质量源于设计方案QbD 共57页
质量源于设计(QbD)中文版
第一章：质量源于设计：基本概念概述1.1简介质量源于设计（QbD）的前提是药品的质量应基于对生物学或作用机理（MOA）和分子的安全性的理解。
然后应开发制造工艺以满足分子所需的质量属性，因此产品质量的“设计”概念与“测试”产品质量。
虽然在制造后测试产品质量是质量控制的基本要素，但应进行测试以确认所需的产品属性，而不是简单地揭示制造过程的结果。
ICH Q8指南概述了QbD的一些方面。
该指南明确规定质量不能进入产品; 也就是说，质量应该通过设计来建立。
虽然设计复杂的生物分子（如单克隆抗体）的任务可能看起来令人生畏，但过去大约30年的生物技术行业历史所获得的经验为QbD倡议奠定了基础。
该行业在识别和选择可行的候选药物，开发高生产力细胞培养过程，设计产生高纯度产品的纯化过程以及分析复杂生物分子的异质性方面已经走了很长的路。
由于所有这些活动都是QbD的基石，QbD的概念实际上已经实践了近几年，并反过来导致高效生物制药的发展和强大的制造工艺。
ICH Q8指南的发布是试图将QbD计划正式化，并根据制造商对分子和制造工艺的复杂知识实现制造灵活性。
获得分子的复杂知识以及制造过程以及由此产生的制造灵活性（QbD计划的最终目标）的概念需要了解QbD的各种要素。
QbD的两个关键组成部分：1. 理解分子的关键质量属性（CQAs）。
这些是分子的属性，可能会影响其安全性和有效性；2. 该过程的设计空间定义为过程输入范围，有助于确保所需产品质量的输出。
本章和本书的其他部分将进一步讨论这些组件的概述。
1.2 关键的质量属性QbD的出发点是对分子本身的良好理解。
由于可以发生并且已经普遍观察到的各种翻译后修饰，生物分子是非常不同的。
这些修饰来自糖基化，氧化，脱酰胺，不稳定位点的切割，聚集和磷酸化，仅举几例。
由于许多这些修饰可能影响分子的安全性和功效，因此定义适当的分子CQA是生物制药开发周期的重要起点。
尽管对CQA的理解是在产品的生命周期中形成的，但在分子发展的早期阶段去理解CQA显然也是可取的。
质量源于设计--QbD精选版
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实施QbD的步骤
• （1）确定产品的关键质量属性，包括理化性质、生（2）利用风险分析，确定关键工艺参数（Critical Process Parameters，CPP）、起始物料属性与CQA之间的关系； （3）开发出产品生产工艺的设计空间（Design Space）；
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• 基于以上方面考虑，美国FDA在2004年《Pharmaceutical CGMPs for the 21stcentury – A Risk Based Approach》报告 一文中正式提出了QbD的概念，并且被人用药品注册技术 规定国际协调会议(Intemational Confcrence on Harmonizationof Technical Requirements for Rcg：istration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）纳入质量体系中。 • 在ICH 质量体系框图中，明确提出了要想达到理想的质量 控制状态，必须从药物研发以及质量源于设计、质量风险 管理以及药物质量体系三方面入手，即Q8（包括Q8R）、 Q9和Q10的加合。其中Q8部分明确说明质量不是通过检验 注入到产品中，而是通过设计赋予的。 • QbD理念贯穿于药品整个生命周期，对药品的研发、生产、 工程、质量管理、上市、退市等进行系统、规范化的管理。
过程理解 Process Understanding
关键质量参数（critical quality attributes，CQAs） • 是一类物理，化学，生物，或微生物的特性，应使其保持在一合适的 限度，范围，或分布以保证预期的质量． 关键物料参数（Critical Material Attribute ,CMA） • 是输入物料的物理，化学，生物，或微生物的特性，应使其保持在一 合适的限度，范围，或分布以保证原料，辅料及过程物料达预期的质 量。 关键工艺参数（critical process parameter，CPP） • 一过程任何可测量的输入（输入物料属性或操作参数）或输出（过程 状态变量或操作参数），其变化会对关键质量属性产生影响，因而须 对其进行控制以获得所需的产品质量和过程的稳定性。
质量源于设计——QbD【优质PPT】
CMA, CPP和 CQA的关系
CPPs
CMAs 输入物料
制药 CQAs 单元操作 输出物料
或产品
输出物料的CQA也可能成为CMA， 若它成为另一单元操作的输入物料
过程理解: 将 CMAs 和 CPPs 与 CQAs联系起来
• 由此引发的思考就是，如果将可能出现的所有问题提前考 虑，将所有潜在风险因素融入产品的研发和设计，就可以 在后续的生产中避免很多问题。
• 基于以上方面考虑，美国FDA在2004年《Pharmaceutical CGMPs for the 21stcentury – A Risk Based Approach》报告 一文中正式提出了QbD的概念，并且被人用药品注册技术 规定国际协调会议(Intemational Confcrence on Harmonizationof Technical Requirements for Rcg：istration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）纳入质量体系中。
