药物分子设计的发展
药物分子设计的方法和技术
药物分子设计的方法和技术药物分子设计是一门研究如何设计和合成药物分子的学科，它是药物研发的核心之一。
药物分子设计涉及到多种化学和生物学的知识，它可以通过合理的设计和优化药物分子的结构，来提高药物的效果和降低毒副作用。
在药物分子设计中，主要采用的方法和技术有以下几种：1. 经验法经验法是药物分子设计中最早也是最简单的方法，它主要依靠化学家、药物师、药剂师等从已经发现的药物分子中获取经验，并根据已有经验进行设计和合成新药分子。
经验法主要是一种基于试错和实验的方法，只能得到一些表面约束的药物分子，其中可能会包含一些无用的化合物和毒物。
因此，经验法已经逐渐被更加精确和可靠的计算方法所替代。
2. 分子对接法分子对接法是一种经过数学计算和模拟的药物分子设计方法。
它主要通过计算机进行分子分析和模拟，来快速预测和评估药物分子的性质和效果。
分子对接法的基本思想是通过计算药物分子与靶分子的结合能力、空间构象、配位等信息，来预测理想的药物设计结果。
该方法已经被广泛应用于药物研发中的各个环节，如新药物筛选、药物反应机制研究等。
3. QSAR法QSAR法是“定量构效关系法”的英文缩写，是目前药物分子设计中最主要的计算模型之一。
它基于分子表征和统计学方法，对药物分子与其理化性质之间的关系进行全面的数学建模和统计分析，以求得高精度的药物构效关系。
QSAR法是目前药物分子设计中最常用的计算模型之一，因为它能够对分子间的相互作用机制、活性和毒副作用进行多参数预测。
4. 分子设计和合成分子设计和合成是药物分子设计中最重要的一环，它主要是利用有机合成化学的方法和技术，对药物分子进行精准的合成和优化。
在分子设计和合成中，药物研究人员必须根据药物分子的理化性质、生物活性、毒副作用、相互作用机制等方面考虑，找到最优化的药物结构方案。
该方法是从分子层面上改良药物治疗效果和缩小药物毒副作用的理想方法，但是该方法对药物研发人员的化学知识和实验技能有较高的要求。
药物分子设计
O
a
OH
H3C N
CH3
b
CH3
O OH
N H3C
OH
O
NH2
CH3
O
O
OH
NC
N
O
OH NO
如将叔丁基环合到苯环上（a），则成为苯并氮氧杂环辛烯，为 强效β受体阻断剂，将亚胺水解得到开链苯乙酮化合物，活性只 为环状物的25%；若将连接胺基的亚甲基环合到苯环上（b），得 苯并二氢吡喃化合物，再经适当修饰，则消除了β受体阻断作用， 为钾离子通道开放剂，具有降压活性。
精品课件
新药设计与研究
的发现 的优化
靶标的确定 模型的建立 先导化合物
先导化合物
精品课件
靶标的确定
• 过去谈到药物设计研究的方法和途径时，往往仅提两后者。 而现今的新药设计与研究的起点，已经由过去的化学驱动 转变为生物学主导。一方面是由于后基因组时代陆续提供 丰富和新颖的靶标；另一方面是选择病种和靶标，除旨在 创制非盈利和社会公益性药物外，大都是为了市场的需求 和回收投入的经济因素。
精品课件
脂氧合酶 ( 5- LOX) 环氧合酶( COX)双效抑制。 花 生四烯酸经历COX 和5- LOX 两种酶的代谢, 在NSAID 阻 断前列腺素合成的同时, LOX 催化的代谢产物白三烯 ( LTS) 之生成将相对增加, 而LT S 又是一类重要的致 炎物质, 这就要求新型NSAID 必须对COX 和5- LOX 产生
而且不含手性中心，活性也提高了80倍。
NCH3
HO O OH Morphine
O C2H5 N N
精品课件
Fentanyl
雌二醇的开环类似物
雌二醇（Estrsdiol）C、D环的开环类似物阿仑雌酚（
药物分子设计
药物分子设计药物分子设计是一门综合性学科，旨在通过合理设计和精确模拟，研发出具有特定疗效的药物分子。
随着科技的不断进步，药物分子设计逐渐应用于药物研发的各个环节，为疾病治疗提供了新的思路和方法。
一、药物分子设计的意义药物分子设计在药物研发过程中起到关键的作用。
通过分子级别的设计和模拟，可以更好地理解药物与靶点的相互作用机制，从而优化药物的活性、选择性和安全性。
药物分子设计还可以加速药物的研发过程，节约时间和成本，提高药物的成功率。
二、药物分子设计的方法1. 靶标骨架设计：药物的有效性通过与特定的靶标相互作用来实现。
靶标骨架设计是药物分子设计的基础，通过利用已有的结构信息和药物数据库，确定合适的靶标骨架结构，为后续的设计提供参考。
2. 分子模拟技术：分子模拟是药物分子设计的核心技术之一。
通过计算机模拟分子的结构和性质，可以评估药物与靶标之间的相互作用、药物分子在生物体内的代谢和药效等。
常用的分子模拟方法包括分子对接、分子动力学模拟、量子化学计算等。
3. 结构基因组学：结构基因组学是一种高通量的药物分子设计方法。
通过快速从大规模的结构数据库中筛选出具有潜在生物活性的化合物，并对其进行进一步的优化。
结构基因组学在药物研发中具有重要的应用价值，可以大大缩短研发时间和降低成本。
三、药物分子设计的挑战药物分子设计虽然具有很大的潜力，但也面临着一些挑战。
首先，药物分子设计需要深入了解药物与靶点之间的相互作用机制，这需要大量的实验和理论研究工作。
其次，药物分子设计还需要充分考虑药物的生物活性、代谢动力学、药物相互作用等多个因素，这对药物研发人员的综合素质提出了较高的要求。
四、药物分子设计的应用前景药物分子设计在药物研发领域有着广阔的应用前景。
它可以用于开发新药、优化已有药物的性能、预测药物的代谢和药效，并为个体化药物治疗提供支持。
随着计算机技术和生物技术的不断进步，药物分子设计将在药物研发中发挥越来越重要的作用，为医学进步和人类健康做出更大的贡献。
药物化学中的分子设计与合成
药物化学中的分子设计与合成药物化学是以药物为核心的研究领域，旨在研究药物的化学性质、结构活性关系以及药物合成、修改和改进等方面的问题。
而药物的研制和发展的核心则是分子设计与合成。
本文将从这两个方面深入剖析药物化学的基础和进展。
一、分子设计药物的分子设计是药物研发过程中最早最重要的一步。
分子设计可以通过深入研究药物的靶点结构及其生物活性，系统性结合药物的机制研究、药物代谢、药物毒理学等多方面信息，根据药物作用机理设计出具有高生物活性和良好药物性质的化合物。
1. 靶点基因与分子作用机制药物的靶点是药物疗效的关键，因此在分子设计阶段需要充分了解药物目标靶点的结构及功能。
随着化合物筛选技术的日益完善，药物化学家们不仅了解分子在靶点上的拟合情况，还可以通过靶点基因结构、表达、作用机理等信息，从分子的角度去探索药物作用的真正机理，进一步指导分子设计。
