生物技术药物的质量控制
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生物技术制药精品课程
来自百度文库
一 生物技术药物质量控制的特殊性
生物技术药物的本身的特性 1、种属特异性 2、免疫原性 3、多功能性
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（一）结构确认的不完全性
生物技术药物多数为蛋白质或多肽及其修饰物，具有 分子量相对较大，结构复杂多样性和可变性等特点，通过 现有的理化方法和手段不能完全确认其化学结构特征，如 产品的空间构象等。
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（二）质量控制的过程性
生物技术药物的结构特性容易受到各种理化因素的影 响，且分离提纯工艺复杂，因此其质量控制体系是针对生 产全过程，采用化学、物理和生物学等手段而进行的全 程、实时的质量控制。生产过程中每一环节或制备条件的 改变均可能影响其非临床安全性评价的合理性。
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应提供宿主和载体结合后的遗传稳定性资料。
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2．克隆基因的序列 应提供插入基因和表达载体两侧端控制
区的核苷酸序列。所有与表达有关的序列 均应详细叙述。
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3．表达 应详细叙述在生产过程中，启动和控制
克隆基因在宿主细胞中的表达所采用的方 法及表达水平。
4．原辅料 原辅料应按照国家药品监督管理局有关
用于培养和诱导基因产物的材料和方法 应有详细资料。对培养过程及收获时，应 有敏感的检测措施控制微生物污染。 应提供培养生长浓度和产量恒定性方面 的数据，并应确立废弃一批培养物的指 标。根据宿主细胞／载体系统的稳定性资 料，确定在生产过程中允许的最高细胞倍 增数或传代代次，并应提供最适培养条件 的详细资料。
WHO标准一致的质量控制标准和规范化检定方法。
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三 原材料的质量控制
主要参考人用重组 DNA制品质量控制技术指导原则
1．表达载体和宿主细胞 应提供有关表达载体详细资料，包括基因的来
源、克隆和鉴定，表达载体的构建、结构和遗传 特性。
应提供宿主细胞的资料，包括细胞株（系）名 称、来源、传代历史、检定结果及基本生物学特 性等。
（三）生物活性检测的重要性
生物技术药物的生物活性与其药效和毒性有一定或较 好的相关性，因此药效学和安全性研究应关注生物活性的 测定。鉴于生物技术药物结构确认的不完全性，生物活性 检测成为反映生物技术药物天然结构是否遭受破坏、生产 各阶段工艺合理性和评价终产品质量控制的重要内容，也 成为非临床药理毒理、药代等试验方案中剂量确定的依 据。
规定执行。动物源性原料的使用应提供来 源及质控检测资料；
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四 生产过程的质量控制
1．细胞库的建立与考察
rDNA制品的生产应采用种子批（SEED LOT）系统。
从已建立的主细胞库（MASTERCELLBANK）中，
再进一步建立生产细胞库（WCB）。 含表达载体的宿主细胞应经过克隆而建立主细胞库。在
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在生产周期结束时，应监测宿主细胞／载 体系统的特性，例如质粒拷贝数、宿主细 胞中表达载体存留程度、含插入基因的载 体的酶切图谱。一般情况下，用来自一个 原始细胞库的全量培养物进行监测，必要 时应做一次目的基因的核苷酸序列分析。
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3．连续培养生产
应提供经长期培养后所表达基因的分子完整性 资料，以及宿主细胞的表型和基因型特征。每批 培养的产量变化应在规定范围内。对可以进行后 处理及应废弃的培养物，应确定指标。从培养开 始至收获，应有敏感的检查微生物污染的措施。
制药工程专业精品课程
生物技术制药
(Biotech Pharmaceuticals)
生物技术制药精品课程
生物技术药物的质量控制
生物技术制药精品课程
内容
生物技术药物质量控制的特殊性 依据与内容 基因工程药物的原材料的质量控制 基因工程药物生产过程的质量控制 基因工程药物原液的质量控制 基因工程药物成品的质量控制 实例分析
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基因工程药物质量研究主要内容