质量源于设计——QbD
蒋建兰 副教授 2013年6月
QbD理念的起源
质量源于设计的相关理念源于20世纪70年 代Toyota为提高汽车质量而提出的创造性的 概念，并经过在通信、航空等领域的发展 逐渐形成。当人们已经普遍接受药品质量 是生产出来的，不是检测出来的质量理念 之后，美国制药业近年来开始谈论QbD。
关键质量参数（critical quality attributes，CQAs） • 是一类物理，化学，生物，或微生物的特性，应使其保持在一合适的
限度，范围，或分布以保证预期的质量． 关键物料参数（Critical Material Attribute ,CMA） • 是输入物料的物理，化学，生物，或微生物的特性，应使其保持在一
质量源于设计P
发展
2005年美国制药业开始谈论QbD。辉瑞、诺华、默克和礼来 等制药大公司开始尝试运用QbD进行药品的开发、注册与上市 生产。2006年FDA正式启动了QbD。事实上，从2005年7月开 始，FDA招募了9个企业的11个项目进行QbD注册申报试点。 FDA认为，QbD是cGMP的基本组成部分，是科学的、基于风 险的全面主动的药物开发方法，是从药品概念到工业化的精心 设计，是对产品属性、生产工艺与产品性能之间关系的透彻理 解。
关键工艺参数（CPP）———在一个工艺中，它可能是一 个或多个工艺参数，其改变对关键质量属性产生影响，因 此，该关键工艺参数应予监控，以保证这个工艺能生产出 符合预期质量的产品。如在血液制品的生产过程中，原料 血浆的预融时间与处理方式，组分分离时pH的调整、电导 率的调整、乙醇浓度的调整、助滤剂的添加与否与浓度， 超滤配置时的压力、温度控制，孵育培养时温度和时间控 制，除菌分装时洗瓶、除菌过滤、和分装的关键工艺参数。
具体地讲，药品的质量设计是以预先设定的目标产品质量概括 （Target Product Quality Profile，TPQP）为研发的起点，在 了解关键物质属性（Critical Material Attribute，CMA）的基 础上，通过试验设计（Design of Experiments，DOE），理解 产品的关键质量属性（Critical Quality Attribute，CQA），确 立关键工艺参数（Critical Process Parameter，CPP），在原 料特性、工艺条件、环境等多个影响因素下，建立能满足产品性 能的且工艺稳健的设计空间（Design Space），并根据设计空 间，建立质量风险管理，确立质量控制策略和药品质量体系 （Product Quality System，PQS），整个过程强调对产品和 生产的认识。QbD包括上市前的产品设计和工艺设计，以及上 市后的工艺实施。
质量源于设计
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二、“质量源于设计”的基本概念
3. 关键物质属性（CMA） 为达到目标产品质量，关键物质的物理、
化学、生物、生物药剂性质必须限定、控制 在一定范围内，或在一定范围内分布。
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二、“质量源于设计”的基本概念
6. 控制策略（Control Strategy） 控制策略是指一套源于对当前产品和工
艺过程的理解，确保过程性能和产品质量的 有计划的控制。
所有产品的质量属性和工艺参数，无论 其是否被归类为关键，均属于控制策略范畴。
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二、“质量源于设计”的基本概念
7. 试验设计（DOE） 试验设计是一种结构化、组织化地确定
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三、“质量源于设计”的实施流程
4. 工艺改进 持续地改进和提高是QbD理念的一部分，
能够提高实际生产中的灵活性，并且使得关键 技术能够在研发和生产之间得到交流。
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三、“质量源于设计”的实施流程
5. 工艺异常 工艺异常就相当于在大生产规模下的实验，
可能揭示出之前没有发现的关键参数，了解了 这些后可以实施改进。
5. 设计空间（DS） 设计空间是指输入变量（如物质属性等）
和经过验证能保证产品质量的工艺参数的多 维组合和相互作用，其目的是建立合理的工 艺参数和质量、标准参数。设计空间经FDA 的批准后，若在该空间内工作或变动，可认 为未发生变化。
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二、“质量源于设计”的基本概念
5. 设计空间（DS）
知识空间 设计空间 控制空间
影响工艺属性的变量之间关系的方法，相关 变量可以是原材料属性（如粒径），也可以 是过程参数（如混合的速度和时间）等。
“质量源于设计(QbD)”理念如何指导干细胞药物研发
“质量源于设计（QbD）”理念如何指导干细胞药物研发原创干细胞基地干就有未来撰文│鲁济真贾文文审校│汤红明全文约9200字，预计阅读20分钟【编者按】本文篇幅较长，为提高阅读完整性，推文一次推出，请各位读者耐心阅览，希望“质量源于设计（QbD）”理念能够在干细胞成药方面引起大家的思考，带给大家启发。
