治疗类风湿关节炎药物（DMARD）作用机理
类风湿关节炎的治疗
类风湿关节炎的治疗目前，类风湿关节炎的治疗包括药物治疗、外科治疗和心理康复治疗等。
1、药物治疗当前国内外应用的药物，以及植物药均不能完全控制关节破坏，而只能缓解疼痛、减轻或延缓炎症的发展。
治疗类风湿关节炎的常用药物分为四大类，即非甾类抗炎药（NSAIDs）、改善病情的抗风湿药（DMARDs）、糖皮质激素和植物药。
（1）非甾类抗炎药（NSAIDs）：通过抑制环氧化合酶活性，减少前列腺素合成而具有抗炎、止痛、退热、消肿作用。
由于非甾类抗炎药使前列腺素的合成减少，故可出现相应的不良反应，如胃肠道不良反应：恶心、呕吐、腹痛、腹泻、腹胀、食欲不佳，严重者有消化道溃疡、出血、穿孔等；肾脏不良反应：肾灌注量减少，出现水钠潴留、高血钾、血尿、蛋白尿、间质性肾炎，严重者发生肾坏死致肾功能不全。
非甾类抗炎药还可引起外周血细胞减少、凝血障碍、再生障碍性贫血、肝功损害等，少数患者发生过敏反应（皮疹、哮喘），以及耳鸣、听力下降，无菌性脑膜炎等。
常用于治疗类风湿关节炎的非甾类抗炎药药物：分类药物英文半衰期(h) 每日总剂(mg) 每次剂量(mg) 次/日丙酸衍生物布洛芬 ibuprofen 2 1200-3200 400-600 3-4 萘普生 naproxen 14 500-1000 250-500 2洛索洛芬 loxoprofen 1.2 180 60 3<苯酰酸衍生物双氯芬酸 diclofenac 2 75-150 25-50 3-4吲哚酰酸类吲哚美辛 indometacin 3-11 75 25 3 舒林酸 sulindac 18 400 200 2阿西美辛 acemetacin 3 90-180 30-60 3吡喃羧酸类依托度酸 etodolac 8.3 400-1000 400-1000 1非酸性类萘丁美酮 nabumetone 24 1000-2000 1000 1-2昔康类炎痛昔康 piroxicam 30-86 20 20 1烯醇酸类美洛昔康 meloxicam 20 15 7.5-15 1磺酰苯胺类尼美舒利 nimesulide 2-5 400 100-200 2昔布类塞来昔布 celecoxib 11 200-400 100-200 1-2 罗非昔布 rofecoxib 17 12.5-25 12.5-25 1 近年来的研究发现环氧化酶有两种同功异构体，即环氧化酶-1（COX-1）和环氧化酶-2(COX-2)。
艾得辛《艾拉莫德片)临床结果介绍 [兼容模式]
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试验小结
与MTX相似，T-614能显著缓解大鼠关节炎的病情 和骨质破坏进程
T-614具有调节T、B细胞免疫的作用 T-614和MTX联合使用可以发挥协同效应
艾拉莫德
临床研究
汇报内容
1 艾拉莫德研究进展
1 Ⅰ期临床试验
Ⅱ期临床试验（随机、双盲、安慰剂对照） 2 -有效性、安全性分析
Ⅲ期临床试验（随机、双盲、甲氨蝶呤对照） 3 -有效性、安全性分析
10(10.42) 15(15.63)
25mg组 n=96 2(2.08) 2(2.08) 2(2.08)
12(12.50) 18(18.75) 5(5.21)
50mg组 n=96 3(3.13) 1(1.04) 0(0.00) 6(6.25)
10(10.42) 6(6.25)
合计 n=288 7(2.43) 6(2.08) 3(1.04) 22(7.64) 38(13.19) 26(9.03)
25
Ⅱ期临床试验-入选标准
• 采用美国风湿病协会1987年提出的诊断标准确诊为RA:
1.晨僵持续1小时以上
2.三个关节肿胀
3.腕、掌指、近端指间关节肿胀； 4.关节炎症对称性
5.典型的RA手部X线表现；
6.类风湿结节
7.类风湿因子阳性
为前四条者至少持续六周，病人至少满足其中四条标准
• 关节功能为II-III级，筛查时病情为活动性（同时符合以下五项中 的四项）
Ⅱ期临床试验（随机、双盲、安慰剂对照） 2 -有效性、安全性分析
Ⅲ期临床试验（随机、双盲、甲氨蝶呤对照） 3 -有效性、安全性分析
艾拉莫德--小分子的抗风湿新药
通用名：艾拉莫德片
艾拉莫德结构式
O O
艾拉莫德治疗类风湿性关节炎
主诉：
“关节疼痛2年余，加重3月”为主诉入院。
4
一、病例介绍
门诊辅助检查
血沉(2022-10-18 )：44.00 mm/h ↑。 CRP(2022-10-18 )：超敏C反应蛋白 >5 mg/L↑，CRP 60.91 mg/L↑。 生化(2022-10-18 )：总胆红素 3.7 umol/L↓，结合胆红素 0.0 umol/L，非结
