氨基糖苷类抗生素
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氨基糖苷类
氨基糖苷类
目录
01
02 抗生素发展历程
03 作用机理与特点
04 不良反应
05 抗生素的给药方案
06 临床应用
氨基糖苷类抗生素（Aminoglycosides）是由氨基糖与氨基环醇通过氧桥连接而成的苷类抗生素。氨基糖苷 类抗生素是抑制蛋白质合成、为静止期杀菌性抗生素。其以抗需氧革兰阴性杆菌、假单胞菌属、结核菌属和葡萄 菌属为特点，由于氨基糖苷类抗生素在发挥抗菌作用时必须有氧参加，所以对厌氧菌无效。
浓度依赖性氨基糖苷类抗生素给药方案的选择：药效学取决于 PD和 PK相结合的浓度指标Cmax/MIC>8～12。 氨基糖苷给药方案选择1日1次疗法有利于Cmax/MIC>8～12，疗效高，防止耐药性的产生。氨基糖苷1日多次给药 (如8～12h给药1次)是在首次暴露效应之后恰好在“适应性耐药期”给药，不产生杀菌作用，反而强化适应性耐 药。适应性耐药2h开始6～16h耐药性最高，24h药效部分恢复。每日1次给药，耳、肾毒性≤多次给药，1次给药 消除加快，多次给药体内积累多。
作用机理与特点
早期发现氨基糖苷类药物是经直接作用于细菌30S核糖体亚单位、使细菌发生读码错误而最终导致细菌死亡 的。近年来更加深入的研究表明，此类药物是直接与30S核糖体亚单位的16S rRNA解码区的A部位结合的。虽然氨 基糖苷类药物的结合点都是16S rRNA的保守区域，但它们对原核和真核核糖体的作用并不相同。
氨基糖苷类抗生素（Aminoglycosides）是由氨基糖与氨基环醇通过氧桥连接而成的苷类抗生素。
抗生素发展历程
氨基糖苷类抗生素按其来源可分为两大类，一类是链霉菌产生的，一类由小单胞菌产生。
1．源自链霉菌的氨基糖苷类药物
1943年，从放线菌属灰链丝菌的培养液中提取到后用于治疗结核病的链霉素，此后继续发的新霉素（1949 年）、卡那霉素（1957年）以及用于治疗原虫感染的巴龙霉素（1965年）、抗铜绿假单胞菌活性较强的妥布霉素 （1970年）、广泛兽用的安普霉素（1970年）、用于轻度感染的核糖霉素（1970年）、用于治疗淋病的大观霉素 （1971年）和利维霉素（1972年）都是从链霉菌中提取的天然氨基糖苷类药物。
目录
01
02 抗生素发展历程
03 作用机理与特点
04 不良反应
05 抗生素的给药方案
06 临床应用
氨基糖苷类抗生素（Aminoglycosides）是由氨基糖与氨基环醇通过氧桥连接而成的苷类抗生素。氨基糖苷 类抗生素是抑制蛋白质合成、为静止期杀菌性抗生素。其以抗需氧革兰阴性杆菌、假单胞菌属、结核菌属和葡萄 菌属为特点，由于氨基糖苷类抗生素在发挥抗菌作用时必须有氧参加，所以对厌氧菌无效。
浓度依赖性氨基糖苷类抗生素给药方案的选择：药效学取决于 PD和 PK相结合的浓度指标Cmax/MIC>8～12。 氨基糖苷给药方案选择1日1次疗法有利于Cmax/MIC>8～12，疗效高，防止耐药性的产生。氨基糖苷1日多次给药 (如8～12h给药1次)是在首次暴露效应之后恰好在“适应性耐药期”给药，不产生杀菌作用，反而强化适应性耐 药。适应性耐药2h开始6～16h耐药性最高，24h药效部分恢复。每日1次给药，耳、肾毒性≤多次给药，1次给药 消除加快，多次给药体内积累多。
作用机理与特点
早期发现氨基糖苷类药物是经直接作用于细菌30S核糖体亚单位、使细菌发生读码错误而最终导致细菌死亡 的。近年来更加深入的研究表明，此类药物是直接与30S核糖体亚单位的16S rRNA解码区的A部位结合的。虽然氨 基糖苷类药物的结合点都是16S rRNA的保守区域，但它们对原核和真核核糖体的作用并不相同。
氨基糖苷类抗生素（Aminoglycosides）是由氨基糖与氨基环醇通过氧桥连接而成的苷类抗生素。
抗生素发展历程
氨基糖苷类抗生素按其来源可分为两大类，一类是链霉菌产生的，一类由小单胞菌产生。
1．源自链霉菌的氨基糖苷类药物
1943年，从放线菌属灰链丝菌的培养液中提取到后用于治疗结核病的链霉素，此后继续发的新霉素（1949 年）、卡那霉素（1957年）以及用于治疗原虫感染的巴龙霉素（1965年）、抗铜绿假单胞菌活性较强的妥布霉素 （1970年）、广泛兽用的安普霉素（1970年）、用于轻度感染的核糖霉素（1970年）、用于治疗淋病的大观霉素 （1971年）和利维霉素（1972年）都是从链霉菌中提取的天然氨基糖苷类药物。
氨基糖苷类抗生素
1. 氨基糖苷类抗生素有哪些共同特点？其不良反应 是什么？ 2. 链霉素、庆大霉素的特点及其临床应用。
18
肽链释放 3’
氨基苷类处理的细菌细胞
药物阻断起始复合物形成 药物导致错误编码 50S亚基