干细胞疗法为诸多难治性疾病的治愈带来了希望。
然而，干细胞制剂作为一种“活”的药物，其复杂性和特殊性为其成药带来了挑战，如何开展干细胞药物的研发成为干细胞成药过程中最核心的环节。
本期从干细胞新药研发难点、质量源于设计（QbD）理念出发，并以间充质干细胞为例，系统阐述“QbD”理念在指导MSC新药研发中的应用和当前面临的机遇与挑战，以期为读者提供借鉴并引发思考。
干细胞疗法为诸多难治性疾病的治愈带来了希望。
纵观过去10余年间，干细胞基础和临床研究在国内外均取得突飞猛进的发展。
据不完全统计，目前国际已上市的纯干细胞药品共11款，分别是韩国4款、日本4款（含欧盟1款）、美国1款、澳大利亚1款、印度1款。
今年4月17日，Gamida Cell公司的干细胞疗法Omisirge（omidubicel）获FDA（Food and Drug Administration，美国食品药品监督管理局）批准上市，用于降低因干细胞移植所发生的感染，这是FDA批准的第一款干细胞药品。
此外，Mesoblast公司产品Prochymal/Temcell/Ryoncil的BLA（Biologic License Application，生物制品许可申请）已获FDA受理，预计2023年8月2日在美上市。
我国虽然至今尚未有干细胞药物上市，然而干细胞新药的IND（Investigational new drug，新药临床研究审批）申请则呈现出欣欣向荣的良好势头。
截至2023年4月20日，我国共有43家70余款干细胞药物的IND获受理，其中34家54款干细胞药物已获默示许可。
质量源于设计
质量源于设计近几年，中药质量安全频繁出现问题。
2006年的鱼腥草注射剂致女童死亡事故、2009年的双黄连注射液事故、2012年的毒胶囊事件，以及中药饮片掺假等，已严重影响到公众安全。
为了提高药品检验员的业务素质，陕西省药检所在十一月中旬举办了中药质量检验技术培训，我幸运的参加了这次培训，并从中获益匪浅。
首先，我认识到一个新的理念：质量源于设计（Quality by Design ，QbD）。
其次，业务水平的提高，培训期间老师们讲述了药材的鉴别，检验过程中应注意的细节以及检验仪器的操作方法，让我对实验有了更深层次的认识。
在GMP 实施之前，人们的理念是“检验控制质量”。
简单来说就是在生产工艺固定的前提下，按其质量标准进行检验，合格后放出厂。
但是对生产过程没有强制规定（这时候原辅药是不用检测的），最后的成品检测符合中国药典就行了，所以但是仅凭药典上的质量要求是不能确保质量要求的。
这种理念还有一个劣势就是检验仅是一种事后行为。
一旦检验不合格，所说可以避免劣质产品流入市场，但会给企业造成较大损失。
因此，产品的质量是检测出来的这句话己经不能适合中国目前的质量体系。
随着GMP 的实施，以及对药品生产质量管理的深入研究，人们的理念更新为“生产控制质量”，对生产过程有了要求，这时对厂房，设备，人员，物料等作出强制规定（这时原辅料，才需检测），将药品质量控制的支撑点前移，结合生产环节来综合控制药品质量。
这就比单纯依靠终产品检验的“检验控制质量”有了很大进步。
但是生产控制质量并不能解决所有问题，如该药品在研发阶段的生产工艺没有经重逢的优化，筛选，验证，那么即使严格按照工艺生产，仍不能保证所生产药品的质量。
中国的GMP源于ICH内的Q7。
ICH是一整套文件，Q7只是ICH中质量的10指南的第7个。
其中，ICH中的Q8指的就是质量源于设计。
这里的设计是指工艺的设计、质量控制的设计、处方的设计等等。
总的来说：一切药品的研究过程，就是药品的设计过程。
质量源于设计（QbD）理念在中药胶囊剂设计过程中的应用研究进展
质量源于设计（QbD）理念在中药胶囊剂设计过程中的应用研究进展摘要：本文对质量源于设计（quality by design，QbD）在中药胶囊剂设计中的应用进行了概述和总结，阐述了质量源于设计的概念并探讨了其在中药胶囊剂设计过程中发挥的作用；最后总结了QbD理念在中药胶囊剂设计中的应用前景并进行了讨论。
质量源于设计理念在制剂设计中的应用是一种科学有效的新方法，具有很高的研究价值，具有着极其重要的作用。
关键词：QbD；中药胶囊剂；设计中医药是我国独特的优秀医疗卫生资源。
各类政策法规支持现代科技促进中药工业转型升级，以加速中药制剂生产工艺的标准化、现代化。
然而，中药制剂原料来源广泛、成分复杂、工艺单元操作变异系数大，质量控制研究面临很多复杂、不确定的因素。
长期以来，中药制剂质量依靠终端检验而非过程控制，忽略了对原料质量属性和生产工艺过程的理解，无法预测生产过程中可能发生的问题，多数情况下仅依靠经验判断，难以保证产品质量稳定可控。
QbD 理念在制剂设计中的应用已经得到了较为广泛的认可，它是一个将监管体系、风险控制和优化深化集于一体的药品研发方法，最重要的是，它将药品质量的控制迁移至药品的设计阶段，从源头实施质量管理，对药品的高质量生产具有决定性作用。
并且，在检验药品是否合格时，可以通过双重判定标准来提高药品的质量，即要求最终药品既要满足药品质量的合格标准，又要使药品的各因素均在设计空间的界定范围内，从而获得最优的产品。
1.QbD理念及其在药物研发设计过程中的作用1.1QbD理念QbD相关理念最早源于20世纪70年代Toyota为提高汽车质量而提出的创造性的概念，并经过在通信、航空等领域的发展逐渐形成。
1985年，著名质量管理学家Julan博士在总结其质量管控经验和方法的基础上提出QbD。