2. 三维定量构效关系研究三维定量构效关系是一种综合性较强的分子构效关系分析方法。
应用该方法可以对分子中的活性团分析、构象选择、配位形式等进行定量比较，并结合药理理论和统计学进行综合分析和判断。
3. 药物分子模拟计算药物分子的模拟计算是一种基于分子电荷、几何结构、能量势能等多方面信息建立数学模型，并运用量子力学、分子动力学等手段进行计算模拟的方法。
这一方法可以从分子的物理化学性质出发，预测分子的构象、活性团与靶点的互作、药代恶性及毒理危害等多种属性。
二、分子合成分子合成是药物化学中最具体的实验步骤之一，是分子设计的核心产物。
分子合成是指将分子设计中设计好的化合物，通过多级反应得到目标分子的过程。
分子合成对于分子的结构和性质有着极大的影响，尤其是对于药物疗效和毒性具有重要的影响。
1. 固相合成固相合成是一种在最近几十年中发展起来的合成手段，特别适用于小分子有机合成和蛋白质多肽合成。
在这种方法中，配有保护基固相树脂被填充在反应器中，赋予反应器与物理屏蔽机制，提高了反应物的活性，从而加速了反应的进程。
药物设计学
药物设计学药物设计学是一门涉及化学、生物学、医学等学科知识的学科，其核心是通过理性设计化合物的结构，来达到治疗疾病的目的。
药物设计学包括从已知活性分子出发，结合分子的构效关系和药物代谢动力学、毒理学等方面的知识，设计具有更佳活性，更佳生物利用度和更佳安全性的新化合物，以满足临床治疗的需要。
一、药物研发的阶段药物设计学贯穿于一系列关键的药物研发阶段，如药物发现、药物优化、药物制备、药物评价等阶段。
其中，药物发现阶段可以进一步划分为高通量筛选、药物分子设计和计算机辅助药物设计等子阶段。
药物优化阶段，则是通过对药物分子进行结构优化、化学修饰等方式，以优化药物的活性、药代动力学和毒理学性质，并选择最适宜的给药途径，提高药物的疗效和安全性。
药物制备阶段，目的是制造有效、可重复生产的药物成品，并保证其品质符合药理学、毒理学和药代动力学特性的要求。
药物评价阶段，则涉及各类体外和体内试验、临床实验等，以验证药物的有效性、安全性、药代动力学等药物特性。
二、药物分子设计方法药物分子设计方法是药物设计学的核心之一。
主要分为定量构效关系(QSAR)、配体基本位点亲和力模型和分子基本位点亲和力模型等方法。
定量构效关系(QSAR)的方法是在一定的条件下，通过计算一系列分子性质的参数，构建参数与活性（或毒性）之间的定量关系模型，并进行预测。
配体基本位点模型则是从药物分子中提取出与生物靶分子相互作用的关键位点信息，以提高理性设计药物分子的精准性。
分子基本位点模型则是基于药物分子与生物靶分子之间的相互作用信息，进行基于分子力学理论及量子化学计算的药物分子设计。
三、配体基本位点亲和力模型配体基本位点亲和力模型分为静态法和动态法，静态法是通过理论计算、实验分子相互作用等方法，得到配体基本位点和生物靶分子基本位点之间的亲和力信息。
而动态法则是结合分子动力学模拟，以分子间的相互作用和运动过程，揭示配体基本位点和生物靶分子基本位点的亲和力情况。
新药研发中的分子设计与构建
新药研发中的分子设计与构建在当今医药领域，新药研发一直是热门话题。
随着科技的不断发展，研究人员们可以更加深入地理解分子层面的生物学过程，并开展分子级别的设计和构建工作，为新药的研发提供更加精确、高效的途径。
本文将从分子设计和构建两个角度出发，探讨新药研发中这两个关键环节的研究现状和未来发展方向。
一、分子设计分子设计是新药研发中的重要环节之一，其目的是利用计算机模拟等方法，设计出具有特定生物活性的药物分子。
针对目标疾病的生物学机制及其分子靶点，研究人员可以通过设计和合成一系列的候选分子，以寻找最优的筛选目标药物。
而分子设计的核心是合理构建分子的结构，包括分子的形状、空间构型、分子之间的相互作用等。
分子设计的方法多种多样，其中比较常用的有基于结构的药物设计（SBDD）和基于配体的药物设计（LBDD）两种。
前者通过解析药物分子与靶点之间的结构相互作用，从而优化药物分子的结构以增强其与靶点之间的相互作用；后者则是基于候选药物分子与靶点的结合性质，设计出新的分子结构。
随着计算机技术的不断发展，结构生物学成为分子设计中不可或缺的一部分。
通过解析目标蛋白质的三维结构，并运用计算机算法进行分析，研究人员可以预测药物分子与蛋白质靶点之间的相互作用，从而优化目标药物的结构。
此外，有机合成也是分子设计中的重要环节。
在分子设计的过程中，有机化学合成技术可以为合成大量化合物提供技术支持，研究人员通过多步反应，合成目标药物分子所需要的化合物。
但是，分子设计存在着一定的局限性。
例如，在设计复杂的分子时，分子内部构造的复杂性可能导致计算机模拟的困难性；另外，分子内部的结构与生物活性之间并不总是完全相关，因此分子设计需要在一定程度上结合实验数据和经验。
二、构建分子库构建分子库是新药研发中的重要环节之一，其目的是构建一系列具有生物活性的化合物，以用于高通量筛选（HTS）和精细筛选(HCS)。
构建好的分子库往往是有机化合物的大规模合成产品，具有复杂的结构、多样的化学反应及多样性。
药物分子设计的原理和策略
药物分子设计的原理和策略药物分子设计是一种基于分子结构和药物-受体相互作用的研究方法，旨在寻找高效的药物化合物。
通过药物分子设计，可以研究分子的作用，分别确定其结构和功能，然后根据药物分子-受体之间的相互作用，实现对生物大分子的选择性识别和作用。
药物分子设计的原理和策略主要包括以下几个方面。
一、分子结构和活性关系原理化学元素的性质、分子结构和功能之间有着密切的关系，分子结构也对药物的生物活性起到了重要的作用。
分子结构和活性关系原理是药物分子设计的基础，通过研究分子结构和药物活性之间的关系，可以设计出更加有效的药物分子。
分子结构和药物活性之间的关系可以通过QSAR（定量构效关系）模型获得，QSAR模型可以通过对药物分子和活性分子进行参数的选取和统计分析，深入了解分子结构和活性之间的关系。
以此，可以实现对药物分子的高效优化，提高其抗疾病能力。
二、药物分子的设计策略药物分子的设计策略是实现药物分子优化的关键，其目的在于利用最优化方法来确定药物分子的位点，改善药物分子的性能，提高药物分子的活性和生物可行性。
药物分子的设计策略通常包括分子对接、基于构效关系的药物设计和自由基化学。
1.分子对接分子对接是一种通过计算机模拟器研究药物分子-受体相互作用的策略，其过程中利用计算机模拟器获得药物分子与受体之间的相互作用情况，从而设计出更加有效和选择性的药物分子。
在药物分子据对接阶段，分子对接软件可以较为准确的预测药物分子的结构和受体的结构，从而确定药物分子和受体之间的最佳柔性协同模式。