-
药物阻断移位
药物阻断核糖体70S 解离及肽链释放
5’
3’
30S亚基
mRNA
氨基苷类抗菌作用机制 （上图为细菌正常蛋白质合成示意图，下图
为氨基苷类药物作用示意图） 8
（五）细菌的耐药机制相似
1. 产生钝化酶 如磷酸转移酶、核苷转移酶、乙 酰转移酶 2. 细胞膜通透性下降 如绿脓杆菌对链霉素的耐 药 3. 修饰靶蛋白 如结核杆菌对链霉素的耐药
9
（六）主要不良反应相似
1. 耳毒性： 损害第8对脑神经（前庭、耳蜗神经），包括： 前庭神经损害：眩晕、 头昏、恶心、呕吐； 耳蜗神经损害：耳鸣、听力降低 、甚至永久性耳聋
预防： 询问早期症状（眩晕、耳鸣），检查听力； 避免与有耳毒性的药物合用，如万古霉素、高效 利尿药呋噻米、及脱水药甘露醇合用；
3
一、氨基糖苷类抗生素的共性
六个相似
（一）化学结构相似 （二）体内过程相似 （三）抗菌谱相似 （四）抗菌机理相似 （五）耐药性相似 （六）不良反应相似
4
（一）化学结构相似
氨基醇环和氨基糖
氨基糖苷
（二）体内过程相似
1. 吸收：为有机强碱，口服难吸收，仅用于肠道 感染和肠道消毒
2. 分布：血浆蛋白结合率低，主要分布于细胞外 液；在耳淋巴液和肾皮质中浓度高；可透过胎盘屏障 ，不易透过血脑屏障
1. 起始阶段：抑制70S亚基始动复合物的形成； 2. 延伸阶段：与30S亚基的P10蛋白结合，致A位歪
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肽链释放 3’
氨基苷类处理的细菌细胞
药物阻断起始复合物形成 药物导致错误编码 50S亚基
-
药物阻断移位
药物阻断核糖体70S 解离及肽链释放
5’
3’
30S亚基
mRNA
氨基苷类抗菌作用机制 （上图为细菌正常蛋白质合成示意图，下图
为氨基苷类药物作用示意图） 8
（五）细菌的耐药机制相似
1. 产生钝化酶 如磷酸转移酶、核苷转移酶、乙 酰转移酶 2. 细胞膜通透性下降 如绿脓杆菌对链霉素的耐 药 3. 修饰靶蛋白 如结核杆菌对链霉素的耐药
9
（六）主要不良反应相似
1. 耳毒性： 损害第8对脑神经（前庭、耳蜗神经），包括： 前庭神经损害：眩晕、 头昏、恶心、呕吐； 耳蜗神经损害：耳鸣、听力降低 、甚至永久性耳聋
预防： 询问早期症状（眩晕、耳鸣），检查听力； 避免与有耳毒性的药物合用，如万古霉素、高效 利尿药呋噻米、及脱水药甘露醇合用；
3
一、氨基糖苷类抗生素的共性
六个相似
（一）化学结构相似 （二）体内过程相似 （三）抗菌谱相似 （四）抗菌机理相似 （五）耐药性相似 （六）不良反应相似
4
（一）化学结构相似
氨基醇环和氨基糖
氨基糖苷
（二）体内过程相似
1. 吸收：为有机强碱，口服难吸收，仅用于肠道 感染和肠道消毒
2. 分布：血浆蛋白结合率低，主要分布于细胞外 液；在耳淋巴液和肾皮质中浓度高；可透过胎盘屏障 ，不易透过血脑屏障
1. 起始阶段：抑制70S亚基始动复合物的形成； 2. 延伸阶段：与30S亚基的P10蛋白结合，致A位歪
氨基糖苷类抗生素
无抗厌氧菌活性 消化道不吸收 损伤肾功能和第八对脑神经
一.氨基苷类抗生素的共性
1.化学结构基本相似 碱性,易溶于水,性稳定
2.抗菌谱极相似 主要对革兰氏阴性菌有强抗菌活性,
在碱性中作用增强,静止期杀菌强
3 抗菌作用机制相同 (1)抑制蛋白质合成的多个环节
抑制核糖体70S亚基始动复合物的形成 选择性地与核糖体30S亚基上的靶蛋白结合， 造成A位歪曲，使mRNA密码错译 阻止肽链释放因子R进入A位，使已合成的 肽链不能释放 阻止70S解离，造成细菌体内核糖体耗竭， 循环受阻 (2)破坏细菌细胞膜，增加其通透性
和能量利用，导致Na+-K+ATP 功能障碍
比较：链霉素<妥布<奈替米星<庆大 C.避免与耳毒性和抗组胺药合用
耳毒性药物：万古霉素、高效利尿药、顺铂 抗组胺药：苯海拉明、美克洛嗪、布可立嗪
机理: 内耳淋巴液中药物浓度过高,损害内耳
柯氏器内、外毛细胞的糖代谢和能量利用, 导致内耳毛细胞的细胞膜钾钠离子泵障碍, 使毛细胞功能受损 预防:
氨基苷类抗生素 aminoglycosides
含氨基醇环与氨基糖分子,并由配糖键连接成苷 而得名
1 来自链霉菌
链霉素、新霉素、卡那霉素、妥布霉素、大观霉素
2 来自小单孢菌
庆大霉素、西索米星、小诺米星
3 人工半合成
阿米卡星、奈替米星
主要优点：
抗需氧G-杆菌活性强 PAE（抗生素的后效应）明显
主要缺点：
因“亚临床耳毒性”发生率高达10-20%， 故在早期耳鸣、眩晕时进行听力监测,并依 肾肌酐清除率及血浓度调节剂量。
(2)肾毒性 亲和力高 近曲小管上皮细胞
轻：肾小管肿胀 重：蛋白尿、管型尿、血尿
一.氨基苷类抗生素的共性