对于药品行业，当人们已经普遍接受药品质量是生产出来的，不是检测出来的质量理念之后，美国制药业开始深入探讨QbD。
进入21世纪，美国FDA开始在药品管理中引入QbD理念，QbD也逐渐在药品监控系统中发挥着越来越重要的作用。
QBD质量源于设计
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3 个关键的相关主题区域
������������ *关键vs.非关键 ������������ *设计空间 ������������ *控制策略(常规vs.非常规的、 基于QbD概念的方法)
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关键 vs. 非关键
*基于现有信息以及正在进行的研究中发现的新的科学信息的认知空间，更好 地考虑关键性。
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重要定义
*参数 一个可测量的确定某一系统的因素，例如温度和压力。工艺参数决定 该系统的状况，且在实验中频繁的变化。 *关键工艺参数Critical Process Parameters 工艺参数的变化影响质量属性，因此在生产过程中需要控制这些参数 以保证达到预期的质量。一个关键工艺参数即使被控制也仍然是关键 的。因此，关键工艺参数是指那些已证实对原料药或制剂的关键质量 性能有影响的参数。
* 减少
-上市后的变更注册申请 -召回及生产失败 -不确定性与风险 -成本& $$$ -注册负担 -无价值的注册和/或依从 性试验 -工艺验证的需要 -NDA 文件
* 提高
-注册和药政管理的灵活性 -对工艺的理解 -技术应用,例如过程分析技术 （PAT）,模型,规模 -质量 -注册审评标准 -药政管理者的科学/技术素质 -经验资本化 -研发效率 -全球一致性
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建立设计空间
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QbD的生命周期
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支持设计空间的关键的科学元素及其流程
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常规意义上的药品研发
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质量源于设计（QbD QbD）: 研发过程中的控制策略
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研发阶段的分析方法
*探索期(大约是I期和IIa期) ---利用科学原理管理风险；较少但逐步在发展的认知；为数不多但限度确定的 测试；基于合理科学依据的接受程度更 高的标准。 ������������ *研发期(大约是IIb/III期) ---通常按照ICH相关指导原则／其它注册要求
质量源于设计
质量源于设计近年来，国际上药品质量管理的理念也在不断发生变化，从“药品质量是通过检验来控制的”到“药品质量是通过生产过程控制来实现的”，进而又到“药品质量是通过良好的设计而生产出来的”﹝即“质量源于设计”（QbD）﹞理念。
这就意味着药品从研发开始就要考虑最终产品的质量。
在配方设计、工艺路线确定、工艺参数选择、物料控制等各个方面都要进行深入研究，积累翔实的数据，并依此确定最佳的产品配方和生产工艺。
根据这种理念上的改变，就要求药品质量监管的控制点要逐渐前移，从过去单纯依赖终产品检验，到对生产过程的控制，再到产品的设计和研究阶段的控制，简单讲，就是从源头上强化注册监管，确保药品质量和安全。
1.“药品质量是通过检验来控制的”，即“检验控制质量”模式，是指在生产工艺固定的前提下，按其质量标准进行检验，合格后放行出厂。
劣势主要体现在两个方面：其一，检验仅是一种事后的行为。
一旦产品检验不合格，虽说可以避免劣质产品流入市场，但毕竟会给企业造成较大的损失；其二，每批药品的数量较大，检验时只能按比例抽取一定数量的样品，当药品的质量不均一时，受检样品的质量并不能完全反映整批药品的质量。
2.“药品质量是通过生产过程控制来实现的”，即“生产控制质量”模式，是将药品质量控制的支撑点前移，结合生产环节来综合控制药品的质量。
这一模式的关键是首先要保证药品的生产严格按照经过验证的工艺进行，然后再通过终产品的质量检验，能较好的控制药品的质量。
这一模式抓住了影响药品质量的关键环节，综合控制药品的质量，比单纯依靠终产品检验的“检验控制质量”模式有了较大的进步。
但是，“生产控制质量”模式并不能解决所有的问题，其不足之处在于，如果药品的研发阶段，该药品的生产工艺并没有经过充分的优化、筛选、验证，那么即使严格按照工艺生产，仍不能保证所生产药品的质量。
3.“药品质量是通过良好的设计而生产出来的”，即“设计控制质量”模式，是将药品质量控制的支撑点更进一步前移至药品的设计与研发阶段，消除因药品及其生产工艺设计不合理而可能对产品质量带来的不利影响。
论中药质量源于设计
论中药质量源于设计药品质量源于设计（quality by design，QbD），形成于生产过程，优化提高于生命周期。
该文在回顾制药QbD发展历程的基础上，围绕质量设计、质量控制和质量改进详细解读了制药QbD实施方略。
在分析中药研发和生产应用QbD 难点和特点的基础上，提出中药QbD的“四全”模式，即全局设计、全息分析、全面控制和全程优化，体现了中药质量设计的系统观和整体观。