2.基于药物构效关系的设计策略药物分子设计的另一种策略是基于药物构效关系的设计策略。
该策略通过对同一药物分子系列进行结构优化，减少药物分子与受体之间的裂口，实现药物分子的选择性识别和作用。
药物分子的构效关系不仅可以通过理论推导和实验分析获得，还可以通过高通量筛选技术（HTS）和结构活性关系分析（SAR）等方法获得。
3.自由基化学策略自由基化学策略是一种基于化学自由基反应的分子设计策略。
药物化学中的分子设计
药物化学中的分子设计药物化学是研究药物分子结构和性质的学科，它是药学、化学和生物学的交叉学科。
药物化学中的分子设计是在药物分子结构的基础上，通过计算机辅助设计和实验验证的方法，设计合成具有生物活性和药理学作用的分子。
一、药物化学分子设计的发展历程药物化学分子设计可以追溯到20世纪初，当时人们主要依靠实验方法来寻找具有生物活性和药理学作用的分子。
随着现代计算机的出现，科学家开始在计算机上模拟药物分子的结构，探索它们的物理性质和生物活性，这种方法被称为计算机辅助药物设计（CADD）。
20世纪50年代，药物化学家开展了对生物大分子（如蛋白质）结构的研究，他们发现药物分子能够与生物大分子相互作用，从而产生生物活性和药理学作用。
这一发现为药物化学分子设计提供了新的思路，即以生物大分子为靶点，设计药物分子。
21世纪初，人们已经发展出了许多种药物化学分子设计方法，如基于分子对接的虚拟筛选方法、基于分子模拟的分子设计方法、基于结构拟合的药物设计方法等。
二、药物化学分子设计的方法和技术1.计算机辅助药物设计（CADD）。
CADD是药物化学分子设计的核心技术之一，它可以通过计算机模拟分子的三维结构、预测分子的物理性质和生物活性，并提供优化药物分子的设计方案。
CADD一般分为四个步骤：分子建模、分子对接、分子模拟和分子优化。
2.药物靶点发现。
药物靶点是指对药物分子具有生物活性和药理学作用的生物大分子，包括酶、蛋白质、核酸等。
药物化学分子设计的目标是发现药物靶点，并设计出具有良好生物活性的药物分子。
药物靶点的发现主要依靠结构生物学方法，如晶体学、NMR等。
3.药物分子的构建。
药物分子的构建是药物化学分子设计的一个重要步骤，可以通过有机合成方法，将不同化合物进行化学反应，合成具有不同结构的分子。
药物分子的构建需要考虑化学反应的效率、产率和废弃物的生成等。
4.药物筛选和评价。
药物筛选和评价是药物化学分子设计的最后一步，旨在评价药物分子的生物活性和药理学作用。
分子靶向药物的设计和发展
分子靶向药物的设计和发展随着科学技术的不断发展，新型药物的研发越来越受到人们的关注。
其中，分子靶向药物被认为是未来药物研发的重要方向之一。
分子靶向药物可以精准地干预疾病发生发展的关键分子，具有高效性和低毒副作用等特点。
本文将介绍分子靶向药物的设计和发展。
一、分子靶向药物的定义及优势分子靶向药物是指针对疾病发生发展的关键分子或通路而设计的药物。
这些关键分子可以是细胞膜上的受体、酶类、信号转导通路的蛋白质、转录因子等。
与传统的非靶向药物相比，分子靶向药物具有以下几个优势：1.高效性：分子靶向药物能够精准地识别并绑定目标分子，从而具有更高的疗效。
例如替尼替尼（imatinib）是临床上应用比较广泛的分子靶向药物，它可以选择性地抑制白血病细胞发育所必需的某个酶，达到治疗的目的。
2.低毒副作用：分子靶向药物只针对目标分子进行干预，因此对正常细胞的影响较小，毒副作用明显降低。
这对于治疗癌症等长期用药的疾病来说，尤为重要。
3.多样性：分子靶向药物可以对多个目标进行干预，其使用范围比传统的非靶向药物更广泛。
例如安吉替尼（anaplastic lymphoma kinase inhibitor）用于治疗肺癌等多种肿瘤。
二、分子靶向药物的设计分子靶向药物的设计主要是针对目标分子的结构和功能进行的。
通常需要考虑以下几个方面：1.靶点筛选：首先需要明确目标分子或通路，并进行筛选和验证。
可以通过生物信息学技术、蛋白质晶体学、生物芯片等手段进行。
2.药物分子设计：设计分子靶向药物需要明确目标分子的结构特征和功能。
如何让药物分子能够更好地与目标分子结合是设计过程的重要步骤。
分子模拟、计算药物化学等技术可以用来设计具有高亲和力和选择性的药物分子。
3.化合物合成：化学合成是分子靶向药物开发中不可或缺的一环。
在化合物合成的过程中，需要考虑合成方案、反应条件、副反应等因素。
4.药效评价：在合成药物之后，需要对其进行药效学评价。
包括体外药效学实验、动物实验、药物代谢动力学等方面的研究。
药物分子设计及其结构优化
药物分子设计及其结构优化是一项十分重要的研究领域，在现代医学领域中扮演着至关重要的角色。
药物分子设计是指通过一系列化学方法来设计、合成具有特定药效的分子结构。
而药物的结构优化则是指在药物的化学结构和药效方面进行调整，使得药物在临床应用中更具有良好的疗效和安全性。
通常需要借助计算机模拟等现代技术，以提高药物研究效率和准确度。
一、药物分子设计的方法药物分子设计普遍采用分子结构分析和模拟计算等方法。
其中，分子结构分析可用于对目标疾病的分子机理进行研究，进而为药效设计提供参考。
而模拟计算则是通过计算机系统来模拟分子结构、反应机理等过程，从而进行药物设计与结构优化。
目前，药物分子设计技术已经得到了长足的进展和应用。
其中，分子对接技术是将药物分子和靶标分子进行结合，并通过计算机模拟来预测药物分子和靶标分子之间的相互作用。
此外，探索新型药物分子的结构、功能与性质也是药物分子设计的重要前沿研究领域。
二、药物分子结构优化的方法药物分子结构优化的目的是通过对药物分子结构进行调整，以实现更理想的药物作用效果。
其中较为常用的药物结构优化方法包括化学修饰、分子模拟优化等。
化学修饰是指通过结构修饰、合成等手段对药物分子进行化学结构调整，以达到最佳治疗效果。
在药物研发和生产中，化学修饰技术通常是必要的。
分子模拟优化则是一种借助计算机模拟手段来进行药物设计和结构优化的方法。
其主要方法包括分子力学模拟、量子化学计算以及基于蛋白质对接的虚拟筛选等。
三、药物分子设计与结构优化的现状与前景随着新技术的发展和对药物治疗效果的更高要求，领域正迎来一个高速的发展期。
其中，大规模计算机模拟技术、新型疗法的创新研究以及药物结构优化等方面都将给药物研究带来更多的机遇。
未来，我们可以期待更加智能化和高效化的药物分子设计与结构优化技术的应用，这将进一步提升新药研发的质量和效率。
同时，不断突破基本科学研究和技术应用的限制，将助力药物分子设计与结构优化领域实现更高的发展。