1.化学结构基本相似 碱性,易溶于水,性稳定
2.抗菌谱极相似 主要对革兰氏阴性菌有强抗菌活性,
在碱性中作用增强,静止期杀菌强
3 抗菌作用机制相同 (1)抑制蛋白质合成的多个环节
抑制核糖体70S亚基始动复合物的形成 选择性地与核糖体30S亚基上的靶蛋白结合， 造成A位歪曲，使mRNA密码错译 阻止肽链释放因子R进入A位，使已合成的 肽链不能释放 阻止70S解离，造成细菌体内核糖体耗竭， 循环受阻 (2)破坏细菌细胞膜，增加其通透性
和能量利用，导致Na+-K+ATP 功能障碍
比较：链霉素<妥布<奈替米星<庆大 C.避免与耳毒性和抗组胺药合用
耳毒性药物：万古霉素、高效利尿药、顺铂 抗组胺药：苯海拉明、美克洛嗪、布可立嗪
机理: 内耳淋巴液中药物浓度过高,损害内耳
柯氏器内、外毛细胞的糖代谢和能量利用, 导致内耳毛细胞的细胞膜钾钠离子泵障碍, 使毛细胞功能受损 预防:
氨基苷类抗生素 aminoglycosides
含氨基醇环与氨基糖分子,并由配糖键连接成苷 而得名
1 来自链霉菌
链霉素、新霉素、卡那霉素、妥布霉素、大观霉素
2 来自小单孢菌
庆大霉素、西索米星、小诺米星
3 人工半合成
阿米卡星、奈替米星
主要优点：
抗需氧G-杆菌活性强 PAE（抗生素的后效应）明显
主要缺点：
因“亚临床耳毒性”发生率高达10-20%， 故在早期耳鸣、眩晕时进行听力监测,并依 肾肌酐清除率及血浓度调节剂量。
(2)肾毒性 亲和力高 近曲小管上皮细胞
轻：肾小管肿胀 重：蛋白尿、管型尿、血尿
第07篇4.3 氨基糖苷类抗生素
预防 耳蜗听神经损伤
–
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眩晕、耳鸣等先兆症状 – 耳鸣、听力减退和永久性耳聋 – “亚临床耳毒性” – neomycin>kanamycin>amikacin>gentamicin>tobramyc – 避免与其他有耳毒性药物合用 in >streptomycin
2.肾毒性
机制
– – –
外 膜
浆膜外间隙 内 膜 D 时间 PAE 氧依赖性抗生素跨膜转运系统
MIC
7
四、体内过程
吸收——极性较大，脂溶性小
– –
口服很难吸收，仅作肠道消毒用 全身给药多采用肌内注射，吸收迅速而完全 血浆蛋白结合率均较低 – 脑脊液中浓度低 细胞外液分布 肾皮质和内耳内、外淋巴液中浓度较高 经肾排泄，t1/2≈2~3 h，肾衰患者可延长
Km对结核杆菌有效 Amk是抗菌谱最广的氨基苷类药
突 -杆菌,铜绿杆菌所产灭活酶稳定 对肠道 G 出 优 同β-内酰胺类联用产生协同作用 点 可用于免疫缺陷病人
对钝化酶稳定；MRSA、MRSE
18
妥布霉素 tobramycin
最突出的特点
对肺炎杆菌、肠杆菌属、变形杆菌属作用强 对铜绿假单孢菌作用强大包苷类抗生素
aminoglycoside antibiotics
化学结构及理化特点
R1 HC NHR2 O O NH2 HO NH2 NH2 OH
极性大
苷元
O
NHCH 3 O
活性高
氨基糖 H3C
2
氧桥
OH
碱性
gentamicin
来源及代表药物
妥布霉素 tobramymin 链霉菌 链霉素 streptomymin 卡拉霉素 kanamymin 天然来源 庆大霉素 gentamicin 小单孢菌 阿司卡星 astromicin 阿米卡星 amikacin 奈替米星 netilmicin 半合成品 异帕米星 isepamicin 依替米星 etimicin
氨基糖甙类抗生素
氨基糖甙类抗生素氨基糖苷类抗生素（Aminoglycosides）是由氨基糖与氨基环醇通过氧桥连接而成的苷类抗生素。
有来自链霉菌的链霉素等、来自小单孢菌的庆大霉素等天然氨基糖苷类，还有阿米卡星等半合成氨基糖苷类。
虽然大多数抑制微生物蛋白质合成的抗生素为抑菌药，但氨基糖苷类抗生素却可起到杀菌作用，属静止期杀菌药。
氨基糖苷类抗生素可起到杀菌作用，属静止期杀菌药。
其杀菌作用具有如下特点：1.杀菌作用呈浓度依赖性。
2.仅对需氧菌有效，尤其对需氧革兰阴性杆菌的抗菌作用强。
3.具有明显的抗生素后效应。
4.具有首次接触效应。
5.在碱性环境中抗菌活性增强。
氨基糖苷类抗生素主要用于敏感需氧革兰阴性杆菌所致的全身感染。
虽然近年来有多种cephalosporins和quinolones药物在临床广泛应用，但由于氨基糖苷类抗生素对铜绿假单胞菌、肺炎杆菌、大肠杆菌等常见革兰阴性杆菌的PAE较长，所以，仍然被用于治疗需氧革兰阴性杆菌所致的严重感染，如脑膜炎、呼吸道、泌尿道、皮肤软组织、胃肠道、烧伤、创伤及骨关节感染等。