14.78 11.23 10.45 7.69
晨僵60min 晨僵50min
30
四、门诊随访
31
32
四、门诊随访
33
四、门诊随访
肝肾功能监测
34
四、门诊随访
门诊随访
发生时间
不良事件 暂无
严重程度
是否与艾德辛 转归 相关
治疗过程中耐受性及安全性评价
35
艾拉莫德治疗类风湿性 关节炎病例分享
第五部分
减少使用(A)
快减少使用(A)
如果使用第一个csDMARD策略没有达到治疗目标，在无不
如果使用第一个csDMARD策略没有达到治疗目标，在无
7
7
良预后因素的情况下，应考虑其他csDMARD(D)
不良预后因素的情况下，应考虑其他csDMARD(D)
如果使用第一个csDMARD没有达到治疗目标，当存在不良
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于无法联合使用csDMARD的患者，IL-6抑制剂和
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于无法联合使用csDMARD的患者，IL-6抑制剂和
tsDMARD与其他bDMARD相比，可能有一定优势(A)
tsDMARD与其他bDMARD相比，可能有一定优势(A)
如果一种bDMARD或tsDMARD治疗失败，应考虑另外一
类风湿关节炎的免疫学机制与治疗
类风湿关节炎的免疫学机制与治疗随着人们生活水平的提高，大众对于身体健康的关注度也越来越高。
而类风湿关节炎，作为一种较为常见的关节疾病，不仅会对患者的生活造成极大的困扰，还会影响到其日常的工作和社交生活。
因此，针对类风湿关节炎的免疫学机制和治疗措施进行深入探究已经成为一项紧迫的任务。
一、类风湿关节炎的免疫学机制类风湿关节炎的发病机制复杂，但目前认为免疫异常是其发病的重要机制之一。
研究表明，类风湿关节炎的免疫学机制主要涉及到细胞因子、免疫球蛋白以及T细胞等多重因素。
1. 细胞因子细胞因子是介导免疫反应的重要分子，而在类风湿关节炎的发病过程中，细胞因子的异常释放则成为了病理生理学上的重要因素。
其中，TNF和IL-6两种细胞因子广泛参与了类风湿关节炎的发病过程。
细胞因子的异常释放会不断激发免疫反应，从而引发关节炎细胞浸润和破坏。
2. 免疫球蛋白免疫球蛋白是人体内的重要免疫组分，而在类风湿关节炎的发病过程中，其异常增生则会加重关节炎的病情。
此外，在类风湿关节炎的患者体内，还会发现类风湿因子（RF）和抗环瓜氨酸肽抗体（ACPA）等抗体。
这些抗体在类风湿关节炎的病理生理学中扮演着重要角色。
3. T细胞T细胞是人体免疫系统中的重要成分，而在类风湿关节炎的发病过程中，T细胞的异常增殖与异常活化则会拉升病情。
此外，T细胞还能释放大量的细胞因子，从而进一步加重炎症反应。
二、类风湿关节炎的治疗措施针对类风湿关节炎的治疗措施常常包括药物治疗和物理治疗两种。
1. 药物治疗药物治疗是目前治疗类风湿关节炎的主要手段，而其中涉及到的药物类型颇为复杂，常见的药物类型包括以下几种。
（1）非甾体消炎药（NSAIDs）NSAIDs是治疗类风湿关节炎的首选药物，它能有效地缓解疼痛和炎症反应，但由于其存在胃肠道等不良反应，因此长期使用应慎重。
（2）抗风湿药（DMARDs）DMARDs是治疗类风湿关节炎的重要药物，相对于NSAIDs，DMARDs的作用机制更为复杂。
艾拉莫德治疗类风湿关节炎—机理及临床研究
艾拉莫德治疗类风湿关节炎—机理及临床研究
汇报内容
1
艾拉莫德作用机理 Ⅱ期临床试验（随机、双盲、安慰剂对照） -有效性、安全性分析
Ⅲ期临床试验（随机、双盲、甲氨蝶呤对照） -有效性、安全性分析
2
3
汇报内容
1
艾拉莫德作用机理
Ⅱ期临床试验（随机、双盲、安慰剂对照） -有效性、安全性分析 Ⅲ期临床试验（随机、双盲、甲氨蝶呤对照） -有效性、安全性分析
压痛关节 数
-2.0±9.0 -4.00±10.5 -6.0±8.0 0.048
肿胀关节 数
-2.0±8.0 -4.5±9.0 -6.0±6.0 0.008
关节功 能
-0.0±1.0 -0.0±1.0 -1.0±1.0 0.002
日常生活 能力
0.10±0.55 -0.25±0.6 -0.4±0.65 0.006
22
Ⅱ期临床试验-疗效评价（FAS集）
次要疗效评价指标- ACR70
20
安 慰剂 组 艾(25mg) 艾(50mg)
14.1 14 11.9 10.8
ACR70 (%)
15
10 6.5 5 0 1 2.1 2.1 3.3 2.1