药物分子设计
药物分子设计近些年来各种各样的新型疾病依次出现。
因此寻找可以治愈这些疾病的药物对人们来说至关重要。
随着分子生物学和药物化学的发展药物设计进入了理性阶段其中药物分子设计是目前新药发现的主要方向。
它是依据生物化学、酶学、分子生物学以及遗传学等生命科学的研究成果针对这些基础研究中所揭示的包括酶、受体、离子通道及核酸等潜在的药物设计靶点并参考其它类源性配体或天然产物的化学结构特征设计出合理的药物分子[1]。
本文主要就药物分子设计研究策略中的选择性与基于受体-配体之间的结合力作进一步详细介绍。
药物设计开始由定性进入定量研究阶段为定量药物设计奠定理论和实践基础[2]。
药物设计逐渐形成一门独立的分支学科。
70年代以后药物设计开始综合运用药物化学、分子生物学、量子化学、统计数学基础理论和当代科学技术以及电子计算机等手段开辟了药物设计新局面。
随着分子生物学的进展对酶与受体的理解更趋深入对有些酶的性质、酶反应历程、药物与酶复合物的精细结构得到阐明模拟与受体相结合的药物活性构象的计算机分子图像技术在新药研究中已取得可喜的成果。
运用这些新技术从生化和受体两方面进行药物设计是新药设计的趋向[3]。
计算机辅助药物分子设计大致可分为直接药物设计(基于结构的药物设计)、间接药物设计(基于受体的药物设计)和基于结构的药物设计与组合技术相结合的策略[4]。
直接法是从已知受体的三维结构设计配体或药物分子，前提条件是受体的三维立体结构已知[5]。
间接法则是从一系列作用于同一受体并显效的药物分子中找出共同的基本结构，根据结构的相似性与性质的相似性之间的关系，推导出新的先导化合物。
间接法的优点是绕开了确定受体立体结构这一难点。
直接药物设计方法设计过程大体分为三步:分析受体的构象，确定受体的活性区域，在活性区域搜索可能的结合位点;寻找与受体结合位点相匹配的配体分子，得到候选化合物;最后是对候选化合物进行评价，有人形象地称之为对分子打分[6]。
药物分子设计
药物设计过程中成药性问题姓名：专业：有机化学学号：2014111870 药物在生活中的使用有着悠久的历史，包括医用药物和农药两大方面。
在很长一段时间里，药物分子的设计和合成有着一定的盲目性。
然而随着分子生物学和药物化学的发展，药物设计进入了理性阶段，其中药物分子设计是目前新药发现的主要方向。
早在20世纪20年代以前，就有人开始对天然有效成分的结构进行改造，期望得到药效相当或者药效更强的先导结构。
在60年代初出现了构效关系的定量研究，药物设计开始由定性进入定量研究阶段，为定量药物设计奠定理论和实践基础。
药物设计逐渐形成一门独立的分支学科。
70年代以后药物设计开始综合运用药物化学、分子生物学、量子化学、统计数学基础理论和当代科学技术以及电子计算机等手段，开辟了药物设计新局面。
总的来说，药物分子的合理设计是依据生物化学、酶学、分子生物学以及遗传学等生命科学的研究成果，针对这些基础研究中所揭示的包括酶、受体、离子通道及核酸等潜在的药物设计靶点，并参考其它类源性配体或天然产物的化学结构特征，设计出合理的药物分子。
在药物设计的过程中有许多应注意的问题，例如：选择性、小分子与受体之间的结合力、成药性、合成的难易程度以及药物分子的吸收、传导、代谢等因素等问题。
在这里我就对成药性和合成的难易程度这两个方面进行讨论。
所谓的成药性，是指药物除了药理活性以外的所有其他性质，即化合物具有能够进入临床I期进行试验的药代动力学和安全性的性质。
成药性涵盖的内容非常广泛，大体归纳为四个方面，即物理化学性质、生物化学性质、药代动力学性质和产生不良反应和毒副作用的性质。
这些性质是候选药物的化学结构在不同的介质或环境中的表现行为，它们之间具有内在的联系。
成药性所包含的内容很广，在这里仅仅介绍药物的毒副作用和物理化学性质。
一、药物毒副作用和成药性的关系成药性在新药创制中占有重要地位，其中首要的是安全性这一用药前提。
药物在体内代谢的后果之一是生成有反应活性的产物，其往往为亲电性物质，可与蛋白发生共价结合，对机体产生特质性不良反应，导致药物在临床研究后期终止开发甚至上市后被撤市或严格限用。
药物研发的分子设计
药物研发的分子设计药物研发是目前医药行业最重要的领域之一。
其中分子设计作为药物研发的核心过程，对于药物的发现和开发具有非常重要的意义。
在分子设计领域，许多化学家致力于寻找新的药物分子，来满足日益复杂的疾病治疗需求。
本文将介绍药物研发的分子设计，并探讨分子设计在药物研发中的作用和发展。
1. 药物研发的分子设计概述药物研发的分子设计包括药物的发现、优化等过程。
其中发现过程是寻找全新的药物分子，并进行初步的优化，而优化过程则是对发现药物的进一步改良与优化。
通过合理的分子设计，研究人员可以针对特定的疾病目标，优化药物分子的药效、安全性等方面，从而使药物能够更好地实现治疗效果。
在药物研发中，化学家们通过分子设计来寻找新的药物分子。
其中分子设计的方法包括分子对接、药效团设计、分子可视化和计算机模拟等技术。
这些技术可以使研究人员更好地了解分子之间的相互作用，从而更好地进行分子设计。
2. 分子设计在药物研发中的作用分子设计在药物研发中发挥了重要的作用。
首先，通过药物研发中的分子设计，化学家们可以创造新的药物分子来治疗当前难以治愈的疾病。
其次，分子设计帮助化学家们在药物研发过程中更好地理解药物分子与生物体系之间的相互作用，从而更好地评估药物的药效和安全性。
此外，分子设计还可以帮助药物研发人员更好地优化已有的药物分子，从而降低药物的副作用，提高药物的疗效和安全性。
3. 分子设计在药物研发中的发展随着科技的发展，分子设计在药物研发中的应用也在不断发展。
其中分子对接技术是分子设计的一项重要技术。
分子对接技术可以预测特定分子与靶标分子之间的相互作用，并进一步优化分子的药效和安全性。
此外，随着药物研发过程中分子复杂度的不断提高，分子设计人员也在探索新的药物研发技术，例如结构基准设计和机器学习等技术，从而能够更好地满足药物研发的需求。
4. 结语通过药物研发中的分子设计，化学家们可以创造出新的药物分子，从而更好地满足日益复杂的疾病治疗需求。
药物设计学完整版
药物设计学完整版一、药物设计学概述药物设计学是一门集生物学、化学、计算机科学等多学科于一体的交叉学科，旨在通过科学的方法和技术，设计出高效、低毒、具有特定生物活性的药物分子。
药物设计学的发展，为我国新药研发提供了强有力的理论支持和实践指导。
1. 药物设计学的起源与发展药物设计学起源于20世纪50年代，随着分子生物学、计算机科学等相关学科的发展，药物设计学逐渐形成了自己的理论体系和技术方法。