对于败血症、肺炎、脑膜炎等革兰阴性杆菌引起的严重感染，单独应用氨基糖苷类抗生素治疗时可能疗效不佳，此时需联合应用其他对革兰阴性杆菌具有强大抗菌活性的抗菌药，如广谱半合成penicillins、第三代cephalosporins（头孢菌素类）及quinolones等。
耳毒性耳毒性包括前庭功能障碍和耳蜗听神经损伤。
前庭功能障碍表现为头昏、视力减退、眼球震颤、眩晕、恶心、呕吐和共济失调，其发生率依次为新霉素（neomycin）>卡那霉素kanamycin>l链霉素streptomycin>奈替米星netilmicin、阿米卡星amikacin、庆大霉素gentamicin>妥布霉素tobramycin。
耳蜗听神经损伤表现为耳鸣、听力减退和永久性耳聋，其发生率依次为新霉素neomycin>卡那霉素kanamycin>阿米卡星amikacin>西索米星gentamicin>庆大霉素gentamicin>链霉素streptomycin。
氨基糖苷类抗生素
链霉素水溶液加氢氧化钠试液， 水解生成链霉胍。链霉胍和8-羟基 喹啉分别同次溴酸钠反应，其各 自产物再相互作用，生成橙红色 化合物。
2020/10/19
18
R
NH2 BrO-
NC
NH2
链霉胍（Streptidine）
RNHBr OH-源自NCRN Br
NC
NH2
NH2
－ Br-
R N C N NH2
2020/10/19
22
2020/10/19
23
（二）硫酸奈替米星中有关物质检查
• 采用色谱法（HPLC或TLC法）进行有关物质的 检查。如硫酸奈替米星中有关物质的检查方法如下：
2020/10/19
24
供试品溶液：150mg/ml水溶液，标准品溶液 （1）、（2）：1.5mg/ml和3mg/ml水溶液，标准 品溶液（3）：1.44mg/ml西索米星标准品水溶液。
2020/10/19
6
氨基糖苷类抗生素的分子结构具有一些共同或 相似处，因此，他们具有相似的性质。
庆大霉素、巴龙霉素、奈替米星等分子中 氨基环醇（脱氧链霉胺）结构与链霉素中链霉 胍相近；
D-核糖与链霉糖相似； 胺基己糖（D-葡萄糖胺）结构与链霉素中 N-甲基葡萄糖胺相似。
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二. 性质
硫酸新霉素、硫酸巴龙霉素中的D-葡萄糖胺
O
CH3 H3C N
CHO
HO
H3C
HOH2C (HC)3
N
CH3
H
Ehrlich试剂
吡咯衍生物
H3C N
H3C
COCH3
CH3 NH CH NH
CH3
COCH3
樱桃红色缩合物
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R
NH2 BrO-
NC
NH2
链霉胍（Streptidine）
RNHBr OH-源自NCRN Br
NC
NH2
NH2
－ Br-
R N C N NH2
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（二）硫酸奈替米星中有关物质检查
• 采用色谱法（HPLC或TLC法）进行有关物质的 检查。如硫酸奈替米星中有关物质的检查方法如下：
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24
供试品溶液：150mg/ml水溶液，标准品溶液 （1）、（2）：1.5mg/ml和3mg/ml水溶液，标准 品溶液（3）：1.44mg/ml西索米星标准品水溶液。
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氨基糖苷类抗生素的分子结构具有一些共同或 相似处，因此，他们具有相似的性质。
庆大霉素、巴龙霉素、奈替米星等分子中 氨基环醇（脱氧链霉胺）结构与链霉素中链霉 胍相近；
D-核糖与链霉糖相似； 胺基己糖（D-葡萄糖胺）结构与链霉素中 N-甲基葡萄糖胺相似。
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二. 性质
硫酸新霉素、硫酸巴龙霉素中的D-葡萄糖胺
O
CH3 H3C N
CHO
HO
H3C
HOH2C (HC)3
N
CH3
H
Ehrlich试剂
吡咯衍生物
H3C N
H3C
COCH3
CH3 NH CH NH
CH3
COCH3
樱桃红色缩合物
氨基糖苷类抗生素
温度
灰色链霉菌对温度敏感，发酵温度以 28.5℃左右为宜
pH
pH 控制在6.0~7.5之间
中间补料
为延长发酵周期，提高产量，链霉素发 酵采用中间补碳、氮源
根据耗糖速率确定补糖次数和补糖量 根据培养基的pH 值和氨基氮的含量为指
标确定补充氨水或者硫酸铵ຫໍສະໝຸດ 第四节 链霉素的提取和精制
主要的氨基糖苷类抗生素
一、链霉素 (streptomycin)