1. 目标产品的均一性：理化性质纯度含量及质控标准； 2. 建立有效的生物学活性与免疫学效价测定方法； 3. 研究建立国家标准品或参考品：WHO标准品为对照 4. 建立相关杂质的限量分析方法和标准：残留DNA，蛋
白，内毒素，病毒，工艺中有害物质的检测； 5. 以上基础上制订保证基因工程药物临床安全有效、与
根据宿主／载体稳定性及表达产物的恒定性资 料，应规定连续培养的时间。如属长时间连续培 养，应根据宿主／载体稳定性及产物特性的资 料，在不同间隔时间作全面检定。
此过程中，在同一实验室工作区内，不得同时操作两种不 同细胞（菌种）；一个工作人员亦不得同时操作两种不同 细胞或菌种。
应详细记述种子材料的来源、方式、保存及预计使用寿 命。应提供在保存和复苏条件下宿主载体表达系统的稳定 性证据。采用新的种子批时，应重新作全面检定。
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2．有限代次生产
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二 质量控制研究的依据与研究内容
依据：
中国药典第三部（2005版）
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各类技术指导原则
《人用重组DNA制品质量控制要点》（SFDA，1992） 《人用鼠源性单克隆抗体质量控制要点》（SFDA，1994） 《人用重组DNA制品质量控制技术指导原则》（SFDA，1992 ） 《人用单克隆抗体质量控制技术指导原则》（SFDA，1995 ） 《人基因治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》（SFDA，2004） 《预防用DNA疫苗临床前研究技术指导原则》（SFDA，2004） 《艾滋病疫苗临床研究技术指导原则》（SFDA，2004） 《人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》（SFDA，2004） 《生物制品生产企业GMP检查指南》（WHO，1994） 《DNA疫苗质量保证指南》（WHO，1997） 《DNA疫苗的质量控制及非临床安全性评估指南》（WHO，2005） 《生物技术药物的临床前安全性评价》（ICH，1997） 《人用药物的安全药理研究》（ICH，2000） 《人用药物的免疫毒理研究》（ICH，2005） 《生物技术产品稳定性试验》（FDA，1995） 《人用单克隆抗体制品生产与检定》（FDA，1997）
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一 生物技术药物质量控制的特殊性
生物技术药物的本身的特性 1、种属特异性 2、免疫原性 3、多功能性
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（一）结构确认的不完全性
生物技术药物多数为蛋白质或多肽及其修饰物，具有 分子量相对较大，结构复杂多样性和可变性等特点，通过 现有的理化方法和手段不能完全确认其化学结构特征，如 产品的空间构象等。
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（二）质量控制的过程性
生物技术药物的结构特性容易受到各种理化因素的影 响，且分离提纯工艺复杂，因此其质量控制体系是针对生 产全过程，采用化学、物理和生物学等手段而进行的全 程、实时的质量控制。生产过程中每一环节或制备条件的 改变均可能影响其非临床安全性评价的合理性。
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应提供宿主和载体结合后的遗传稳定性资料。
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2．克隆基因的序列 应提供插入基因和表达载体两侧端控制
区的核苷酸序列。所有与表达有关的序列 均应详细叙述。
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3．表达 应详细叙述在生产过程中，启动和控制
克隆基因在宿主细胞中的表达所采用的方 法及表达水平。
4．原辅料 原辅料应按照国家药品监督管理局有关
用于培养和诱导基因产物的材料和方法 应有详细资料。对培养过程及收获时，应 有敏感的检测措施控制微生物污染。 应提供培养生长浓度和产量恒定性方面 的数据，并应确立废弃一批培养物的指 标。根据宿主细胞／载体系统的稳定性资 料，确定在生产过程中允许的最高细胞倍 增数或传代代次，并应提供最适培养条件 的详细资料。
WHO标准一致的质量控制标准和规范化检定方法。
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三 原材料的质量控制
主要参考人用重组 DNA制品质量控制技术指导原则