1.1
0
0W
6W
12 W
18 W
24 W
从第18周开始到24周，50mg组的ACR70均优于安慰剂组，和25mg组无显著性差异 三组间比较（CMH法) P6周=0.1543；P12周=0.1387；P18周=0.0315；P24周=0.0028；
艾拉莫德
临床研究
汇报内容
1
艾拉莫德研究进展
2
Ⅱ期临床试验（随机、双盲、安慰剂对照） -有效性、安全性分析 Ⅲ期临床试验（随机、双盲、甲氨蝶呤对照） -有效性、安全性分析
类风湿关节炎药物治疗进展
类风湿关节炎药物治疗进展
2011-01-16 叶霜 孙凌云
类风湿关节炎(RA)的治疗用药分为：经典的非甾类消炎药(NSAIDs)和作为二线用药的改变病情的抗风湿类药(DMARDs)或称慢作用抗风湿药(SAARDs)。由于90%的RA患者在发病2年内即出现骨侵蚀，所以早期积极地使用DMARDs的策略已被普遍接受［1］。但由于该类药物有较严重的副作用及/或疗效不佳，患者个体平均使用DMARDs的时间仅为2～3年，而使用超过5年者仅占总数的20%。近年来，随着对RA发病机制的深入研究，用于阻断RA发病环节中的靶位点的新型免疫抑制剂和调节剂不断问世，取得了令人可喜的疗效。现介绍几种新的药物如下。
其他参与RA发病的细胞因子有：由单核吞噬系统分泌的IL-1，T细胞自分泌与旁分泌引起淋巴细胞克隆活化的IL-2，由Th2细胞产生的具有抗炎活性及下调免疫作用的IL-10、IL-4，介导趋化作用、免疫应答的刺激因子如细胞间粘附分子-1(ICAM-1)，抑制免疫反应、参与损伤修复的转化生长因子(TGF-β)等。不同的生物制剂作用的靶点不同，分别作用于IL-1、IL-2、ICAM-1的有IL-1受体拮抗剂，IL-2和ICAM-1单克隆抗体，作用于多个靶位点的细胞因子有rIL-4、rIL-10、TGFβ、rIFNγ等。
2 免疫耐受诱导剂(OM-89)
OM-89是具有免疫调节作用的由大肠杆菌提取的慢作用抗风湿药，主要成分是无内毒素(＜0.1 μg/mg)的大分子糖脂蛋白。
动物实验证实OM-89可预防佐剂性关节炎及其他类型关节炎的发病。随机双盲或开放的临床试验研究表明：OM-89具有较好的疗效和良好的耐受性。OM-89较安慰剂疗效显著［6］，各项临床主客观指标的改善(Ritchie指数，晨僵时间，肿胀关节数，握力，ESR，疼痛计分或分级，医生与患者的系统评估)与其他DMARDs如金诺芬(auranofin)［7］、D-青霉胺［8］相仿。仅9%～12%的患者出现胃肠道、皮肤的轻微副作用。32例RA接受OM-89治疗1～8年(平均5年)的远期疗效耐受性研究，进一步提示其副作用较其他SAARDs低［9］。临床量-效分析研究表明［10］24 mg/d为最佳口服剂量。
执业药师药学-综合知识与技能第14章 常见骨关节疾病
执业药师药学-综合知识与技能第14章常见骨关节疾病分类：医药卫生执业药师主题：2022年执业药师《执业西药师全套4科》考试题库科目：药学-综合知识与技能类型：章节练习一、单选题1、患者，女，55岁，诊断为类风湿关节炎，既往有十二指肠溃疡病史。
医生给予甲氨蝶呤+柳氮磺吡啶治疗。
甲氨蝶呤用法与用量正确的是A. 7.5mg qdB. 7.5mg tidC. 7. 5mg qodD. 7.5mg qwE. 7. 5mg qm【参考答案】：D【试题解析】：2、患者，女，55岁，关节痛半年，临床诊断为类风湿关节炎，既往有十二指肠溃疡病史，应首选的NSAID是A.塞来昔布B.吲哚美辛C.布洛芬D.双氯芬酸E.萘普生【参考答案】：正确【试题解析】：选择性COX-2抑制剂（如昔布类）与非选择性的传统NSAIDs相比，能明显减少严重胃肠道不良反应。
A塞来昔布是选择性COX-2抑制剂，BCDE都属于非选择性的NSAIDs。
3、患者，女，52岁，患骨性关节炎，疼痛难忍，伴有活动性胃溃疡，使用双氯芬酸片125mgqd，5天后骨关节疼痛症状依旧没有好转迹象，且溃疡疼痛加剧，该患者可换用A.布洛芬片B.阿司匹林肠溶片C.双氯芬酸缓释片D.氨酚曲马多片E.泼尼松片【参考答案】：D4、主要用于治疗类风湿关节炎的药物是A.布洛芬B.别嘌醇C.秋水仙碱D.丙磺舒E.安乃近【参考答案】：正确【试题解析】：本题考查治疗类风湿关节炎的药物。
分为五大类：非甾体类抗炎药（NSAIDs）.改善病情的抗风湿药（DMARDs）.生物制剂.糖皮质激素和植物药制剂。
本题中仅“布洛芬”为非甾体类抗炎药，用于治疗类风湿关节炎的药物。
5、下列药物中，不属于抗风湿药的为A.甲氨蝶呤B.丙磺舒C.硫唑嘌呤D.金诺芬E.来氟米特【参考答案】：错误【试题解析】：本题考查治疗类风湿关节炎的常用药物。