H2N
HN HO
HO
NH
OH H
N
O
NH2 HN
O
OHC
OH
O
CH3 OH H
O
OH
链霉素
HN
OH
CH3
二、卡那霉素及其衍生物 (Kanamycin and its Derivatives)
药物
卡那霉素 A 卡那霉素 B 卡那霉素 C 妥布霉素
氨基糖苷类抗生素多为极性化合物，水溶性较高、 脂溶性较低、性质稳定，抗菌谱广、抗菌杀菌能 力强。
口服给药时，在胃肠道很难被吸收。注射给药时， 与血清蛋白结合率低，绝大多数在体内不代谢失 活，以原药形式经肾小球滤过排出，因此对肾脏 产生毒性。
三 特点
此类抗生素还有对第八对脑神经有毒性（耳毒 性）、引起失聪，神经肌肉阻断和过敏反应。
1. 直接还原法 2. 电解还原法 3. 化学还原法
八 醛基反应
伯胺化合物与链霉素在碱性条件下能形 成席夫碱沉淀，又可在酸性下或用强酸 性阳离子交换树脂处理再分解为链霉素 和伯胺。
Str-CHO+H2NR
H2O,OH-
Str-CH=N—R 席夫碱
H2O,OH+
26 氨基苷类抗生素
阿米卡星（丁胺卡那霉素）
抗菌谱最广的氨基糖苷类，对结核杆菌、铜绿假单
胞菌均有效；对钝化酶稳定，不易产生耐药性。主 要用于对其他氨基糖苷类耐药菌株的感染。
16
谢谢
17
防治：（1）皮试 （2）肾上腺素+10%葡萄糖酸钙
13
六、常用氨基糖苷类抗生素
链霉素（Streptomycin）
第一个用于临床的氨基糖苷类抗生素，亦是第 一个抗结核药。 抗菌谱：对结核分支杆菌有效，对G-杆菌和铜绿假 单胞菌活性最低；细菌耐药性严重。 临床应用： 土拉菌病（兔热病）、鼠疫（合用四环素）-首选 结核病：+ 其他抗结核药 细菌性心内膜炎：+ 青霉素 不良反应：耳毒性最常见（前庭损害为主），其次 为过敏性休克、神经肌肉麻痹，肾毒性少见。
第四十一章 氨基糖苷类抗生素
分类
天然氨基苷类： 链霉素、庆大霉素、 卡那霉素、妥布霉素、大观霉素、 新霉素。 人工半合成氨基苷类：阿米卡星、奈 替米星、异帕米星等。
2
体内过程
1.吸收 极性大，口服很难吸收【可用于肠道感 染】，常肌注， 2.分布 血浆蛋白结合率低，主要分布细胞外 液，肾皮质及内耳淋巴液浓度很高且在该部位 浓度下降很慢，这可以解释其肾毒性和耳毒性。 可通过胎盘屏障，孕妇慎用。不能通过血脑屏 障，甚至脑膜炎时脑脊液中浓度也很低。 3.代谢和排泄 不被代谢，约90%以原形经肾 小球滤过排泄【可以用于泌尿道感染】。
8
耳毒性防治：
经常询问病人是否有眩晕、耳鸣等先兆症状 老人和儿童用药要特别谨慎，孕妇尽量不用 避免合用其他有耳毒性的药物【如呋塞米] 疗程不超过7天
9Leabharlann 邰丽华：无声世界的舞者肾毒性 新霉素＞卡那霉素＞妥布霉素>奈替米星＞链 霉素 表现：蛋白尿、管型尿、血尿、氮质血症等 机制：经肾排泄并在肾皮质内蓄积，损害近曲 小管上皮细胞。 预防：避免与肾毒性的药物合用，如第一代头 孢菌素、万古霉素、多粘菌素等。定期检查肾 功，尿量＜240ml/8h停药。
氨基糖苷类抗生素
（2）细胞膜对药物通透性下降或外排 泵排出增多。
（3）细菌染色体基因突变，使核糖体 30S亚基构型改变，致药物失去靶位。
各药之间有部分或完全交叉耐药性。
氨基糖苷类的共同点
5. 临床应用
1） 敏感需氧G—杆菌感染，败血症、肺 炎、脑膜炎，需联用广谱半合成青霉素、 第三代头孢和氟喹诺酮类 2） G+阳性菌 肠球菌，草绿色链球菌， 金葡菌，表葡菌，常与耐酶青霉素、利 福平或万古霉素合用 3）结核杆菌和非典型分支杆菌感染 链霉素 阿米卡星
耐药。
临床应用
链霉素对多数G—杆菌作用强大， 但因毒性和耐药性问题，临床应用受到 限制。目前主要用于：
① 与四环素合用，首选治疗鼠疫、兔热 病。
② 与四环素合用，治疗布氏杆菌病。
③ 与青霉素合用，治疗草绿色链球菌、 肠球菌心内膜炎。
④ 联用其他抗结核药，治疗结核病 。
不良反应
⑴ 第8对脑神经损害：
每 日 超 过 1g ， 疗 程 30 天 以 上 ， 多数用药者可出现
前庭损害：头晕、头痛、恶心、呕吐、 眼球震颤、共济失调等。
耳蜗损伤：耳鸣、听力减退、耳聋， 少数患者发生永久性耳聋。
不良反应
预防第8对脑神经损害：
用药过程中注意耳鸣、耳部饱 满感、眩晕等早期症状，一旦出现 立即停药。
肾功能不良者慎用；孕妇禁用， 以免损害胎儿耳蜗神经。
避免与有耳毒性的依他尼酸、 布美他尼、呋塞米或顺铂合用。
不良反应
(2)肾损害：
是氨基糖苷类中最轻的。 可引起蛋白尿和管型尿，严重 者可致氮质血症及无尿症。 肾功能不全者慎用。
不良反应
(3) 神经肌肉阻滞作用：
少见，但应警惕。
● 大剂量应用或与筒箭毒碱、琥珀胆碱、 全麻药合用时。