在全局设计中，构建以临床疗效为导向和以多学科理论知识为基础的中药质量问题空间和解决方案空间。
全息分析中重视“析”的方法和技术，具备更高层次的中药质量理解和设计整合功能。
提出综合应用检验质量控制、统计质量控制、预测质量控制和智能质量控制实现中药产品质量一致性和工艺系统可靠性。
全程优化致力于生命周期内的中药质量和过程能力改进。
实施QbD有利于化解中药研发和制造生态系统内在矛盾，为中药质量和产业效益的提升提供保障。
标签：质量源于设计；中药；设计思维；质量一致性；工艺系统可靠性[Abstract]The pharmaceutical quality was built by design，formed in the manufa cturing process and improved during the product′s lifecycle Based on the comprehensive literature review of pharmaceutical quality by design （QbD），the essential ideas and implementation strategies of pharmaceutical QbD were interpreted Considering the complex nature of Chinese medicine，the “4H” model was innovated and proposed for implementing QbD in pharmaceutical development and industrial manufacture of Chinese medicine product “4H” corresponds to the acronym of holistic design，holistic information analysis，holistic quality control，and holistic process optimization，which is consistent with the holistic concept of Chinese medicine theory The holistic design aims at constructing both the quality problem space from the patient requirement and the quality solution space from multidisciplinary knowledge Holistic information analysis emphasizes understanding the quality pattern of Chinese medicine by integrating and mining multisource data and information at a relatively high level The batchtobatch quality consistence and manufacturing system reliability can be realized by comprehensive application of inspective quality control，statistical quality control，predictive quality control and intelligent quality control strategies Holistic process optimization is to improve the product quality and process capability during the product lifecycle management The implementation of QbD is useful to eliminate the ecosystem contradictions lying in the pharmaceutical development and manufacturing process of Chinese medicine product，and helps guarantee the cost effectiveness[Key words]quality by design （QbD）；Chinese medicine；design thinking；quality consistence；process system reliability1985年，著名質量管理学家Julan J M博士在总结其质量管控经验和方法的基础上，提出质量源于设计（quality by design，QbD）[1]，与Deming的质量十四点原则和PDCA循环[2]、Feigenbaum的全面质量管理（TQC）[3]、今井正明的持续改善（Kaizen）[4]等方法和理念共同奠定了现代质量管理的基础。
(仅供参考)QbD(质量源于设计)： 概念与实例
TOYATA为提高汽车质量提出了质量源于设计的相关理念。
FDA发布注册报批的实例1970’s2004200520122013FDA提出QbD概念；FDA利用QbD注册试点。
FDA规定仿制药必须采用QbD同时，ICH 纳入质量体系。