经过几十年的发展，药物设计学在新药研发领域取得了举世瞩目的成果。
2. 药物设计学的主要任务药物设计学的主要任务包括：发现和验证药物作用靶点、设计具有生物活性的药物分子、优化药物分子的药效学和药代动力学性质、评估药物分子的安全性和有效性等。
3. 药物设计学的方法与技术药物设计学的方法与技术主要包括：基于结构的药物设计、基于配体的药物设计、计算机辅助药物设计、高通量筛选等。
这些方法与技术相互补充，共同推动药物设计学的发展。
二、药物设计学的核心要素1. 靶点识别与验证药物设计的起点在于找到合适的药物作用靶点。
靶点可以是蛋白质、核酸、酶或其他生物大分子。
靶点的识别与验证是药物设计的关键步骤，它直接关系到药物设计的成功与否。
研究人员需通过生物信息学、基因敲除、基因编辑等技术手段，确保靶点与疾病的相关性。
2. 药物作用机制研究了解药物的作用机制对于药物设计至关重要。
研究人员需要探究药物分子如何与靶点相互作用，如何调控信号通路，以及如何影响疾病进程。
这有助于优化药物结构，提高药物的治疗效果。
3. 药物分子的优化三、药物设计学的应用实例1. 小分子药物设计小分子药物因其易于合成、口服给药等优点，在药物设计中占据重要地位。
例如，针对某些癌症的酪氨酸激酶抑制剂（如伊马替尼）的设计，就是基于对激酶结构的深入理解，成功开发出的靶向治疗药物。
2. 生物大分子药物设计随着生物技术的进步，生物大分子药物（如抗体、蛋白质类药物）的设计也取得了显著成果。
药物化学新进展及应用领域研究
药物化学新进展及应用领域研究随着科学技术的发展，药物化学作为一门交叉学科，不断取得新的进展，并在医药领域的研究和应用中发挥重要的作用。
本文将探讨药物化学的新进展以及其在应用领域中的研究。
一、药物化学新进展1. 药物分子设计药物分子设计是药物化学领域中的一个重要分支，旨在设计和合成具有特定生物活性的药物分子。
近年来，随着计算机技术和计算化学方法的快速发展，药物分子设计能够更准确地模拟和预测分子的活性、选择性和代谢性质，从而加快了药物的研发过程。
结合药物机理的理解和目标蛋白的结构信息，药物分子设计可以提供有效的药物候选物，为临床治疗提供更多选择。
2. 高通量筛选技术高通量筛选技术是一种能够对大量化合物进行快速筛选的技术，可以有效地加速药物研发过程。
通过高通量筛选技术，研究人员可以快速鉴定具有特定生物活性的化合物，并进行活性评价和药效学研究。
例如，高通量筛选技术可以应用于新药发现、靶点鉴定以及药物相互作用等方面的研究，为药物研发提供了更多的可能性。
3. 新型药物传递系统传统的药物传递系统存在着很多局限性，例如药物的不稳定性、剂量不准确等。
近年来，药物化学的研究者们不断探索新的药物传递系统，以提高药物的生物利用度和药效学效果。
例如，纳米技术的应用可以将药物包裹在纳米粒子中，以增加药物的稳定性和生物分布，从而提高药物的传递效率。
二、药物化学在应用领域中的研究1. 新药开发药物化学在新药开发方面发挥着重要的作用。
通过合理设计和合成具有目标活性的药物分子，药物化学研究可以为新药开发提供有力的支持。
药物化学研究者们通过对药物的结构和性质进行深入研究，可以提高药物的选择性、药效学和体内稳定性，以及减少不良反应。
2. 药物代谢研究药物代谢研究是药物化学的重要研究方向，它可以帮助研究人员了解药物在体内的代谢途径、代谢产物以及代谢速率。
这些信息对于药物的安全性评估、药物相互作用和临床用药都有着重要的意义。
药物化学的研究者们通过使用现代的分析技术和计算工具，可以更准确地预测药物的代谢性质和代谢动力学。
小分子药物的设计与发展
小分子药物的设计与发展随着现代医学与生物技术的不断发展，基于小分子药物的药物研发逐渐成为了医学领域的一大热点。
小分子药物是指分子量较小的化合物，通常包含10个或更少的原子，因其具有较好的药物代谢学特性、结构多样性以及高通透性等优势，已经成为药物研发中最广泛应用的药物类型之一。
本文就小分子药物的设计与发展展开讨论。
一、小分子药物的发展历程小分子药物的起源可以追溯到20世纪初，最早的小分子药物是乙醇和亚硝酸铵等，用于镇静和杀菌。
20世纪30年代，由Gerhard Domagk发明的巴利霉素是第一种革命性的小分子抗生素药物，为小分子药物的研发打开了新的大门。
自20世纪50年代以来，随着化学和生物技术的快速发展，小分子药物的设计与开发进入了一个蓬勃发展的时期。
到了21世纪，小分子药物的设计与研发已经更加成熟和精细。
从基于靶点的药物设计模式到基于分子动力学的药物设计模式，再到以人工智能为核心的新一代药物设计模式，小分子药物的不断进步，不断满足着人们的健康需求。
二、小分子药物设计的原理小分子药物的设计是一门复杂而有趣的学科，通常需要遵循以下原则：1. 靶点的选择药物开发的第一步是选择目标分子或分子群，即靶点。
靶点可以是特定的受体、酶、离子通道或其他蛋白质。
选择一个明确的靶点可以帮助研究者更好地了解药物与该靶点之间的互动并调整药物的效果。
2. 药物的亲和力药物与靶点之间的亲和力是药物效果的重要指标。
研究者需要通过分子对接技术来确定潜在药物与靶点之间的结合模式，并进一步优化分子结构来提高药物与靶点之间的亲和力。
3. 药物的代谢稳定性药物的代谢稳定性是指药物在体内的半衰期，即药物从体内完全清除的时间。
药物的代谢稳定性直接影响了药物的药效、毒性和剂量。
因此，药物研发人员需要选择化学结构稳定、代谢稳定的分子作为药物。
4. 药物的毒性和安全性药物毒性和安全性是药物研发过程中最重要的考虑因素之一。
药物研究者需要进行全面的毒性评估并优化药物的设计，以确保药物的治疗效果并不会对患者产生危害。
药物分子设计的新策略与新方法
药物分子设计的新策略与新方法随着现代科学技术的快速发展，人们更加深入地认识到药物分子的重要性，以及优化药物性能的重要性。
药物分子设计是药物研究的基本内容之一，其最终目的是寻找一种优化药物性能的方法。
为此，科学家们不断寻求新的策略和方法，以更有效地设计和开发药物分子。
一、药物分子设计的新策略传统的药物设计方法主要依靠药物发现的试错经验，即通过不断的试验和实验，逐渐寻找到适合的药物分子。
这种方法虽然逐步取得了一些成果，但是其局限性很大，药物研究的成本和时间远远超出了很多企业和实验室的能力范围。
现代药物研究越来越注重生物信息学、分子模拟、计算机辅助设计等技术的应用，这些技术可以解决传统药物研究方法的一系列局限性。
其中最重要的就是药物分子设计的新策略，例如结构基础设计、受体结构导向的设计、靶点筛选和组合应用等等。