（3）细菌染色体基因突变，使核糖体 30S亚基构型改变，致药物失去靶位。
各药之间有部分或完全交叉耐药性。
氨基糖苷类的共同点
5. 临床应用
1） 敏感需氧G—杆菌感染，败血症、肺 炎、脑膜炎，需联用广谱半合成青霉素、 第三代头孢和氟喹诺酮类 2） G+阳性菌 肠球菌，草绿色链球菌， 金葡菌，表葡菌，常与耐酶青霉素、利 福平或万古霉素合用 3）结核杆菌和非典型分支杆菌感染 链霉素 阿米卡星
耐药。
临床应用
链霉素对多数G—杆菌作用强大， 但因毒性和耐药性问题，临床应用受到 限制。目前主要用于：
① 与四环素合用，首选治疗鼠疫、兔热 病。
② 与四环素合用，治疗布氏杆菌病。
③ 与青霉素合用，治疗草绿色链球菌、 肠球菌心内膜炎。
④ 联用其他抗结核药，治疗结核病 。
不良反应
⑴ 第8对脑神经损害：
每 日 超 过 1g ， 疗 程 30 天 以 上 ， 多数用药者可出现
前庭损害：头晕、头痛、恶心、呕吐、 眼球震颤、共济失调等。
耳蜗损伤：耳鸣、听力减退、耳聋， 少数患者发生永久性耳聋。
不良反应
预防第8对脑神经损害：
用药过程中注意耳鸣、耳部饱 满感、眩晕等早期症状，一旦出现 立即停药。
肾功能不良者慎用；孕妇禁用， 以免损害胎儿耳蜗神经。
避免与有耳毒性的依他尼酸、 布美他尼、呋塞米或顺铂合用。
不良反应
(2)肾损害：
是氨基糖苷类中最轻的。 可引起蛋白尿和管型尿，严重 者可致氮质血症及无尿症。 肾功能不全者慎用。
不良反应
(3) 神经肌肉阻滞作用：
少见，但应警惕。
● 大剂量应用或与筒箭毒碱、琥珀胆碱、 全麻药合用时。
氨基苷类抗生素
氨基糖苷类抗生素的特点 H2N NH
HN HO
HO
OH H
N
OH
NH2 HN
Streptamine
H2N
HO HO
NH2 OH
2-DeoxystreptamineCH3 OH NhomakorabeaHN
HO
H N
HO
OH CH3
Spectinamine
1.化学结构特点： 甙元（ 1，3-二氨基肌醇）+氨基糖→糖甙
2.碱性糖苷混合物，通常用其硫酸盐或盐酸盐 3.多为极性化合物，故水溶性大，脂溶性较低，口服给药时，
氨基糖苷类抗生素
氨基糖苷类抗生素是由氨基糖与氨基环醇通过氧桥 连接而成的苷类抗生素，又称氨基糖苷-氨基环醇类抗生素。
按抗菌作用可分为三代，第一代以链霉素为代表，在1944年 发现，目前除链霉素主要作为一线抗结核药，新霉素口服用 于肠道消毒外，其它均已少用。第二代以1963年发现的庆大 霉素、1967年发现的妥布霉素为代表，抗菌作用有所扩大， 增强。第三代均为氨基环醇上氮位取代衍生物。 氨基糖苷类抗生素的特点 抗菌作用机理 细菌耐药机理 代表药物
HOH2C
O
HO
H2N
HO
HO O
H2N
R1
OH NH2 NH2 NH2
R2
OH OH OH H
R2 R1
O
O NH2
R3 CH2R4
R3
OH OH OH OH
R4
NH2 NH 2 OH NH2
庆大霉素Gentamicin 小单胞菌产生的混合物
R2HNR1HC
庆大霉素类的化学结构 基本结构
O
H2N
为抑制细菌蛋白质的生物合成而呈现杀菌作用。主要包括 五个方面：1. 于细菌核蛋白体30S亚基结合，使其不能形 成30S始动复合物；2. 引起辨认三联密码错误：3. 抑制 70S始动复合物的形成，从而抑制了蛋白质合成的始动；4. 抑制肽链延长，并使第1个tRNA自核蛋白体脱落，肽链中氨 基酸顺序排错，导致错误蛋白质合成；5. 抑制70S复合物 解离，使核蛋白循环不能继续进行。
氨基糖苷类抗生素
卡那霉素 卡那霉素与链霉素类似，对多数常见G-菌 和结核杆菌有效，目前仅与其他抗结核病药物 合用，以治疗对第一线药物有耐药性的结核杆 菌患者。也可口服用于肝昏迷或腹部术前准备 的患者。
阿米卡星 阿米卡星是卡那霉素的半合成衍生物。是 抗菌谱最广的氨基糖苷类抗生素。其突出优点 是对肠道G-杆菌和铜绿假单孢菌所产生的多种 氨基糖苷类灭活酶稳定，故对耐药菌感染仍能 有效控制，常作为首选药。本品的另一个优点 是与β-内酰胺类联合可获协同作用。
氨基糖苷类抗生素
The Aminoglycosides
氨基糖苷类抗生素是由一个或多个 氨基糖分子和非糖部分的氨基环醇通过 氧桥连接而成的苷类抗生素。 氧桥连接而成的苷类抗生素。
天然氨基苷类： 链霉素、庆大霉素、 天然氨基苷类： 链霉素、庆大霉素、 卡那霉素、妥布霉素、大观霉素、 卡那霉素、妥布霉素、大观霉素、
耐药性
氨基糖苷类抗生素可产生细菌耐药性。 产生钝化酶：磷酸转移酶、核苷转移酶、 产生钝化酶：磷酸转移酶、核苷转移酶、乙酰 转移酶等 细胞膜通透性下降： 细胞膜通透性下降：铜绿假单胞菌的耐药 修饰靶蛋白（ 蛋白）： ）：结核杆菌的耐药 修饰靶蛋白（P10蛋白）：结核杆菌的耐药 缺乏主动转运功能： 缺乏主动转运功能：厌氧菌的耐药