分为五大类：非甾体类抗炎药（NSAIDs）.改善病情的抗风湿药（DMARDs）.生物制剂.糖皮质激素和植物药制剂。
免疫抑制剂整理
类风湿性关节炎药物选择（网上搜集，感谢同行）类风湿关节炎的常用药物分为四大类：即非甾类抗炎药、改善病情的抗风湿药（DMARDs）、糖皮质激素和植物药。
NSAIDs和糖皮质激素可以减轻症状，但关节炎症和破坏仍可发生或进展。
类风湿关节炎患者一经诊断即开始DMARDs治疗。
推荐首选常用的如甲氨蝶呤（MTX）、柳氮磺吡啶、羟氯喹。
视病情可单用也可采用两种或两种以上的DMARDs联合治疗。
一般对单用一种DMARDs 疗效不好，或进展性、预后不良和难治性类风湿关节炎患者可采用机理不同的DMARDs联合治疗。
联合用药时，其不良反应不一定比单一用药多。
联合用药时，可适当减少其中每种药物的剂量，如MTX可选用7.5mg ～25mg/周和柳氮磺吡啶1.0~3.0g/日。
目前常用的联合方案有：① MTX+柳氮磺吡啶；② MTX+羟氯喹（或氯喹）；③ MTX+青霉胺；④ MTX+金诺芬；⑤ MTX+硫唑嘌呤；⑥柳氮磺吡啶+羟氯喹．国内还可采用MTX和植物药(如雷公藤、青藤碱和白芍总甙)联合治疗。
如患者对MTX不能耐受，可改用来氟米特或其他DMARDs。
⑴ NSAIDs 通过抑制环氧化合酶活性，减少前列腺素合成而具有抗炎、止痛、退热、消肿作用。
由于NSAIDs使前列腺素的合成减少，故可出现相应的不良反应，如胃肠道不良反应：恶心、呕吐、腹痛、腹泻、腹胀、食欲不佳，严重者有消化道溃疡、出血、穿孔等；肾脏不良反应：肾灌注量减少，出现水钠潴留、高血钾、血尿、蛋白尿、间质性肾炎，严重者发生肾坏死致肾功能不全。
NSAIDs还可引起外周血细胞减少、凝血障碍、再生障碍性贫血、肝功损害等，少数患者发生过敏反应（皮疹、哮喘），以及耳鸣、听力下降，无菌性脑膜炎等。
应强调，NSAIDs虽能减轻类风湿关节炎的症状，但不能改变病程和预防关节破坏,故必须与DMARDs联合应用。
⑵DMARDs 该类药物较NSAIDs发挥作用慢，临床症状的明显改善大约需1-6个月，故又称慢作用药。
重视传统DMARDs在RA治疗的作用和地位
重视传统DMARDs在RA治疗中的作用和地位戴生明第二军医大学长海医院风湿免疫科⏹小分子DMARDs的概况⏹爱若华（vs. MTX）成为核心小分子DMARDs☐基础研究依据☐临床研究依据(disease modifying antirheumatic drugs，DMARDs)⏹按照WHO所下的定义：DMARDs应能阻止或延缓关节侵蚀，减轻滑膜炎症，持久地改善躯体功能，即改善和延缓病情进展作用⏹RA一经诊断即开始DMARDs治疗。
⏹1998年，来氟米特（爱若华）是FDA第一个批准的口服治疗类风湿关节炎（RA)的药物(disease modifying antirheumatic drugs，DMARDs)⏹DMARDs分为非生物类（传统类/小分子类）和生物类，前者以MTX和来氟米特为主，后者以TNF-α拮抗剂为主。
⏹小分子DMARDs：MTX、LEF、HCQ和SSZ等。
⏹MTX和LEF是RA治疗的核心药物甲氨蝶呤(MTX)作用机制：竞争性抑制二氢叶酸还原酶和胸腺嘧啶合成酶 小剂量（7.5-15mg/w）使用是长期最有效和安全的药物 大剂量（20-30mg/w）疗效更好，有细胞毒和其它副作用 口服疗效不佳或胃肠副作用明显时可改皮下或肌注合并使用叶酸明显减少胃肠副作用联合用药中，MTX为“锚定”药物长期维持减至安全剂量（小于15mg/w）国内：无风湿病临床适应症国内价格非常便宜甲氨喋呤(MTX)可延缓关节的放射学进展，与LEF对照的Ⅲ期随机对照试验是MTX第一个大样本量、改善骨质破坏的循证医学证据常见副作用：口炎、恶心、腹泻、脱发，最常见的副作用为肝酶升高相对禁忌症：肝病，肾脏损害，明显的肺部疾病或酗酒 服用任何剂量MTX在任何时候都会出现严重的甚至是威胁生命的肺毒性有潜在的致肿瘤性，如：淋巴瘤有潜在的致畸性，要合理避孕；妊娠前需停用≥3个月爱若华(来氟米特，LEF)LEF：国际指南推荐的首选小分子DMARDs之一，可以单药或作为联合治疗的基础药物作用机制：多途径、多靶点☐抑制嘧啶从头合成☐抑制炎症信号传导(酪氨酸激酶、NF B等)☐抑制抗原递呈总体临床疗效与MTX相当，甚至更优；有效延缓骨质破坏，改善躯体功能，疗效优于MTX来氟米特(爱若华)是FDA第一个批准的口服治疗类风湿关节炎(RA)的药物LEF可作为MTX的替代药，特别是不能耐受MTX的副作用或对MTX反应不好爱若华(来氟米特，LEF)常见的不良事件：包括腹泻、皮肤瘙痒、脱发、转氨酶升高等潜在的致畸性，要合理避孕临床适应症：RA、SLE/LN(国内)、PsA(国外)等常规剂量：10-20mg/d独特的药物清除手段：消胆胺或活性炭(肠肝循环) 