1. 结构基础设计结构基础设计是基于化学和分子机理的药物分子设计策略，它可以用于对分子的物理和化学性质进行设计和优化。
该策略的基本思想是寻找分子的结构和特性，并针对立体构象、药物性质等方面进行调试和改进。
通过这种方法，可以有效地预测药物性能和毒理学，减少实验的重复性和时间成本。
2. 受体结构导向的设计受体结构导向的设计是以生物分子互作为基础，通过建立药物分子与受体的相互作用模型，预测药物性能和副作用，最终实现药物的设计和修改。
这种方法已经被广泛应用于FDA批准的药物和临床前研究中，不仅缩短了药物研发的时间，还有助于为相关疾病寻找新的治疗方法。
3. 靶点筛选靶点筛选是指从大量的化学分子中筛选出与特定疾病相关的分子，其目标是找到适合的靶点并判定其可行性。
通过这种方法，可以预测药物的药效、毒性，减少药物的副作用并提高疗效。
研究人员利用靶点筛选技术成功研发出了多种新药，例如采用靶点筛选技术研制的“糖尿病2型新药”，即刻葡唑酮，已成功上市并广泛应用。
二、药物分子设计的新方法随着人们对药物设计和药物分子的理解逐渐加深，药物分子设计的新方法也不断涌现。
基于深度学习的药物分子设计研究
基于深度学习的药物分子设计研究一、引言药物分子设计旨在设计、合成和优化具有特定生物活性的分子，以期望在治疗疾病方面取得成功。
传统的药物分子设计通常涉及大量繁琐的实验和试验，这些过程的耗时和耗资会严重限制药物开发的速度和质量。
随着深度学习技术的不断发展，基于深度学习的药物分子设计逐渐成为一种新的研究方向，其具有快速、精确、高效和可量化等显著优势。
本文介绍基于深度学习的药物分子设计的研究现状和发展趋势，探讨如何利用深度学习方法设计具有生物活性的分子，并评估其在药物研究中的应用前景。
二、深度学习在药物分子设计中的应用深度学习是一种可以自动化学习数据表示和模式识别的机器学习方法。
在药物分子设计方面，深度学习已被用于构建分子的表示方法和模型，从而预测其生物活性和相互作用等属性。
1. 分子表示分子的表示方法是药物分子设计的基础，目前最常用的方法是基于化学信息学的描述符（Descriptors），如分子质量、分子电荷、拓扑结构指数等。
然而，这些描述符只能捕捉分子的局部特征，无法描述其整体结构和相互作用。
因此，利用深度学习方法设计分子的表示方法成为研究热点。
一些研究者通过构建自编码器（Autoencoder）来实现分子的无监督学习表示，将分子表示成稠密的向量。
该方法可以从大量的未标记数据中学习分子的高阶特征，并发现潜在的结构性特征。
此外，深度卷积神经网络（CNN）也被用于分子图像的表示，该方法能够捕捉分子的整体结构和空间特征，有效提高了预测模型的性能。
2. 模型预测利用深度学习算法对药物分子设计进行预测是一种有效的方法，已在研究中得到广泛应用。
深度学习工具包包括循环神经网络（RNN）、卷积神经网络等，它们可用于预测分子的生物活性和药效等属性。
例如，循环神经网络已被用于预测化合物的生物活性，它可以处理任意长度的序列数据，并探索分子之间的关系。
卷积神经网络的主要优势在于处理局部特征和空间结构，此外，一些研究也尝试了使用图卷积神经网络（Graph CNN）来处理分子图像，这种方法对于处理非平衡的图像数据集非常有效。
新一代药物分子设计的研究思路
新一代药物分子设计的研究思路随着生物科技和药物学的不断发展，药物分子设计也不断深入。
新一代药物分子设计的研究思路主要是将基因线路和代谢途径精细分析，发挥分子机制的理论和应用方面的优势，建立新的分子生物学和药物学的协同研究平台，提高研究的精度和创新力。
基于分子模拟和机器学习等算法，多学科交叉合作，将拥有更高效的药物分子设计和筛选方案。
这些新技术会在设计前端、后端，以及药物标靶、合成工艺等方面进行深入推进和改善。
一、分子结构的精准分析利用分子生物学技术进行基因的表达和调节，通过结构分析设计药物分子。
利用通量多点映射和化学共表达谱的方法，分析代谢途径和调控网络，构建基于高通量测序技术的药物分子机制数据库或网络，提高药物设计的准确性和优化性。
另外，运用化学和生物计算技术，模拟大体系中的各种非共价作用，并预测生物大分子中的构象变化和相互作用模式。
二、合理考虑多元素的复杂性当前研究中，碳、氮、氢、氧等组成部分的设计已经成为一个基本的药物分子设计标准。
但正如纳米材料的创新体现了不同元素的协同作用，不同元素的组合也可能为药物提供更为复杂、丰富、有利的化学性能和药效。
因此，药物分子设计也需要有由此而来的多元素组合。
三、构建全新的化合物库基于分析结构预测多种物理化学性质，并寻找符合固定条件的分子设计方案，进而通过合成分析和动物实验来验证作用机制，并进行最终验证。
这需要建立以纯化-结构-性质关联为基础，以分子生物学技术和大数据信息技术为支撑的化学合成智能控制平台，使得药物分子的快速设计和筛选得以高效推进。
四、发挥人工智能的优势人工智能已经成为药物分子设计的新时代，它可以将计算化学、计算生物学、药物化学和药物生物学相结合，使得药物分子的设计和个性化定制得以更加精准和高民、同时，通过对药物的再设计和重组，使得药物的药效和药物代谢途径能够高精度地得到优化，实现药物的精准治疗。
五、加强同行评审和质控体系建设随着科技的不断进步，药物分子的设计和研发中必然会产生一些新问题，其中部分的问题可能会影响药物的质量和效果。
生物大分子的药物设计与开发
生物大分子的药物设计与开发随着生物学和生物技术的进步，越来越多的药物被设计和开发出来，其中不乏生物大分子药物。
生物大分子药物是指利用生物技术方法制备的具有生物活性的大分子物质，它们通常具有高度的特异性和选择性，可用于治疗多种疾病，如癌症、心血管疾病、免疫系统疾病等。
生物大分子药物的研究和开发需要涉及多个学科的知识，包括生物学、生物化学、分子生物学、药剂学、临床医学等，其中重要的一环是药物的设计。
药物设计是指根据分子结构和生物活性等信息，通过模拟计算和化学合成等手段，设计出新的药物分子。
生物大分子药物设计的核心是找到目标生物分子与药物分子之间的互作方式，从而设计出具有良好生物活性、稳定性和安全性的药物分子。
为了实现这个目标，药物设计需从以下几个方面进行思考。
一、目标识别药物的作用靶点是影响药物生物活性的决定因素。
因此，药物设计的第一步就是对目标分子的识别和选择。
目标分子可以是特定的蛋白质、核酸分子或糖类分子等。
目标的选择需要考虑其在多种疾病中的作用，比如某一种癌症所特有的分子标志物。
对目标的认识越深入，药物设计的成功率也就越高。
二、药物分子构建在药物分子构建的阶段，药物设计师将目标生物分子与所设计的药物分子的结构相互对接和模拟，找出二者之间的互作方式。