辉瑞，默克、礼来等积极响应。
Q完成工艺部分注册申报。
由理念变为法规要求。
2010年9月，中国CDE（国家药品审评中心）倡导CTD，逐步推广与QbD相结合。
至今没有发布关于QbD的指南。
质量模式变迁滞后，单点控制。
事后控制）QbP（侧重过程控制，多质量源于生产（侧重过程控制多点同步控制。
事中控制）质量源于设计QbD（侧重前期设计阶段，增加风险控制。
事前控制）基于加强对产品质量的控制，提出QbD，以更好指导产品研基于加强对产品质量的控制提出以更好指导产品研发，控制质量风险。
是一套系统的研发方法。
此法基于可靠的科学和质量风险管理之上，预先定义此法基于可靠的科学和质量风险管理之上预先定义好目标以及强调对产品和工艺的理解，及对工艺的控制。
（ICH-Q8）QbD，此法基于可靠的科学和质量风险管理之上，预先定义好目标以及强调对产品和工艺的理解，及对工艺的控制。
1）以预想设定的目标产品质量特性作为研发的起点；2）在了解产品关键质量属性的基础上，通过实验设2）在了解产品关键质量属性的基础上通过实验设计，研究物料的关键质量属性，确定关键工艺参数。
3）在多影响因素下，建立能满足产品性能和工艺文件的设计空间。
4）并根据设计空间，建立质量风险管理，确立质量控制策略和药品质量体系。
以预想设定的目标产品质量特性作为研发的起点；在了解关键质量属性的基础上通•目标产品质量概况QTPP •关键质量属性CQA 在了解关键质量属性的基础上，通过实验设计，研究物料的关键质量属性；•实验设计DOE 关键艺参数 确定关键工艺参数；•关键工艺参数CPP •设计空间DS 在多影响因素下，建立能满足产品性能和工艺文件的设计空间； •质量风险管理QRM 根据设计空间，建立质量风险管理，确立质量控制策略和药品质量体系。
药品的开发与生产的“质量源于设计(QbD)”方法
图分析
风险评估—例1
片剂硬度分析石川图
确定影响CQA的输入/工艺参数
风险评估-例2
失效模式和效果分析(FMEA) (删减版)
选择工艺 聚合 参数 物浓 质量属性
度 10 3 1 8 1 1
药物活 性成分 (API)颗 粒大小
绲 缝
颗粒内 混合物 的颗粒 分布
压 平 片 均 力 权 重 1 1 1 10 1 5 10 9 7 10 7
有些申请者认为那些可能影响下游生产的原料药属性
是CQA 大多数申请者把关键工艺参数(CPP)与CQA相关联
如果一种工艺参数可在设计空间内被很好地控制，大
多数申请者则认为其不是关键参数，这样是否合理？
风险评估-最新的观察报告
一些申请者进行了风险评估，特别针对药物产品(DP)
• 将输入/工艺变量与CQA关联 • 确定设计空间的相关参数 • 权衡工艺风险和实验优先权 • 可以应用的工具包括石川(鱼骨)图，FMEA分析，柏拉
注：本讲稿在过去的6个月中曾由FDA工作人员，包括Moheb Nasr，Chi-wan Chen， and Christine Moore在不同的公开会议中讲解过。
ICH质量规划（2003）
一个高效、敏捷、的生产 部门可以很可靠地生产高 质量的药品，而不会出现 法范围的监管疏忽
- - Janet Woodcock (2005)
在提到时总结以前的经验 对原材料，工艺步骤和工艺参数如何影响产品质量的
进行系统的风险分析
对降低产品质量风险的全面控制策略进行讨论
对控制策略及时进行讨论，以减少可能发生于设计空
间范围之内或之外的产品质量风险——降低和控制风
险
设计空间-最新的观察报告
质量源于设计——QbD
实验室或中试规模下得到的设计空间可用于商业规模，但需在生产 规模下得到验证。
若操作条件已不在设计空间内，则认为设计空间发生了改变，通常需 要申请批准过程改变。
第十七页，共55页。
Scale Effect on Design Space
中正式提出了QbD的概念，并且被人用药品注册技术规定国际协调
会议(Intemational Confcrence on Harmonizationof Technical Requirements for Rcg：istration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）纳入质量体系中。 • 在ICH 质量体系框图中，明确提出了要想达到理想的质量 控制状态，必须从药物研发以及质量源于设计、质量风险 管理以及药物质量体系三方面入手，即Q8（包括Q8R）、 Q9和Q10的加合。其中Q8部分明确说明质量不是通过检验注入
QbP 质量源于生产
QbD 质量源于设计
•检验只是一种事后的行为；
•检验时只能抽取一定量的药品。
• 若药品研发初始阶段，生产工艺未经充分 优化、筛选、验证，则即使严格按照工 艺生产，仍不能保证产品质量
• 将药品的质量控制点进一步前移至药品的设计与开 发阶段，消除因药品及其生产工艺设计不合理而可能 对产品质量带来的不利影响。
第二页，共55页。
QbD概念的提出
• QbD源于药品设计、研发的环节。QbD概念的提出并非一 蹴而就，而是伴随着制药生产企业的痛苦磨难与慢慢摸索 。
• 此前的很长一段时间里，制药企业的各个部门之间，如研 发、生产、工艺、设施设备、工程、项目管理等都是各司 其职少有往来。当完成各自的部分交付下一环节时，经常 会出现不和谐之处，需要进行再磨合，甚至返工，延误生 产的进程[。最严重的是有时会导致生产工艺的改变，不仅
应对研发和生产意外的秘诀：质量源于设计
应对研发和生产意外的秘诀：质量源于设计随着新药政策环境改善，资本大量涌入医药行业，中国新药开发进入全新时代。
但是新药研发从药物发现到产品成功上市，是一个九死一生的过程。