原研：长征-欣凯（爱若华）2011-EULAR评价LEF疗效等同MTX单独、联合用药均可联合MTX增加疗效安全性良好依从性与MTX相当MTX+TNFB = LEF+TNFB MTX不耐受或疗效不佳者硫酸羟氯喹(HCQ)可能的作用机制：●降低磷脂酶A在内的多种酶活性、降低PG合成●阻碍DNA的复制●抗炎抗感染●免疫抑制临床疗效较弱，适用于早期、病情较轻的患者，或联合其他药物应用单用虽未显示能减缓X线破坏，但联合用药疗效肯定国际推荐：没有预后不良因素，疾病活动度低，病程≤24个月的RA价廉、安全柳氮磺胺吡啶(SSZ, SASP)可能作用机制：●抑制前列腺素合成●抑制脂氧化酶代谢物的形成●通过抑制代谢提高PG水平●抑制白细胞的功能作用较HCQ快，最早1个月，疗效一般，但可延缓关节的放射学进展可单药或联合治疗患者耐受性较好2008ACR 推荐: LEF, MTX不论患者是否具有预后不良因素,对于任何病程以及任何疾病活动度的患者,初始治疗都推荐使用来氟米特(LEF)或甲氨蝶呤(MTX)单药治疗.1.预后不良因素2.高度活动1.预后不良因素2.疾病中度活动3.短病程1.预后不良因素2.疾病高度活动3.长病程LEF A A A MTX A/B A?无论单药还是联合治疗，两者都是“锚定药”Both are “Anchor drug” for monotherapy or combination therapy也是获得缓解后维持治疗的首选药物MTX LEF&1.基础治疗药物2008RA 的治疗推荐2008RA的治疗推荐HCQ,MIN或SSZHCQ：推荐用于没有预后不良因素, 疾病活动度低, 病程≦24个月的患者MIN：推荐用于没有预后不良因素, 疾病活动度低,病程短的患者(C级证据)SSZ：推荐用于任何病程,任何疾病活动度,但没有预后不良特征的患者.●病程较长,没有预后不良,疾病活动度中度(B级)●合并预后不良,可SSZ单药治疗的其他情况(C级)传统DMARD与生物制剂长期疗效的比较⏹入选对MTX治疗反应不佳的早期RA258例⏹两组：加用SSZ+HCQ或生物制剂INF治疗Lancet 2009; 374: 459–66Lancet 2012; 379: 1712–20传统DMARD与生物制剂长期疗效的比较两组病人的基本资料传统DMARD与生物制剂长期疗效的比较生物制剂起效较传统DMARD快，但小结在RA的药物治疗中，以LEF和MTX为代表的小分子DMARDs占据主导和核心地位，是所有药物治疗(单药或联合治疗)的基础用药，一旦诊断需要早期、足量应用来氟米特（爱若华）是FDA第一个批准的口服治疗类风湿关节炎(RA)的药物，是国际指南推荐的首选小分子DMARDs之一⏹小分子DMARDs的概况⏹爱若华（vs.MTX/SSZ）成为核心小分子DMARDs☐基础研究依据☐临床研究依据爱若华的主要作用机制抑制嘧啶的从头合成途径抑制酪酸激酶的活性抑制NF- β的激活Inflamm Res,1995,44:317-322.Biochem Pharmacol,1996,23;52(4):527-34.爱若华通过抑制酪氨酸激酶的活性，有效减轻狼疮小鼠的淋巴结病变，降低自身抗体滴度爱若华有效降低狼疮小鼠的肾脏内炎性细胞浸润和免疫复合物的沉积在狼疮小鼠模型中，LEF治疗自身免疫性和淋巴细胞增殖性病变的机制是通过降低淋巴细胞中的酪氨酸磷酸化，而不是通过抑制嘧啶核苷酸的合成爱若华的其它相关作用改善RA的骨质破坏（炎症因子、MMP、NFKB、破骨细胞） 抑制树突状细胞的分化成熟和抗原递呈抑制TH17和IL-17的表达抑制血管内膜和平滑肌增生•Waldman et al. Intervirology 1999;42:412-418•Knight et al. Transplantation 2001;71:170-174•Preston et al. Am Trasplant Congress 2003•Schlapfer et al. AIDS 2003;17:1613-1620RA骨破坏的机制：破骨细胞的分化滑膜成纤维细胞LEF 