P53基因

P53基因

人體抑癌基因。該基因編碼一種分子量為53kDa的蛋白質，命名為P53。p53基因的失活對腫瘤形成起重要作用。但是事物必然有它的兩個方面，p53是一個重要的抗癌基因使癌細胞自殺，防止癌變；還具有幫助細胞基因修復缺陷的功能。

這種功能對於受化療藥物作用而受傷的癌細胞，則起修復作用，而不是使癌細胞自殺。造成被修復的癌細胞在治療後成為新的腫瘤。

編碼53kDa的蛋白質

類型人體抑癌基因

功能防止癌變，修復缺陷

基因種類腫瘤抑制

1簡介編輯

p53是一種腫瘤抑制基因（tumor suppressor gene）。在所有惡性腫瘤中，50%以上會出現該基因的突變。由這種基因編碼的蛋白質（protein）是一種轉錄因數（transcriptional factor），其控制著細胞週期的啟動。許多有關細胞健康的信號向p53蛋白發送。關於是否開始細胞分裂就由這個蛋白決定。如果這個細胞受損，又不能得到修復，則p53蛋白將參與啟動過程，使這個細胞在細胞凋亡（apoptosis）中死去。有p53缺陷的細胞沒有這種控制，甚至在不利條件下繼續分裂。像所有其它腫瘤抑制因數一樣，p53基因在正常情況下對細胞分裂起著減慢或監視的作用。細胞中抑制癌變的基因“p53”會判斷DNA變異的程度，如果變異較小，這種基因就促使細胞自我修復，若DNA變異較大，“p53”就誘導細胞凋亡。

p53是重要的腫瘤抑制基因，自從該基因在1979年被首次報導以來，有關研究論文在Medline上可查到20000餘篇。人們最初認為p53基因是一種癌基因，但隨著近十年研究的深入，p53作為抑癌基因的功能逐漸被揭示出來。在人類50%以上的腫瘤組織中均發現了p53基因的突變，這是腫瘤中最常見的遺傳學改變，說明該基因的改變很可能是人類腫瘤產生的主要發病因素。

p53基因突變後，由於其空間構象發生改變，失去了對細胞生長、凋亡和DNA 修復的調控作用，p53基因由抑癌基因轉變為癌基因。

p53介導的細胞信號轉導途徑在調節細胞正常生命活動中起重要作用，它與細胞內其它信號轉導通路間的聯繫十分複雜，其中p53參與調控的基因已超過160種，因此，Levine 等學者提出了p53基因網路的概念：

他們認為不能孤立地觀察各個基因的生物學功能，而應該將它們組合起來看待。

p53蛋白主要分佈於細胞核漿，能與DNA特異結合，其活性受磷酸化、乙醯化、甲基化、泛素化等翻譯後修飾調控。正常p53的生物功能好似“基因組衛士（guardian of the genome）”，在G1期檢查DNA損傷點，監視基因組的完整性。如有損傷，p53蛋白阻止DNA複製，以提供足夠的時間使損傷DNA修復；

如果修復失敗，p53蛋白則引發細胞凋亡；如果p53基因的兩個拷貝都發生了突變，對細胞的增殖失去控制，導致細胞癌變。

p53基因是迄今發現與人類腫瘤相關性最高的基因，在短短的十多年裡，人們對p53基因的認識經歷了癌蛋白抗原，癌基因到抑癌基因的三個認識轉變，現已認識到，引起腫瘤形成或細胞轉化的p53蛋白是p53基因突變的產物，是一種腫瘤促進因數，它可以消除正常p53的功能，而野生型P53基因是一種抑癌基因，它的失活對腫瘤形成起重要作用。p53蛋白還分佈於線粒體、核仁等結構，並且與細胞骨架有相互作用關係。

2 P53基因結構及表達編輯

P53基因在人類、猴、雞和鼠等動物中相繼發現後，對其進行了基因定位，人類P53基因定位於17P13.1，鼠P53定位於11號染色體，並在14號染色體上發現無功能的假基因，進化程度迥異的動物中，P53有異常相似的基因結構，約20Kb長，都由11個外顯子和10個內含子組成，第1個外顯子不編碼，外顯子

2、4、5、7、8、分別編碼5 個進化上高度保守的結構域，P53基因5個高度保

守區即第13～19、117～142、171～19 2、236～258、270～286編碼區.P53基因轉錄成2.5KbmRNA，編碼393個氨基酸蛋白，分子量為53KD，P53基因的表達至少受轉錄及轉錄後二種水準的調控.在停止生長或非轉化細胞中P53mRNA 水準很低，但刺激胞液後mRNA顯著增加.持續生長的細胞，其mRNA 水準不隨細胞週期而出現明顯變化，但經誘導分化後mRNA水準降低，部分是轉錄後調控.P53基因的轉錄由P1、P2二個啟動子控制.P1啟動子位於第一外顯子上游100～250bp，P2位於第一內含子內，在啟動子中包含1個NF1蛋白結合位點和一個轉錄因數AP1相關蛋白的結合位點，對正常P53基因的轉錄，不僅需要二個啟動子的平衡作用，而且P53 基因內含子也起作用，如內含子中有正調控作用，其調控有組織特異性. P53 基因位於人類17號染色體含11 個外顯子，其轉錄翻譯編碼的野生型P53 蛋白由393個氨基酸殘基組成，包含多個功能域。N-末端的轉錄啟動結構域(activtiondomain, AD）AD1,AD2位於氨基酸1-50位，與通用轉錄因數TF11D 結合而發揮轉錄啟動功能。TF11D 是由TBP（TATAbinding protain)和TAF(TBP associatedfactor)結合而成的複合物，P53與TF11D中的TAF 結合，作用于下游基因啟動子中的TATA box ，達到轉錄啟動功能。P53基因生長抑制結構域位於氨基酸65-90 位，富含脯氨酸，含5重複的pxxp序列，可與含SH3 結構域的蛋白質相互作用，將P53與資訊傳遞途徑連接起來。

P53 基因還有：序列特異的DNA結合結構域，位於氨基酸100-300位間；

核定位元信號NLS位於氨基酸殘基316-325；四聚體寡聚化結構域，定位於氨基酸殘基334-356；C-末端非專一DNA調節結構域，同時在碰到DNA損傷時，P53 可能補充其它蛋白質到損傷部位，提供DNA損傷信號。P53 與DNA的結合能力並非特異性地與DNA 結合，參與核心區與DNA 結合的別構調節，同時在碰到DNA損傷時，P53可能補充其他蛋白質到損傷部位，提供DNA損傷信號。

3 P53基因產物及功能編輯