，AMP)。果胶溶于水会形成黏稠溶液，其 黏度和溶解度与聚合程度及甲酯化程度有关，随甲 氧基含量的增大，果胶的溶解度减小，溶液黏度增
ABSTRACT: The progress of pectin used as carrier of microbially triggered drug delivery system for colon targeting is reviewed. Pectin passes unchangedly through the upper gastrointestinal tract, and then is degraded by colonic microflora. Therefore, pectin-derived drug carriers, made by coating, matrix formation, synthesis of prodrug and calcium cross-linking, have promising potential for colon-specific drug delivery. Key Words: pectin; microbially triggered drug delivery system; review
2.1 薄膜包衣
万方数据
中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2007, 38(7)
· 535 ·
R a o 等 [ 1 3 ] 用果胶配合亲水凝胶材料羟乙基纤 维素为骨架材料， E C 和邻苯二甲酸醋酸纤维素 包衣，制备萘普生结肠靶向制剂。该制剂在模拟 胃、小肠和结肠液(含果胶酶)中的释放度分别为 4.5％、8.4％和63.0％。9位健康志愿者服药后，X 射线跟踪检测表明，8h后观察不到完整的片剂，证 实了体外实验结肠靶向释药结果。 2.4 前药载体 果胶有一定的亲水性，相对分子质量较大，在 胃肠道不吸收。将果胶分子基团与活性药物分子耦 合形成前药，可抑制药物在上消化道吸收，进入结 肠后，果胶降解，使药物释出。 Xi等[14]合成了以共价键结合的果胶-酮洛芬前 药，将其与普通酮洛芬分别灌胃给予大鼠，于 2 、 4 、 6 、 8 、 1 0 和 1 2 h 取血，测定血浆中酮洛芬的浓 度，并取出胃肠道不同部分内容物，测定药物的 分布。结果表明，普通酮洛芬口服后，在动物胃 和小肠中均有分布，而前药中酮洛芬主要分布在 盲肠和结肠，表明该前药有较好的结肠靶向性。 也有将果胶与表胆甾烷醇交联，制备结肠靶向前 药的报道
[15]
成可降低模型药物在pH 1.2盐酸(1h)和pH 6.8磷酸 缓冲液( 4 h )中的释放量，药物的累积释放率仅为 2 0 ％，而未与钙离子反应的凝胶粒累积释放度达 80％。 Bourgeois等[19]以氯化钙、果胶作为胶凝剂制 备内酰胺酶凝胶粒，可保护内酰胺酶至结肠释放， 降解内酰胺类抗生素，以防产生耐药菌株。体外实 验表明，该制剂在果胶酶的作用下可释出内酰胺 酶，使氨苄西林失去抗菌活性；CD1小鼠口服给药 后，粪便中能检测到高浓度的内酰胺酶，达到了结 肠靶向的预期目的。 Xu等[20]用LMP以蘸胶法制得果胶钙囊壳。将 模型药物5-氟尿嘧啶(5-Fu)灌装入该囊壳中，用EC 溶液封口。体外试验表明，大鼠结肠内容物中5-氟 尿嘧啶量显著增加，释放性能主要与钙浓度和囊壳 厚度等有关。在体γ 闪烁扫描显示，果胶钙囊壳可 保护5-Fu通过胃和小肠，在结肠释放药物。 3 问题和展望 结肠定位释药对便秘、结肠炎、大肠癌等肠道 疾病的治疗及多肽蛋白类药物的口服给药都具有重 要意义，是一个具有前景的研究领域 [2 1]。果胶安 全无毒、价廉易得，能被多种结肠独有的酶降解， 定位性能可靠，因此在细菌触发型结肠定位制剂研 究中多有应用。研究者尝试了混合材料包衣、前药 合成及与钙离子反应等多种方式，发挥果胶结肠 定位酶解的优势，也对不同类型果胶进行了应用探 索。当前，果胶用于结肠定位系统需要解决的关键 问题是，如何在保持果胶对结肠细菌酶敏感性的同 时，更有效地降低果胶的亲水性，提高制剂对不同 理化性质药物(如水溶性和难溶性药物)的适用性。 另外，果胶原料的来源对其相对分子质量、甲酯化 程度、结构中其它基团的含量等均有影响，导致在 性质方面也不尽相同，可能对制剂产品的体内释药 及稳定性产生影响。笔者认为，用果胶的酶降解定 位性，结合结肠靶向系统的 p H 依赖或时滞释药机 制，研究“复合型结肠靶向制剂”，可互相弥补不 足，有望得到较精确的结肠定位给药系统。当然， 在维持果胶安全无毒的前提下，对其结构进行改造 或制成衍生物，也是一条可予探讨的途径。
万方数据
· 534 ·
中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2007, 38(7)
大[3]。 人体自身不能产生分解果胶的酶，故果胶不 会被胃肠道消化液消化，但结肠中寄生的拟杆菌、 梭杆菌、真杆菌和双歧杆菌等能产生聚半乳糖醛酸 酶、果胶酯酶解聚酶及果胶裂解酶 ，可将果胶分 解为寡聚糖，甚至完全分解为半乳糖醛酸。由于这 些细菌仅存在于结肠，在人群中又具有高度的一致 性 ，所以果胶作为结肠靶向制剂的载体，特异性 强，研究结果的可信度和可重复性较好。 2 果胶在细菌触发型结肠定位制剂中的应用 天然果胶直接用于结肠靶向效果较差，常与 其它辅料混合，减弱果胶的亲水溶胀性，改善成膜 性，这是结肠定位给药体系的一个发展方向。 Wakerly等 于1996年首次探讨用HMP配合乙基 纤维素(EC)作为膜材，制备具有结肠靶向性的对乙 酰氨基酚薄膜衣片。将EC的水分散体Surelease 和2％ 果胶溶液分别按60∶40和40∶60的比例混合，制备 不同包衣增重样品，并考察制品的体外释放度。结 果显示，衣膜中Surelease 比例为60％和40％的制 剂样品在pH 1.0盐酸中6h的累积释药量分别为4.8％ 和32.9％，在pH 7.4磷酸盐缓冲液的累积释放量分 别为5.0％和27.2％，表明EC的比例提高，能有效 降低药物的释放量。这种包衣制剂在含果胶酶的介 质中，6h累积释放度为40％，在不含果胶酶的介质 中仅为20％。可见，HMP配合EC包衣一定程度上 能够保护药物通过上消化道，在结肠被果胶酶分解 释药。Macleod等 对果胶/EC混合膜物理性质的研 究表明，混合膜中果胶的量不宜超过20％，否则膜 的坚韧性会降低。Ahmed[7]研究揭示了胃液环境对 果胶混合膜包衣制剂药物释放的影响。该研究也证 实，药物的释放量与包衣液中果胶和 E C 的比例有 关。 Sriamornsak 等 选用脱酯果胶(deesterified pectin)，配合Eudragit RS混合包衣，制备5-氨基水 杨酸薄膜包衣片。体外试验表明，药物在模拟人体 胃和小肠溶液中5h的累积释放量很小，而在有果胶 酶的介质中，药物的释放呈线性增加。释放曲线提 示释药机制与膜的渗透性和果胶在酶作用下形成的