破骨细胞细胞分化骨破坏爱若华能有效抑制破骨细胞的分化，抑制破骨细胞的破骨效应，从而改善骨质破坏软骨降解，关节间隙狭窄炎症细胞关节肿胀滑膜增生，侵蚀骨质⏹显著降低各类促炎因子：IL-1、IL-6、TNFα⏹有效抑制MMP-1、MMP-3和MMP-9的活性⏹有效抑制炎症信号传导：MAPK、ERK1/2、JNK1/2、NF-κB⏹有效抑制破骨细胞的分化及其骨质吸收活性爱若华减轻骨质破坏的机制LEF能显著抑制TNF和IL-17的合成，呈剂量相关性，且该种抑制效应不依赖于嘧啶从头合成途径，是通过抑制信号传导通路（JAK/STAT通路）的酪氨酸磷酸化爱若华抑制血管内皮细胞和血管平滑肌的增生爱若华能降低RA患者的急性心梗发生风险72%，来氟米特是多途径的免疫抑制剂⏹抑制二氢乳清酸脱氢酶，阻断嘧啶的从头合成⏹抑制酪氨酸激酶，阻断信号转导⏹抑制树突状细胞成熟和抗原递呈⏹抑制NF-κB的活化⏹抑制炎症因子的表达(TNF、IL-2、IL-17等)⏹抑制间质纤维化⏹抑制血管平滑肌增生，保护心血管⏹小分子DMARDs的概况⏹爱若华（vs. MTX/SSZ）成为核心小分子DMARDs☐基础研究依据☐临床研究依据药物研发和产品质量⏹爱若华是国际上第一个研究的来氟米特⏹爱若华是国内第一个获得类风湿关节炎（RA)适应症的药物☐国内原研☐与欧美同步上市☐美国（1998年），中国（1999年），欧洲（1999年）⏹爱若华是国内产品质量最优的来氟米特⏹欣凯公司是国内来氟米特产品质量的起草者⏹爱若华是国内第一个且唯一的一个获得狼疮肾炎（LN)适应症的药物（2009年）严格的临床试验RA：爱若华完成Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床试验，共600多例志愿者参加LN：爱若华完成Ⅲ期临床试验，共184例活动增殖性LN患者参加，这是国内最大样本量的LN临床试验。
艾拉莫德
我国类风湿关节炎新药研发重大突破国家一类新药艾拉莫德正式上市艾拉莫德作用机制深入了解发病机制对新药研发至关重要。
在RA的发病和疾病进展过程中，免疫反应和炎症反应发挥了核心作用。
RA药物的研发也都是基于对免疫反应和炎症反应的控制开展的。
现有RA药物多用于控制症状，还缺乏基于免疫调节的小分子治疗药物。
在目前处于临床研究阶段的多种新型小分子药物中，艾拉莫德（艾得辛）是唯一在中国已经上市的药物，艾拉莫德属于DMARDs，是国家 1.1类新药，即未在国内外上市的全球首发上市药物，是全球第一个具有我国完全自主知识产权的抗风湿新药。
在动物和细胞水平进行的艾拉莫德药理研究中，研究人员选择了RA 治疗常用药来氟米特、甲氨蝶呤(MTX)等作为对照，结果显示，艾拉莫德可作用于免疫和炎症反应的多个环节，能显著抑制骨吸收和骨质破坏。
艾拉莫德可抑制胶原关节炎小鼠关节病变和多种细胞因子，如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、干扰素g(IFN-g)、白细胞介素-6(IL-6)的产生，在同等剂量下其作用强于来氟米特，部分与MTX相当。
艾拉莫德对T淋巴细胞增殖和凋亡的影响较小，但MTX可显著促进T细胞凋亡。
艾拉莫德显著抑制B淋巴细胞活化、增殖和产生免疫球蛋白G(Ig-G)、IgM等抗体，其作用强于MTX和来氟米特。
对滑膜细胞，艾拉莫德可显著抑制IL-17和TNF-α诱导产生炎症因子及趋化因子，但并不影响骨细胞分化，或可促进骨细胞分化。
总之，艾拉莫德的疗效不劣于现有DMARDs，但其特点与之有所不同，有利于长期使用。
艾拉莫德临床研究主要结果艾拉莫德Ⅱ期、Ⅲ期多中心临床试验由上海交通大学医学院附属仁济医院作为组长单位的协作共同完成。
Ⅱ临床试验研究为多中心、随机、双盲、安慰剂对照设计，评价药物的有效性和安全性，共纳入活动性RA患者288例，分为安慰机组、25mg及50mg艾拉莫德组，共治疗24周。
在6周、12周、18周和24周进行有效性和安全性评价。
类风湿用药助手——改善病情抗风湿药（DMARDs）
类风湿用药助手——改善病情抗风湿药（DMARDs）类风湿用药助手——改善病情抗风湿药（DMARDs）风湿免疫科患者常用改善病情抗风湿药特点介绍：（如有风湿免疫性疾病，建议您在专业科室就诊，遵医嘱服药！）甲氨蝶呤片（2.5mg）甲氨蝶呤具有抗炎抗风湿的作用，每周口服1次，每次7.5～20 mg。
治疗一般4～6 周起效，疗程至少半年。
不良反应有恶心呕吐、腹泻、脱发、皮疹、肝损害等，停药后多能恢复。
使用甲氨蝶呤24 h 后补充小剂量叶酸可缓解或预防甲氨蝶呤的毒副作用。
用药期间应定期查血常规和肝肾功能，孕妇及哺乳期妇女禁用。
来氟米特片（10mg）来氟米特为新型免疫抑制剂，单药治疗效果等同于甲氨蝶呤。
每天1次，每次10～20 mg，口服。
主要不良反应有腹泻、瘙痒、肝酶增高、皮疹、脱发和白细胞下降等。
服药期间应定期查血常规和肝肾功能。
孕妇及哺乳期妇女禁用。
