帕金森病异动症的危险因素及诊治研究进展(完整版)

帕金森病异动症的危险因素及诊治研究进展（完整版）

帕金森病（Parkinson’s disease）是一种常见的神经系统退行性疾病，多巴胺能药物替代治疗可显著改善帕金森病患者的临床症状，是帕金森病治疗之基石，但长期多巴胺能药物的使用会导致帕金森病运动并发症的发生。异动症（dyskinesia）是一种较为严重的帕金森病运动并发症类型，以不自主运动为主要临床特征，常表现为发作性、无规律的舞蹈样、肌张力障碍样动作，其中四肢、躯干受累较为多见。异动症的发生机制尚不清楚且缺乏有效的治疗药物，研究表明，遗传因素、多巴胺能药物、环境和人口学因素等均与帕金森病异动症的发生密切相关。现对帕金森病异动症的危险因素、诊断评估与治疗研究进展进行综述，为临床工作中异动症早期防治提供帮助。

一、异动症的流行病学

帕金森病异动症的发生率在国内外报道中存在显著差异。欧美国家帕金森病患者发病5年内异动症的发生率为30%，且17%的患者有不同程度的残疾，需要药物调整；帕金森病患者发病10年内异动症的发生率为59%，其致残率更高达43%。而国内研究发现帕金森病患者异动症的发生率约为8.6%，这种差异可能源于西方患者多巴胺能药物服用剂量同期远

高于我国。此外异动症的评估手段、研究人群的不同等因素也有一定影响。因此，研究异动症的危险因素对其早期筛查及防治有重要的帮助作用。

二、异动症的危险因素

异动症的发生受多种因素影响，依据目前研究，笔者将危险因素分成遗传因素和非遗传因素两大类进行叙述。

（一）遗传因素

异动症在具有帕金森病家族史的患者中较散发性患者更常见，提示异动症的发生受遗传因素影响较大，目前帕金森病异动症遗传因素可分为经典遗传学因素和表观遗传学因素。

1. 经典遗传学因素：异动症的经典遗传学因素研究主要集中于多巴胺能神经环路调控靶点相关基因及帕金森病致病基因的研究，具体风险基因与异动症发生的关系见表1。

2. 表观遗传学因素：帕金森病异动症多发生于疾病中晚期，提示长期的外界环境因素可能通过表观遗传机制参与异动症的发生。Figge等在帕金森病大鼠模型中发现，抑制纹状体DNA的甲基化水平可诱发异动症；Johnston等在帕金森病猴模型中发现，抑制组蛋白去乙酰化可以逆转异动症发生。异动症的动物模型中的研究提示DNA甲基化与组蛋白去乙酰化等表观遗传学改变在异动症的发生中发挥作用，但以上研究结果仍需在帕金森病异动症患者中加以证实并研究其具体机制。

（二）非遗传学因素

众多研究发现非遗传因素如多巴胺能药物、帕金森病临床亚型、年龄性别等对异动症的发生有明显的影响。

1. 多巴胺能药物：帕金森病异动症的发生与多巴胺能药物关系密切。ELLEDOPA研究发现每日较大的左旋多巴剂量增加异动症的发生，但未发现任何临床和影像证据表明早期应用左旋多巴会恶化疾病的发展。STRIDE-帕金森病研究同样发现异动症发生风险与左旋多巴药物剂量正相关，且这种关系在左旋多巴剂量≥400mg/d时尤为明显（P＜0.001）。Zhang等对国内901例帕金森病患者的多中心横断面调查发现，左旋多巴等效剂量偏大会增加异动症发生，但早期应用低剂量多巴胺能药物可减少将来异动症的发生风险。随后Kadastik-Eerme 等对455例爱沙尼亚

帕金森病患者进行横断面调查，同样发现减少左旋多巴等效剂量和早期低剂量用药可降低异动症发生风险。Espay和Lang认为，相比左旋多巴，多巴胺受体激动剂可延缓异动症的发生。Cilia等通过对帕金森病患者进行队列研究，发现异动症发生与左旋多巴治疗时间无相关性，但与更长的疾病病程、更高的每日每千克体重的左旋多巴剂量有关。因此，帕金森病异动症的发生与多巴胺能药物的剂量及类型密切相关。

2. 帕金森病临床亚型：Kipfer等对85例瑞士帕金森病患者进行了回顾性病例对照研究，结果发现非震颤型帕金森病患者中异动症发生风险增加（P=0.02）。Zhang等对367例中国帕金森病患者进行横断面研究，发现震颤表型能显著降低异动症的发生（P=0.037）。此外，Nicoletti 等对意大利的485 例帕金森病患者进行多中心病例对照研究，发现震颤型帕金森病患者发生异动症的风险较僵直型显著降低50%（P=0.05），提示非震颤型帕金森病患者可能更易发生异动症。

3. 冲动控制障碍：冲动控制障碍和异动症是帕金森病患者接受多巴胺能药物治疗时常见的并发症，两者相似的致病机制提示可能两者间具有相关性。ALTHEA研究对251例意大利帕金森病异动症患者进行病例对照研究，发现约55%的异动症患者伴有冲动控制障碍（P=0.013）。Zhang 等对142例中国帕金森病患者进行病例对照研究，经多因素Logistic回归分析，发现冲动控制障碍患者更易伴有异动症（o r=0.28，95%CI

0.11-0.70，P=0.04）。提示伴有冲动控制障碍的帕金森病患者易伴有异动症的发生，在该类帕金森病患者中应更加密切监控异动症的发生，但冲动控制障碍和异动症的发生是否具有因果关系仍需进一步研究。

4. 其他因素：除上述因素外，亦有研究提示起病年龄早、女性、低体重、疾病病程长、病情严重等可能都是异动症发生的危险因素。STRIDE-帕金森病研究认为女性患者体重偏低，而低体重患者体内左旋多巴利用率和血药浓度更高，更易发生异动症。Zhang等发现Hoehn-Yahr分级≥3级的患者异动症发生率更高（P=0.03），此外中国帕金森病患者相比欧美接受较少剂量的多巴胺能药物，提示医生和患者在帕金森病治疗观念方面的差异可能影响异动症发生风险。

三、异动症的临床诊断及评估

目前临床上主要依据临床表现将异动症分为：剂峰异动症、双相异动症和肌张力障碍三大类，此外较为罕见的异动症包括呼吸异动、眼球异动、肌阵挛、异动与帕金森病症状并存等。异动症的诊断主要依赖于临床病史采集及体格检查，然而相比身体僵硬、活动减少等症状，帕金森病患者更享受异动症带来的“活动灵活”，因此症状不明显的异动症不易被临床医生和患者察觉，此时相关量表、影像学检查及生物标志物等方法将有助于异动症的精确评估并协助临床治疗。