在此基础上，可以再进一步改变药物分子的结构，使其更适合与目标分子互作。
药物分子的结构可以是多样的，如蛋白质、抗体、肽等。
三、药物分子优化药物分子的生物活性、稳定性和安全性是药物设计的主要目标。
药物分子的生物学特性包括亲和性、选择性、通透性和代谢稳定性等。
药物分子的编码序列和空间结构也会影响生物学特性。
药物设计师需要通过化学合成、原子国际交换、生物合成等方式对药物分子进行优化，从而提高其生物学特性，降低毒副作用和毒性。
四、药效评估药效评估是药物设计和开发的重要环节。
药效评估包括体内实验和临床前试验两个方面。
体内实验通过动物试验验证药物分子的药效和毒性。
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药物分子设计的发展
1894 年 , Emil Fischer 提出了药物作用的 锁钥原理 , 即药物作用于体内特定部位, 有如钥
匙与锁的关系。这一思想虽然过于简单粗糙 , 但是其基本思路至今仍然富有活力和价值。 从 20 世纪 60 年代以来 , 经过 40 年的不断探索和努力 , 现代药物设计的策略和方法已经 大为丰富 , 基本可以分成两大类: 间接药物设计和直接药物设计。 1. 1 间接药物设计 这类方法是从一组小分子 ( 例如几十个) 化合物的结构和生物活性数据出发 , 研究其结构 活性关系的规律 , 在此基础上预测新化合物的生物活性 ( 药效) 和进行高活性分子的结构设计。 在药物设计研究的早期( 60 ! 80 年代 ) , 人们对于药物作用的靶标分子大多缺乏了解 , 只能从 药物小分子化合物的结构和活性出发, 去归纳和认识药物分子的构 效关系 , 因此, 间接药物设 计成为这一时期药物设计研究的主要方法。 定量构效关系( Quantitative Structure - Activity Relat ionship, QSAR) 是一种重要的间接药物 设计方法。最早的 QSAR 方法由 Hansch 于 1962 年提出。它对一组小分子化合物的理化参数
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中
国
科
学
院
院 刊
2000 年
用药物设计软件 LUDI 来搜寻 Insight & 碎片库, 设计了化合物骨架, 经合成和药理测试 , 证实其 IC50值与计算 的预测值一致。然后基于乙 酰胆碱酯酶 药物 复合物的 三维结构 , 进行 了 3D QSAR( 三维构效关系 ) 研究, 从基本骨架出发设计一系列结构改造和修饰的衍生物。经过几轮 设计 ! 合成 ! 药理测试的研究循环 , 合成了不多的化合物 , 就使其活性 ( IC 50 ) 从 m 数量级提 高到 0. 01 m 数量级 , 超过天然提取的石杉碱甲大约 10 倍, 且作用的选择性明显优于石杉碱 甲。 ( 4) 基于 HIV- 1 衣壳蛋白 ( Capsid Protein) 与 Cyclophilin A 作用机理寻找新的抗 HIV 病毒 抑制剂。李全等基于壳体蛋白与 CypA 复合物的晶体结构以及 HIV- 1 壳体蛋白与 CypA 之间 的分子识别机制 , 设计了一系列多肽化合物。用固相多肽组合合成和经典有机合成方法合成 了多肽组合库。其中一个多肽抑制 CypA 的 IC50 约为 6 m, 是目前为止所发现的活性最高的 CypA 抑制剂, 为进一步设计有机分子抑制剂奠定了基础。这也是目前基于蛋白质 - 蛋白质作 用界面进行药物设计的有限几个成功的例子之一。 ( 5) 药物作用的靶标生物大分子 ! ! ! 蛋白质 ( 酶 ) 、 核酸、 离子通道的三维结构模建。核酸 生物大分子的三维结构在一定程度上决定了对一个有效药物的结构要求, 因而是药物设计的 重要基础。我们采用同源模建方法并结合结构优化的理论计算, 建立了一批药物作用的靶标 生物大分子的三维结构, 包括: 阿片
2000 年
中国科学院
院
刊
第4 期
药物分子设计的发展
陈凯先 罗小民
上海
蒋华分子设计的发展 , 重点评述了间接药物设计方法和直接药物
设计方法, 并列举了若干药物分子设计的成功例子 , 最后提出了该领域在 21 世纪的 发展前景。
关键词 药物分子设计 , 发展 , 展望
新药的寻找迄今为止仍是一件耗资巨大而效率很低的工作, 迫切需要应用新的理论方法 和技术加以改进。药物分子设计就是在这种社会需求的强大推动下逐步发展起来的。 药物分子设计作为一个独立和明确的研究领域 , 始于 20 世纪 60 年代, 迄今已有 40 年。 值此世纪交替之际, 谨就药物分子设计的发展 , 作一简单的回顾和展望。 很久以前, 药物分子设计就已成为人们的美好梦想。但是, 直到物理学、 化学、 计算机科学 和现代生物学有了充分的发展之后 , 药物分子设计才具有现实的可能性。
万个化合物) 的三维结构数据库, 然后将库中的分子逐一与靶标分子进行 对接 ( Docking ) , 通 过不断优化小分子化合物的位置( 取向) 以及分子内部柔性键的二面角 , 寻找小分子化合物与 靶标大分子作用的最佳构象, 计算其相互作用及结合能。在库中所有分子均完成了对接计算 之后 , 即可从中找出与靶标分子结合的最佳分子( 前 50 名或前 100 名 ) 。这类方法虽然计算量 较大 , 但库中分子一般均是现存的已知化合物 , 可以方便地购得 , 至少其合成方法已知, 因而可
4期
陈凯先等 : 药物分子设计的发展
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以较快地进行后续的药理测试 , 实际上这种方法就是在计算机上对几十万、 上百万化合物通过 分子对接的理论计算进行一次模拟 筛选 。只要库中的化合物具有足够好的分子多样性 , 从 中搜寻出理想的分子结构就是可能的。自 1982 年美国加州大学旧金山分校的 Kuntz 发展了第 一个 Dock 程序后, 这一方法已得到广泛应用。 靶标生物大分子的三维结构是直接药物设计的基础, 然而迄今为止仍有许多靶标生物大 分子的三维结构由于种种原因无法用实验方法测定。但是其中一些蛋白, 它们的一维结构( 氨 基酸序列) 都已阐明。因此, 蛋白质三维结构的研究, 特别是从蛋白质的氨基酸序列预测其三 维结构, 就成为药物设计研究中必须解决的重要问题。现已发展起来的预测蛋白质三维结构 的计算方法主要有以下三类: # 同源模建法( homology) , 即根据蛋白质一级序列的相似性, 预测 蛋白质的三维结构; ∃ 穿针引线法( threading) , 即根据蛋白质的一级序列与某已知结构的相容 性预测蛋白质的三维结构 ; % 从头预测法 ( ab initio) , 即从氨基酸序列以及氨基酸在水溶液中 的物化性质来推测蛋白质的三维结构。 