硫酸羟氯喹片（0.1g/0.2g）硫酸羟氯喹对系统性红斑狼疮的面部皮疹疗效好，也作为类风湿关节炎的联合用药。
每天2次，每次200mg，与食物同服或饮用牛奶。
起效缓慢，服用后2～3个月见效。
不良反应较少，但长期用药可出现视物盲点、视野缺损、视网膜病变，故用药前和开始用药后每6～12个月应行眼底和视野检查。
雷公藤多苷片（10mg）雷公藤是中药提取物，对缓解关节肿痛效果较好，每次20mg，每天3次，饭后口服。
主要不良反应是性腺抑制，导致男性不育和女性闭经。
一般不用于育龄期患者。
其他不良反应包括皮疹、恶心呕吐、腹痛腹泻、血细胞减少等。
孕妇禁用。
柳氮磺吡啶肠溶片（0.5g）柳氮磺吡啶是强直性脊柱炎患者的首选用药，也用作类风湿关节炎的联合用药。
每次1.0g，每天2次口服，服药期间多饮水，从小剂量起始可以减轻药物不良反应。
一般4～8周后起效。
不良反应主要包括过敏反应、肝和肾功能损害、胃肠道反应等。
对磺胺过敏者、孕妇及哺乳期妇女禁用。
定期查血常规和肝、肾功能。
沙利度胺片（25mg）沙利度胺可用于系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、强直性脊柱炎的二线治疗，起始剂量为每天50 mg，治疗剂量在每天50～200 mg。
医学DMARDS
不良反应
➢ 较为严重 ①胃肠道反应、味觉障碍，常在用药后3周发生， 与剂量相关 ②皮肤粘膜：皮疹、粘膜溃疡，减量可改善症状。
一旦出现罕见的类天疱疮样皮疹则应立即停药
③肝肾脏损害 ④骨髓抑制：白细胞和血小板减少，严重者可导致再生
障碍性贫血
羟氯喹 （ HCQ ）
药代动力学
➢ 口服吸收迅速且完全， 3～6个月血中达稳 态浓度，广泛分布于全身，尤其是脾、肾、 肺、心、肝等组织中，故其血浆半衰期较 长，为3.5～12天，肾衰时半衰期更长，无 需为此调整剂量
DMARDs
------ disease modifying antirheumatic drugs
改变病情药
➢ 作用于结缔组织病的某个或某些免疫病理 环节，可能对改变（减慢或减弱）疾病的 进程有一定有益的影响
DMARDs的临床分类
➢ 传统DMARDs： 甲氨蝶呤（MTX）、柳氮磺吡啶（SSZ） 羟氯喹（HCQ）、 来氟米特（LEF） 硫唑嘌呤（AZA）、D-青霉胺（D-PA） 环孢素（CsA ）、 霉氛酸酯（MMF）
药物不良反应的监测
药物
羟氯喹 柳氮磺吡啶
甲氨喋呤 来氟米特 D-青霉胺 硫唑嘌呤
用药前评估
用药过程中监测的内容
临床
实验室
不需要（除非40岁 视力改变每6-12月进 以上或有眼病史） 行眼底和视野检查
不需要
血常规, 肝功能
骨髓抑制，视觉过敏 前3个月，每2-4周测
皮疹
血常规、肝功能；之
后，每3个月测一次
MTX的治疗优势
➢ 起效快 ➢ 疗效好 ➢ 副作用小 ➢ 无远期致癌作用
柳氮磺胺吡啶（SASP）
药代动力学
➢ 在结肠中经细菌作用分解为磺胺吡啶和5氨基水杨酸，后者50％由大便中排出，33 ％在肝内经乙酰化、羟基化和葡萄糖醛化 为各种代谢物，然后由尿排出
(Dmards)不同慢作用抗风湿药的作用机制及优、缺点
TNF-α是炎症反应中核心的调节因子，由免疫细胞分泌，可向细胞内传导生存与凋亡信号TNF-α抑制剂通过与TNF-α的特异性结合阻断TNF-α生物活性的发挥，从而阻断炎性因子与受体的结合，达到打破RA恶性炎症循环、持续缓解病情的目的
在我国，治疗RA应用最早、最多的生物制剂是TNF-α抑制剂
抗炎和抗菌的双重作用
备孕期、妊娠期、哺乳期具有一定安全性
抗炎作用
副作用明显小于MTX
抗炎ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ用
促进骨细胞分化
耐受较好、安全性更高、副作用更小
缺点
胃肠道不适、口腔炎、食欲减退及肝功能损害等不良反应；孕妇使用甲氨喋呤会增加新生儿缺陷的风险
口服不易吸收，恶心、消化不良、皮疹、头痛、腹痛等不良反应；对磺胺过敏者亦不宜服用
SSZ
柳氮磺吡啶
该药被吸收的部分在肠微生物作用下可以抑制嘌呤合成中5-氨基咪唑-4-甲酰胺核糖核苷酸（AICAR）转甲酰酶，从而引起细胞内AICAR集聚而腺苷释放增加，腺苷又与炎症细胞表面的A2型腺苷受体相结合，从而发挥消炎作用药物中的5-氨基水杨酸与肠壁结缔组织结合后较长时间停留在肠壁组织中，亦起到免疫抑制作用
优点
具有抗炎作用，其药理作用与MTX相似：能够有效缓解疾病活动度、控制病情进展、阻止骨质破坏、减少致残、改善患者的生活质量有扩展用于治疗其他自身免疫性疾病的潜力
缺点