1．表达载体和宿主细胞 应提供有关表达载体详细资料，包括基因的来
源、克隆和鉴定，表达载体的构建、结构和遗传 特性。
应提供宿主细胞的资料，包括细胞株（系）名 称、来源、传代历史、检定结果及基本生物学特 性等。
（三）生物活性检测的重要性
生物技术药物的生物活性与其药效和毒性有一定或较 好的相关性，因此药效学和安全性研究应关注生物活性的 测定。鉴于生物技术药物结构确认的不完全性，生物活性 检测成为反映生物技术药物天然结构是否遭受破坏、生产 各阶段工艺合理性和评价终产品质量控制的重要内容，也 成为非临床药理毒理、药代等试验方案中剂量确定的依 据。
规定执行。动物源性原料的使用应提供来 源及质控检测资料；
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四 生产过程的质量控制
1．细胞库的建立与考察
rDNA制品的生产应采用种子批（SEED LOT）系统。
从已建立的主细胞库（MASTERCELLBANK）中，
再进一步建立生产细胞库（WCB）。 含表达载体的宿主细胞应经过克隆而建立主细胞库。在
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在生产周期结束时，应监测宿主细胞／载 体系统的特性，例如质粒拷贝数、宿主细 胞中表达载体存留程度、含插入基因的载 体的酶切图谱。一般情况下，用来自一个 原始细胞库的全量培养物进行监测，必要 时应做一次目的基因的核苷酸序列分析。
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3．连续培养生产
应提供经长期培养后所表达基因的分子完整性 资料，以及宿主细胞的表型和基因型特征。每批 培养的产量变化应在规定范围内。对可以进行后 处理及应废弃的培养物，应确定指标。从培养开 始至收获，应有敏感的检查微生物污染的措施。
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生物技术药物的质量控制
生物技术制药精品课程
内容
生物技术药物质量控制的特殊性 依据与内容 基因工程药物的原材料的质量控制 基因工程药物生产过程的质量控制 基因工程药物原液的质量控制 基因工程药物成品的质量控制 实例分析
生物技术制药精品课程
基因工程药物质量研究主要内容
1. 目标产品的均一性：理化性质纯度含量及质控标准； 2. 建立有效的生物学活性与免疫学效价测定方法； 3. 研究建立国家标准品或参考品：WHO标准品为对照 4. 建立相关杂质的限量分析方法和标准：残留DNA，蛋
白，内毒素，病毒，工艺中有害物质的检测； 5. 以上基础上制订保证基因工程药物临床安全有效、与
根据宿主／载体稳定性及表达产物的恒定性资 料，应规定连续培养的时间。如属长时间连续培 养，应根据宿主／载体稳定性及产物特性的资 料，在不同间隔时间作全面检定。
此过程中，在同一实验室工作区内，不得同时操作两种不 同细胞（菌种）；一个工作人员亦不得同时操作两种不同 细胞或菌种。
应详细记述种子材料的来源、方式、保存及预计使用寿 命。应提供在保存和复苏条件下宿主载体表达系统的稳定 性证据。采用新的种子批时，应重新作全面检定。
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2．有限代次生产
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二 质量控制研究的依据与研究内容
依据：
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各类技术指导原则
《人用重组DNA制品质量控制要点》（SFDA，1992） 《人用鼠源性单克隆抗体质量控制要点》（SFDA，1994） 《人用重组DNA制品质量控制技术指导原则》（SFDA，1992 ） 《人用单克隆抗体质量控制技术指导原则》（SFDA，1995 ） 《人基因治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》（SFDA，2004） 《预防用DNA疫苗临床前研究技术指导原则》（SFDA，2004） 《艾滋病疫苗临床研究技术指导原则》（SFDA，2004） 《人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》（SFDA，2004） 《生物制品生产企业GMP检查指南》（WHO，1994） 《DNA疫苗质量保证指南》（WHO，1997） 《DNA疫苗的质量控制及非临床安全性评估指南》（WHO，2005） 《生物技术药物的临床前安全性评价》（ICH，1997） 《人用药物的安全药理研究》（ICH，2000） 《人用药物的免疫毒理研究》（ICH，2005） 《生物技术产品稳定性试验》（FDA，1995） 《人用单克隆抗体制品生产与检定》（FDA，1997）