据悉，新药研发一般需要10年时间，10亿美金的投入，而成功率不到10%o为了应对新药研发投入大、研发周期长以及风险高的挑战,越来越多的企业在药品的研发、生产、审评和监管中引入了质量源于设计(QbD)理念，希望通过该理念更加科学地保证药品质量、降低监管风险、节约生产成本、提高生产收益和劳动效率。
QbD理念意味着药品从研发开始就要考虑最终产品的质量。
在配方设计、工艺路线确定、工艺参数选择、物料控制等各个方面都要进行深入研究，积累翔实的数据，并依此确定最佳的产品配方和生产工艺。
“但很多情况下，国内一些创新药企业由于缺乏质量源于设计的应用经验，在进行新药制剂研发和生产的过程中，没有从初始阶段就对影响最终产品质量的所有影响因素考虑周全，走了很多弯路。
”童伟勤博士指出。
童博士拥有美国爱荷华大学药剂学博士学位，毕业后一直从事创新制剂及新型给药系统的研究和产业化工作，在免杂制剂的新药或仿制药开发和生产方面拥有丰富的经验，曾任梯瓦制药北美研发中心研发副总裁，诺华制药执行总监，现任广州玻思韬控释药业有限公司(以下简称“玻思韬”)总裁兼首席科学官。
对于很多创新药企来说，在药品的设计与研发阶段，将所有影响质量的因素都考虑清楚，并不是一件容易的事情。
玻思韬核心团队拥有丰富的中国及国际化制剂技术开发与产业化经验,可以帮助企业应对新药制剂从研发到生产中的常见挑战。
自2013年创立以来，玻思韬一直从事制剂技术的开发及产业化工作，为企业提供常释和缓控释复杂制剂产品开发与GMP生产服务。
目前，玻思韬己与众多知名制药企业建立合作关系，多个仿药、新药项目已申报及获批。
玻思韬在应用QbD理念帮助企业以最短时间、最少的AP1用量开发出满足临床和商业化生产要求的产品，确保生产放大以及技术转移的成功方面，拥有自己的秘诀。
质量源于设计_药品监管新理念
影响药品质量的过程包括开发设计过程质量、制造过程质量、使用过程质量和服务过程质量，它们形成了影响药品质量的四个方面，相对应的药品监管法规就是GLP （优良试验室管理规范），GMP（药品生产质量管理规范）、GUP（药品使用质量管理规范）和GSP（药品经营质量管理规范）。
随着药品生产质量管理研究的深入和实践经验的积累，人们已经从药品质量是检验出来的观念进步到药品质量是生产出来的观念，近几年来，在科学监管和市场对高质量药品的要求下，质量源于设计成为业界的共识。
QbD（质量源于设计）是基于对产品和工艺的了解基础上，符合药品监管法规的要求下，生产出符合质量要求的产品。
它是先进的质量管理体系的根本，实现了法律法规和产品工艺的紧密结合，更准确地说是药监科学与工程的结合。
QbD的缘起早在2002年，制药工业界认为FDA（美国食品药品监督管理局）管得太严，使企业在生产过程中没有丝毫的灵活性。
FDA考虑给予工业界一定的自治。
但业界自治的前提是要让FDA了解所希望了解的东西，包括理解产品质量属性，了解工艺对产品的影响，理解变量的来源，掌握关键工艺参数的范围，即我们平时所说的药品质量审评的范畴。
作为工业界，要对产品质量属性有透彻的了解，要对工艺进行详实的科学研究，要对风险有科学的评估。
更重要的是，要把这些研究信息与FDA共享，以增加FDA的信心。
FDA药品审评人员面对成千上万的药物主文件（DMF），有限的人力资源要用在现场cGMP认证现场检查和突发事件处理，用在质量审评的人员数量非常有限。
为了协调各方面的矛盾，一种全新的监管理念应运而生，它有利于药品监管人员、企业界和患者的三方共赢。
于是，开始有了QbD理念。
追溯其源，QbD在电子、汽车、飞机制造行业已经成功应用多年。
当人们已经普遍接受药品质量是生产出来的，不是检测出来的质量理念之后，美国制药业在2005年开始谈论QbD，2006年QbD在美国正式启动，FDA的试点项目里，辉瑞、默克和礼来等国际大公司开始了他们运用QbD进行研究的探索。
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限度，范围，或分布以保证预期的质量． 关键物料参数（Critical Material Attribute ,CMA） • 是输入物料的物理，化学，生物，或微生物的特性，应使其保持在一
• 由此引发的思考就是，如果将可能出现的所有问题提前考 虑，将所有潜在风险因素融入产品的研发和设计，就可以 在后续的生产中避免很多问题。
• 基于以上方面考虑，美国FDA在2019年《Pharmaceutical CGMPs for the 21stcentury – A Risk Based Approach》报告 一文中正式提出了QbD的概念，并且被人用药品注册技术 规定国际协调会议(Intemational Confcrence on Harmonizationof Technical Requirements for Rcg：istration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）纳入质量体系中 。
质量概念变迁
QbT 质量源于检验
QbP 质量源于生产
QbD 质量源于设计
•检验只是一种事后的行为； •检验时只能抽取一定量的药品。
• 若药品研发初始阶段，生产工艺未经 充分优化、筛选、验证，则即使严格按 照工艺生产，仍不能保证产品质量
• 将药品的质量控制点进一步前移至药品的设 计与开发阶段，消除因药品及其生产工艺设计 不合理而可能对产品质量带来的不利影响。
QbD与各部门的关联
研发
开发
技术
运营
QbD
工程
质管
规范
质控
what is QbD?