妥布霉素 妥布霉素对肺炎杆菌、肠杆菌属、变形杆 菌属、铜绿假单孢菌的抑菌或杀菌作用较庆大 霉素强，且对耐庆大霉素菌株仍有效，适合治 疗铜绿假单孢菌所致的各种感染，通常与青霉 素类或头孢菌素类药物合用。可在肾脏中大量 积聚。
不良反应
耳毒性 -杆菌作用强大，链霉素、卡那霉素可用作抗 对需氧G 杆菌作用强大，链霉素、 结核药物。对厌氧菌无效。碱性环境抗菌作用增强。 结核药物。对厌氧菌无效。碱性环境抗菌作用增强。 ②静止期杀菌剂，与β-内酰胺类有协同作用。 静止期杀菌剂， 内酰胺类有协同作用。 ③口服吸收难，注射给药后，主要分布在细胞外液，90% 口服吸收难，注射给药后，主要分布在细胞外液， 以原形由肾排泄。 以原形由肾排泄。 ④安全范围窄，主要不良反应有耳、肾毒性及神经肌肉 安全范围窄，主要不良反应有耳、 麻痹和过敏反应。 麻痹和过敏反应。
氨基糖苷类抗生素
干扰细菌胞浆膜的通透性
离子吸附作用
插入异常膜蛋白
aminoglycosdes﹒antibacterial mechanisms
氨基糖苷类﹒抗菌机制
抑制细菌蛋白质合成全过程
干扰细菌胞浆膜的通透性
• 总之，目前认为aminoglycosides的抗菌 机制就是通过作用于核糖体30Ｓ亚基，抑 制蛋白质合成的全过程，以及干扰菌体细 胞膜的通透性来发挥抗菌作用的。这两方 面的机制具有协同作用。 • 细菌细胞膜通透性的增加，增加了 aminoglycosides进入细胞内的量，更易 于作用于核糖体上的靶点，抑制蛋白质合 成的作用；而合成的异常蛋白质插入到膜 上，又促使细菌细胞膜通透性的增加。
结果表明，虽然 所研究的6种 aminoglycosid es在环和所带正 电荷的数目上不 同，能与Ａ位的 寡核苷酸结合的 部位为20～31 个，但是在环Ｉ、 II上有8个氢键的 形成是高度保守 的。 Aminoglycosid es可通过环Ｉ插 入Ａ位的RNA螺 旋中，形成异常 的碱基配对，从 而引起ｍＲＮＡ 的密码子被错误 的翻译。
O
netilmicin
In the figure:
AC
OH
x
AD
OH
amikacin
AD
x
AD
acetylase;
adenylase;
P
phoshorylase;
x
protected from enzyme.
aminoglycosides﹒resistance
氨基糖苷类﹒耐药性
耐药机制：
钝化酶
2、肾毒性 表现：蛋白尿、管型尿、血尿、氮质血症等 机制：经肾排泄并在肾皮质内蓄积，损害 近曲小管上皮细胞 防治：避免合用增加肾毒性药物，定期检 查肾功，尿量<240ml/8h停药 监测血药浓度，调整给药方案 避免与肾毒性的药物合用， 如第一代头孢 菌素、万古霉素、多粘菌素等；
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功能损害为主。
卡那霉素 (kanamycin)
1. 由卡那链霉菌产生，肌内注射吸收迅速 2. 对多数革兰阴性菌和结核杆菌有效 3. 不良反应大，疗效不突出 4. 目前用于与其它抗结核药合用治疗对第一线
抗结核药物有耐药性的结核患者
阿米卡星（amikacin，丁胺卡那霉素）
1. 是抗菌谱最广的氨基糖苷类抗生素 2. 对肠道G-杆菌和铜绿假单胞菌所产生的多
谢谢观看
种钝化酶稳定 3. 是耐氨基糖苷类菌株所致感染的首选药物 4. 与β-内酰胺类抗生素联合-协同作用 5. 耳毒性、肾毒性低
妥布霉素（tobramycin)
1. 口服吸收差，肌内注射吸收迅速 2. 用于革兰阴性菌引起的感染 3. 对铜绿假单胞菌的作用是庆大霉素的2-5倍 4. 耳毒性、肾毒性低轻于庆大霉素
1. 对结核杆菌作用强，抗结核病的一线药物 2. 对土拉菌和鼠疫杆菌有较强的抗菌作用, 与四
环素合用是治疗鼠疫最有效手段 3. 最易引起变态反应，也可引起过敏性休克，
耳毒性常见，肾毒性少见
庆大霉素(gentamicin，1969)
1. 氨基糖苷类中治疗G－杆菌感染首选药 2. 最严重的不良反应是肾毒性；耳毒性以前庭
1. 产生修饰和灭活氨基糖苷类的钝化酶： 乙酰化酶、腺苷酰化酶和磷酸化酶
2. 膜通透性的改变 3. 靶位的修饰
临床应用
1. 敏感需氧革兰阴性杆菌所致严重感染: 呼吸道感染、泌尿道感染、皮肤软组织感 染、烧伤或创伤感染及骨关节感染 2. 联合用药治疗革兰阳性菌感染 3. 结核杆菌和非典型分枝杆菌感染 4. 其他
第37章 氨基糖苷类抗生素
氨基糖与氨基环醇以糖苷键相结合的碱基抗生素
天然 链霉菌－
链霉素 卡那霉素 妥布霉素 大观霉素 新霉素
庆大霉素 西索米星 小诺霉素
阿司米星
－小单孢菌
