医学遗传学：第十八章 常见病与遗传

的结果，还常常伴有其他随机因素的参与。这种相互作用既 存在于基因-基因之间，也涵盖了基因-环境的复杂作用网络。
遗传因素 环境因素 哮喘、精神分裂症
结核病 传染病 坏血病 物理、化学因素损伤
染色体病 单基因病
糖尿病、唇裂
高血压 脊柱裂
消化性溃疡 先天性心脏病
常见遗传病
年龄相关性黄斑变性
age-related macular degeneration, AMD
Symptoms of AMD: If you see world like this..….
年龄相关性黄斑变性
Progression in eyesight
❖ Early stage
❖ 部的一中央无血管的凹陷区，直径约2mm为浅 漏斗状，该区富含叶黄素。黄斑处视网膜最薄，只有视锥细胞，主 管视力和色觉功能，光线到达黄斑时能直接照射到视锥细胞上，所 以黄斑是中心视力最敏锐之处。黄斑一旦发生病变就会出现明显的 视力减退甚至失明。
常见病的遗传易感性
➢ CD/RV假说理论认为：多数常见病可能是由于成百 上千种罕见变异导致，只有通过CNV研究或全基因/ 全外显子组测序，结合家系中患者或极端表型个体的 信息，才有可能证明该假说；而GWAS研究很少有报 道发现真正的疾病易感位点。
➢ CD/CV和CD/RV常见病发生常见变异的频率较高， 而出现罕见变异的频率较低，但在个别常见病的家 系中仍可检测到一定频率的罕见变异。所以我们认 为CD/CV和CD/RV两种假说从不同层面解释了常见病 发生的理论基础，二者的关系是并行的，而非互相矛 盾。
➢ 当人体死亡或眼球脱离人体后，黄斑区呈现为淡黄色，因此而被命 名为黄斑。
年龄相关性黄斑变性
干性黄斑变性
湿性黄斑变性
➢ 不同时期AMD患者视网膜病变，可见位于视网膜 色素上皮和玻璃膜之间的沉积物——玻璃膜疣。
➢ 病因不明，可能与遗传、种族以及慢性光损伤等有 关，年龄和吸烟是导致AMD发生的最主要的环境 危险因素。目前有炎症免疫假说、脉络膜新生血管 假说及氧化应激假说等对其发病机制进行阐述。
➢ TIMP3 基因： 金属蛋白酶抑制因子3 （ Tissue Inhibitors Of Metalloproteinase 3, TIMP3）与细胞外基质 的退行性变有关。
➢ 其他基因：APOE基因、ACE基因、VEGF基因、补体 C5、RORA基因等也被发现可能与AMD发生有关。
年龄相关性黄斑变性
➢ 常见病的发病机制十分复杂，现在普遍认为： 常见病的发生是遗传因素与环境因素相互作 用的结果。
➢ 发病率较高，多为常见病。 发病率大多超过1/1000。
➢ 有明显家族倾向，但不符合单基因病的遗 传方式，患者同胞发病率常远低于单基因 病(1/2,1/4)，为1-10%。
➢ 有些多基因病的发病率有种族差异。
全基因组关联分析 （Genome-wide association study, GWAS ）
指在人类全基因组范围内找出存在的序列变异，即单核 苷酸多态性（SNP），从中筛选出与疾病相关的SNPs。
常见病的遗传易感性
3. 常见病的遗传与环境相互作用 常见病的发生是由于多个基因与多种环境因素相互作用
第十八章 常见病与遗传
➢ 常见病（common diseases）人群中发病率较高 （通常＞1%），包括心血管疾病、哮喘、 糖尿病及多种精神神经疾病等。
➢ 常见病又被称为复杂性疾病，因其是在多种 因素共同作用下发生的，包括遗传因素、环 境作用及其他随机因素等，因此常见病也被 称为“多因子疾病”（multifactorial diseases）。
常见病的遗传易感性
1. 遗传变异与常见病的遗传易感性 人类的基因组含有超过30亿个碱基对，但个体之
间的差异超过1%，这部分有差异的基因组信息被称为 “遗传多态性（geneticpolymorphism）”或者“遗传变 异（genetic variation）”。
1.1 单核苷酸多态（SNPs）与常见病易感性 编码区SNP（coding region Single Nucleotide Polymorphism, cSNP） 2型糖尿病易感基因KCNJ11 重要的为SNP E23K
1.2 拷贝数变异（CNVs）与常见病易感性
染色体16p11.2区域微缺失或重复与自闭症发病密切相关。
常见病的遗传易感性
2. 常见疾病-常见变异与常见疾病-罕见变异 “常见疾病-常见变异”（common-disease/
common-variant, CD/CV）模型是常见病遗传学 研究中被普遍接受的一种假说，即常见病的遗传 风险是由基因组中的常见变异引起的。每个疾病 易感基因单独的作用效应都是微小的，多个基因 共同作用的结果方可导致常见病的发生。
年龄相关性黄斑变性
临床遗传学
➢ 尚无遗传学检测，AMD遗传检测对散发性患者的个体临 床价值不大。
➢ 目前比较公认的治疗手段有玻璃体腔药物注射治疗、光动 力疗法及联合治疗。
➢ 吸烟：吸烟者较非吸烟者的发病风险增加数 倍 ➢ 年龄：50岁患病率2%，75岁以上患病率几乎达到30% ➢ 紫外线：在眼睛中产生有害物质 ➢ 种族：白人比黑人、黄种人患病率高 ➢ 家族史：具有家族史的人群有更高的患该病危险性 ➢ 性别：男性呈现出比女性患病率高2倍的危险性 ➢ 其他：有些种类的药物长期使用下、高度近视、外伤、
又称为老年性黄斑变性（senile macular degeneration, SMD），是中央区视网膜慢性进展性疾病，是眼科学 界四大致盲眼病之一，也是西方发达国家50岁以上老 年人最常见的致盲眼病。AMD在我国的发病率呈逐 年上升的趋势，具有明显的年龄相关性，且常发生于 55岁以上的老年人群。
迄今，AMD的发病机制尚不清楚，目前的观点 认为AMD是环境和遗传等多因素共同作用所导致的 复杂性疾病。
年龄相关性黄斑变性
遗传病理学
➢ CFH基因：补体因子H（complement factor H, CFH）是 补体旁路激活途径的调节因子，是与AMD相关的最重 要的基因。 SNP rsl06117（Y402H）位点位于CFH基因的第9外 显子，是经由GWAS研究确定的第一个AMD易感等位 基因位点。