QbD以预先设定的目标产品质量特性作为研发的起点，在 了解关键物质属性的基础上，通过试验设计，研究产品的 关键质量属性，确立关键工艺参数。在多影响因素下，建 立能满足产品性能且工艺稳健的设计空间(DesignSpace)。 并根据设计空间，建立质量风险管理，确立质量控制策略 和药品质量体系。
质量源于设计——Qb起源
质量源于设计的相关理念源于20世纪70年 代Toyota为提高汽车质量而提出的创造性的 概念，并经过在通信、航空等领域的发展 逐渐形成。当人们已经普遍接受药品质量 是生产出来的，不是检测出来的质量理念 之后，美国制药业近年来开始谈论QbD。
• 在ICH 质量体系框图中，明确提出了要想达到理想的质量 控制状态，必须从药物研发以及质量源于设计、质量风险 管理以及药物质量体系三方面入手，即Q8（包括Q8R）、 Q9和Q10的加合。其中Q8部分明确说明质量不是通过检验 注入到产品中，而是通过设计赋予的。
• QbD理念贯穿于药品整个生命周期，对药品的研发、生产 、工程、质量管理、上市、退市等进行系统、规范化的管 理。
实施QbD的步骤
• （1）确定产品的关键质量属性，包括理化性质、生物学 特性及其他质量相关性质
产品理解
• （2）利用风险分析，确定关键工艺参数（Critical Process Parameters，CPP）、起始物料属性与CQA之间的关系； （3）开发出产品生产工艺的设计空间（Design Space） ；
CMA, CPP和 CQA的关系
CPPs
CMAs 输入物料
制药 CQAs 单元操作 输出物料
或产品
输出物料的CQA也可能成为CMA， 若它成为另一单元操作的输入物料
QbD概念的提出
• QbD源于药品设计、研发的环节。QbD概念的提出并非一 蹴而就，而是伴随着制药生产企业的痛苦磨难与慢慢摸索 。
• 此前的很长一段时间里，制药企业的各个部门之间，如研 发、生产、工艺、设施设备、工程、项目管理等都是各司 其职少有往来。当完成各自的部分交付下一环节时，经常 会出现不和谐之处，需要进行再磨合，甚至返工，延误生 产的进程[。最严重的是有时会导致生产工艺的改变，不 仅耽误时间，而且造成极大的资源浪费。
过程理解
• （4）开发出控制策略（Control Strategy），形成控制空 间（Control Space） （5）大生产开始后，对生产过程进行实时检测和控制， 持续改进工艺，保证质量的稳定性。
过程控制
实施QbD的步骤
产品理解 过程理解 过程控制
产品理解步骤 Steps for Product Understanding
QbD体系
产品关键质量参数（CQAs）的确认
设计处方工CC艺lilc使ickCktQotoAasa重ddd现dt性ittil与tele耐ini用nh性hee符rer合e 要求
风险评估 风险控制
掌握原材料因素和工艺参数对于CQAs的影 响
确认和控制来自原材料和工艺中的变量
通过持C续lic监k控to和修ad改d工ti艺tle以i保n持h质er量e 的恒定
实施QbD是将过程分析技术与风险管理综合应用于药品工 艺开发的过程，它的目的不是消灭生产过程中的偏差，而 是建立一种可以在一定范围内调节偏差来保证产品质量稳 定性的生产工艺。
QbD是cGMP 的基本组成部分，是科学的、基于风险的全 面主动的药物开发方法，从产品概念到工业化均精心设计 ，是对产品属性、生产工艺与产品性能之间关系的透彻理 解。
合适的限度，范围，或分布以保证原料，辅料及过程物料达预期的质 量。 关键工艺参数（critical process parameter，CPP） • 一过程任何可测量的输入（输入物料属性或操作参数）或输出（过程 状态变量或操作参数），其变化会对关键质量属性产生影响，因而须 对其进行控制以获得所需的产品质量和过程的稳定性。
1.确定所有可能影响产品药效的原料和辅料 的属性 2.使用风险评估确定高风险原辅料的属性 3.确定待研究属性的水平或范围 4.使用DoE来设计实验 5.进行实际的实验 6.分析实验结果数据，确定这些属性参数的 合适范围（设计空间）
实施QbD的步骤
产品理解 过程理解 过程控制
过程理解
Process Understanding