随着药物设计方法的逐步建立、 发展和完善, 药物设计研究的深度和广度都有了空前的发 展。目前已有一些应用理论方法设计而获得成功的药物上市或进入临床研究阶段。这标志着 药物设计的研究已开始向实用化方向迈进。下面 , 试列举若干药物分子设计的成功例子。 ( 1) HIV 蛋白酶抑制剂的设计。艾滋病毒 HIV 损害人体免疫系统须通过多个环节。阻断 这些环节 , 有可能找到治疗艾滋病的药物。HIV 蛋白酶、 逆转录酶、 整合酶是其中的三个重要 靶点。Hoffmann La Roche 的研究人员首先设计了 HIV 1 蛋白酶的底物模拟物。通过分子模 拟, 确定了该酶的抑制剂所需的最短长度, 并确定了该抑制剂中心带羟基的碳原子倾向于 R 构型。在此基础上, 设计成功了抗艾滋病药物 Saquinavir, 该化合物具有很强的 HIV 1 蛋白酶抑 制作用( K = 0. 12nm) , 1995 年经美国 FDA 批准上市。 Abbott 的研究人员通过 HIV 1 蛋白酶三维结构的研究, 发现该酶具有一个二重旋转轴的 对称性( C2) 。针对这一特点 , 研究人员设计了一种对称性的抑制剂。分子对接模拟计算的结 果发现, 所设计的对称性抑制剂实际上以一种不对称的结合方式与 HIV 1 蛋白酶结合。于是 研究人员重新设计了不对称的抑制剂, 并考虑了抑制剂末端对口服生物利用度的影响, 终于得 到了抗艾滋病药物 Ritonavir, 该药于 1996 年经美国 FDA 批准上市。 ( 2) 抗疟原虫药物的设计。F. E. Cohen 等利用同源模建法建立了疟原虫半胱氨酸蛋白酶 的三维结构, 然后针对该结构利用 Dock 程序对 MDL/ ACD 数据库进行 分子对接 , 从中选择出 400 多个与酶结合较好的化合物做进一步研究, 对一些有希望的化合物都进行了药理测试 , 发 现有 10% 的化合物活性至少达到 100 m, 有一个化合物对疟原虫半胱氨酸蛋白酶的活性达到 10 m 。利用 Dock 程序得到的结合模型对其实行进一步结构改造 , 发现其同系物中有一个化合 物阻断疟原虫传染或在红细胞中成熟的 IC50 值为 150nm 。这个结果非常鼓舞人心, 因为它表明 即使是同源模建的生物大分子结构也可成功地用于药物设计。 ( 3) 乙酰胆碱酯酶抑制剂的分子设计。石杉碱甲是我国发明的抗早老性痴呆药物 , 其疗效 和安全性均显著优于美国 FDA 1994 年批准的同类药物他克林。石杉碱甲是从我国特有的植 物千层塔中提取的一种生物碱 , 但该种植物资源有限, 有效成分含量很低。 石杉碱甲的抗早老性痴呆作用是通过抑制人脑内乙酰胆碱酯酶活性来实现的。我国研究 人员从乙酰胆碱酯酶 药物复合物的晶体结构出发 , 以酶活性区域的氨基酸残基为作用位点 ,
中国科学院院士 , 上海药物研究所所长 收稿日期 : 2000 年 6 月 20 日
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院
院 刊
2000 年
和生物活性数据进行线性回归 , 拟合各项系数 , 得到反映化合物构 效关系的方程, 可用于预测 新化合物的生物活性 , 设计具有更高活性的药物分子。稍后出现的此类方法还有 Free Wilson 分析方法 ( 1964) 等。 Hansch 和 Free Wilson 模型 , 都没有考虑化合物的空间结构 , 因此被称为 2D- QSAR 方法。 从 70 年代末期至 90 年代前半期 , 各种在化合物三维结构基础上进行 QSAR 研究的方法, 即 3D - QSAR 方法逐步发展起来 , 较重要的方法有 : Distance Geometry ( G. M. Crippen, 1979) 方法、 CoMFA ( R. D. Cramer III, 1988) 方法和 CoMSIA( G. Klebe, 1994) 方法。 其中, CoMFA 方法应用较广, 它采用化合物周围的静电场、 范德华力场、 氢键场的空间分 布作为化合物结构描述变量, 通过数学方法建立化合物的生物活性与化合物周围上述各力场 空间分布之间关系的模型。根据这一模型, 即可经计算机处理, 显示出应当如何进行结构的改 造, 以提高化合物的生物活性。 除了 2D 和 3D QSAR 方法之外, 药效基团模型方法也是一种重要的间接药物设计方法。 药效基团通常是指那些可以与受体结合位点形成氢键相互作用、 静电相互作用、 范德华相互作 用和疏水相互作用的原子或官能团。对一组具有生物活性的化合物进行化学结构的分析和比 较, 找出其共同的特征结构, 即可建立药效基团的模型。 1. 2 直接药物设计 这类方法以药物作用的对象 ! ! ! 靶标生物大分子的三维结构为基础, 研究小分子与受体 的相互作用, 设计出从空间形状和化学性质两方面都能很好地与靶标分子相结合的药物分子。 这种方法就象根据 锁 的形状来配钥匙一样 , 因此被称为直接药物设计。随着分子生物学、 细 胞生物学和结构生物学的发展 , 越来越多的药物作用靶标分子 ( 蛋白质、 核酸、 酶、 离子通道 ∀∀) 被分离、 鉴定, 其三维结构被阐明 , 为直接药物设计方法的应用提供了有利的条件。 90 年代以来 , 直接药物设计已逐渐成为药物设计研究的主要方法。 直接药物设计 , 可以分为全新药物设计 ( de novo drug design) 和数据库搜寻( 或称分子对接 , Docking) 两类。 1. 2. 1 全新药物设计 这类方法是根据靶标分子与药 物分子相结合的活性部位 ( 结合口 袋 ) 的几何形状和化学特征, 设计出与其相匹配的具有新颖结构的药物分子。目前实现全新 药物设计的方法主要有两种。一种方法称为碎片连接法, 该方法首先根据靶标分子活性部位 的特征, 在其 结合口袋 空腔中的相应位点上放置若干与靶标分子相匹配的基团或原子 , 然后 用合适的连接片段( linker) 将其连接成一个完整的分子。另一种方法称为碎片生长法, 该方法 首先从靶标分子的结合空腔的一端开始 , 逐渐 延伸 药物分子的结构。在 延伸 过程中 , 每一 步都要对其延伸的片段( 基团或原子) 的种类及其方位进行计算比较 , 选择最优的结果, 再向下 一步延伸 , 直至完成。 1. 2. 2 数据库搜寻( 分子对接 , Docking ) 这类方法首先要建立大量化合物 ( 例如几十至 100