半合成
阿米卡星 地贝卡星 奈替米星 依替米星
第一节 氨基糖苷类抗生素的共性
1.优点
比β-内酰胺类抗革兰阴性杆菌活 性强，具有较强的PAE
不良反应与注意事项
1. 耳毒性： 前庭功能障碍－卡那霉素
耳蜗听神经损伤－卡那霉素
2. 肾毒性：新霉素最强 3. 神经肌肉麻痹：新霉素最强 4. 过敏反应
心肌抑制、血压下降、肢体 瘫痪、呼吸衰竭 与突出前膜Ca2+络合，抑制 乙酰胆碱释放 葡萄糖酸钙、新斯的明
第二节 常用氨基糖苷类抗生素
链霉素(streptomycin，1944)
特菌属、草绿色链球菌和铜绿假单 胞菌可获协同作用。
2.静止期杀菌剂
抗菌谱广，抗菌活性强（G-杆菌） 杀菌速率和杀菌时程呈浓度依赖性 PAE时间较长 初次接触效应 碱性环境作用增强
作用机制
PA
合成异常的、 无功能的蛋白质
PA
抑制70S始动复合物的形成
PA
合成的肽链不能释放 核糖体循环利用受阻
PA
耐药机制
ห้องสมุดไป่ตู้
2.缺点
无抗厌氧菌活性 口服不吸收 肾毒性和耳毒性严重
体内过程
1. 口服难吸收，多采用肌内注射 2. 肾皮层和内耳内、外淋巴液浓度高 3. 通过胎盘屏障进入胎儿血浆和羊水 4. 不能通过血脑屏障，即使是脑膜炎时 5. 几乎全部以原形由肾脏排出
抗菌作用
1.抗菌谱
对需氧革兰阴性杆菌有强大抗菌活性 对革兰阴性球菌作用较差 部分药品具有抗结核杆菌作用 对肠球菌和厌氧菌不敏感 与β-内酰胺类合用，对肠球菌属、李斯
卡那霉素 (kanamycin)
1. 由卡那链霉菌产生，肌内注射吸收迅速 2. 对多数革兰阴性菌和结核杆菌有效 3. 不良反应大，疗效不突出 4. 目前用于与其它抗结核药合用治疗对第一线
抗结核药物有耐药性的结核患者
阿米卡星（amikacin，丁胺卡那霉素）
1. 是抗菌谱最广的氨基糖苷类抗生素 2. 对肠道G-杆菌和铜绿假单胞菌所产生的多
谢谢观看
种钝化酶稳定 3. 是耐氨基糖苷类菌株所致感染的首选药物 4. 与β-内酰胺类抗生素联合-协同作用 5. 耳毒性、肾毒性低
妥布霉素（tobramycin)
1. 口服吸收差，肌内注射吸收迅速 2. 用于革兰阴性菌引起的感染 3. 对铜绿假单胞菌的作用是庆大霉素的2-5倍 4. 耳毒性、肾毒性低轻于庆大霉素
1. 对结核杆菌作用强，抗结核病的一线药物 2. 对土拉菌和鼠疫杆菌有较强的抗菌作用, 与四
环素合用是治疗鼠疫最有效手段 3. 最易引起变态反应，也可引起过敏性休克，
耳毒性常见，肾毒性少见
庆大霉素(gentamicin，1969)
1. 氨基糖苷类中治疗G－杆菌感染首选药 2. 最严重的不良反应是肾毒性；耳毒性以前庭
1. 产生修饰和灭活氨基糖苷类的钝化酶： 乙酰化酶、腺苷酰化酶和磷酸化酶
2. 膜通透性的改变 3. 靶位的修饰
临床应用
1. 敏感需氧革兰阴性杆菌所致严重感染: 呼吸道感染、泌尿道感染、皮肤软组织感 染、烧伤或创伤感染及骨关节感染 2. 联合用药治疗革兰阳性菌感染 3. 结核杆菌和非典型分枝杆菌感染 4. 其他
第37章 氨基糖苷类抗生素
氨基糖与氨基环醇以糖苷键相结合的碱基抗生素
天然 链霉菌－
链霉素 卡那霉素 妥布霉素 大观霉素 新霉素
庆大霉素 西索米星 小诺霉素
阿司米星
－小单孢菌
半合成
阿米卡星 地贝卡星 奈替米星 依替米星
第一节 氨基糖苷类抗生素的共性
1.优点
比β-内酰胺类抗革兰阴性杆菌活 性强，具有较强的PAE
不良反应与注意事项
1. 耳毒性： 前庭功能障碍－卡那霉素
耳蜗听神经损伤－卡那霉素
2. 肾毒性：新霉素最强 3. 神经肌肉麻痹：新霉素最强 4. 过敏反应
心肌抑制、血压下降、肢体 瘫痪、呼吸衰竭 与突出前膜Ca2+络合，抑制 乙酰胆碱释放 葡萄糖酸钙、新斯的明
第二节 常用氨基糖苷类抗生素
链霉素(streptomycin，1944)
特菌属、草绿色链球菌和铜绿假单 胞菌可获协同作用。
2.静止期杀菌剂
抗菌谱广，抗菌活性强（G-杆菌） 杀菌速率和杀菌时程呈浓度依赖性 PAE时间较长 初次接触效应 碱性环境作用增强
作用机制
PA
合成异常的、 无功能的蛋白质
PA
抑制70S始动复合物的形成
PA
合成的肽链不能释放 核糖体循环利用受阻
PA
耐药机制
ห้องสมุดไป่ตู้
2.缺点
无抗厌氧菌活性 口服不吸收 肾毒性和耳毒性严重
体内过程
1. 口服难吸收，多采用肌内注射 2. 肾皮层和内耳内、外淋巴液浓度高 3. 通过胎盘屏障进入胎儿血浆和羊水 4. 不能通过血脑屏障，即使是脑膜炎时 5. 几乎全部以原形由肾脏排出
抗菌作用
1.抗菌谱
对需氧革兰阴性杆菌有强大抗菌活性 对革兰阴性球菌作用较差 部分药品具有抗结核杆菌作用 对肠球菌和厌氧菌不敏感 与β-内酰胺类合用，对肠球菌属、李斯