副作用主要有胃肠道反应、皮疹、可逆性脱发以及转氨酶升高、白细胞下降等备孕及孕产妇禁止使用
IGU
艾拉莫德
IGU属甲磺酰胺家族成员，具有调节全身及靶器官局部免疫细胞平衡，减少炎症因子释放的特点抑制B细胞成熟、减少免疫球蛋白分泌抑制RANKL及MMP的表达，促进Osterix表达而发挥骨及软骨保护作用
大黄素治疗类风湿关节炎的作用机制：基于网络药理学方法
类风湿关节炎（RA ）是一种慢性炎症性自身免疫疾病，国内相关指南建议，RA 患者一经确诊，应首选传统合成DMARDs 治疗，如甲氨蝶呤、来氟米特等［1-2］。
近20年来，生物制剂如肿瘤坏死因子（TNF ）抑制剂、共刺激调节剂，白细胞介素6（IL-6）抑制剂和B 细胞消耗药物等的出现改变了原有的治疗策略，根本上改变了类风湿关节炎的疾病进程［3］。
但上述药物因不良反应或是受患者身体条件的限制，其临床效应甚少达到预期效果［4］。
中药药物应用限制及副作用相对较少［5］，且一些中药提取物如雷公藤红素已被证实从多种途径对类风湿关节炎有治疗作用［6］。
植物大黄为中医传统药物之一，有研究证实，中药大黄及大黄提取物具有抗肿瘤、抗炎Therapeutic mechanism of emodin for treatment of rheumatoid arthritis:a network pharmacology-based analysisCAO Chunhao,ZENG Li,RONG XiaofengDepartment of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine,First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University,Chongqing 400016,China摘要：目的基于网络药理学方法，运用在线数据库研究大黄素治疗类风湿关节炎的作用机制，并在成纤维样滑膜细胞细胞系中进行验证。
方法通过Targetnet 、SwissTargetPrediction 、Genecards 、DisGeNET 和OMIM 数据库，分别获得大黄素作用靶点及类风湿关节炎相关基因，并构建靶点蛋白质相互作用网络（PPI ），对交集基因进行Gene Ontology 与KEGG 通路富集分析。
运用AutoDock4.2.6软件模拟分子对接。
dmards药物名词解释
dmards药物名词解释
DMARDs药物是慢作用抗风湿药的一个英文缩写。
DMARDs药物主要应用在类风湿关节炎的治疗当中，因为这类药物的起效相对比较慢，通常需要8至12周的起效时间，所以称为慢作用。
而且这类药物主要是应用在治疗类风湿关节炎当中，所以称为抗类风湿的药物。
目前DMARDs药物主要分为以下几类：
传统型：甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶等。
生物型：肿瘤坏死因子的单克隆抗体、白介素-6抗体以及白介素-17A抗体等。
靶向药：巴瑞替尼以及枸橼酸托法替布片等。
风湿内科习题规范
总论习题 (1)总论习题答案 (4)类风湿关节炎题集 (7)类风湿关节炎习题答案 (12)系统性红斑狼疮习题 (14)系统性红斑狼疮习题答案 (19)风湿性疾病风湿自身免疫性ANCADMARD1、风湿病的治疗措施有哪些？2、风湿病的药物治疗包括哪些药物？3、治疗风湿病的 DMARDs 有哪些？请说出至少五种。
4、弥漫性结缔组织病包括哪些疾病？说出至少五种。
5、自身免疫性疾病分为哪两类？各举 2 例说明。
6、抗磷脂抗体有几种？7、简述非甾体抗炎药的作用机制8、抗核抗体谱包括那些抗体？9、简述糖皮质激素的作用机制10、简述糖皮质激素的分类1、弥漫性结缔组织病有哪些特点？2、试述风湿性疾病的分类。
3、风湿性疾病可以进行哪些影像学检查？4、风湿性疾病有哪些特异性检查？5、试述至少三种 DMARD 的作用机制。
A 型题1、下列哪一项是急性痛风性关节炎的特点？A 疼痛呈持续性，歇息后加重B 对称性多关节炎C 缓慢起病，活动后加重D 急骤起病，疼痛剧烈，夜间重E 首发关节常为膝关节2、多关节炎是指累及：A 2 个以上的关节B 3 个以上的关节C 4 个以上的关节D 5 个以上的关节E1 个以上的关节B 型题A 关节软骨变性B 滑膜炎C 肌腱附着点炎D 小血管炎E 外分泌腺炎3、系统性红斑狼疮4、骨关节炎5、强直性脊柱炎6、类风湿关节炎A 颊部蝶形红斑B 猖獗性龋齿C 皮肤针刺反应D 无脉症E Gottron 疹7、系统性红斑狼疮8、白塞病9、多发性大动脉炎10、皮肌炎11、干燥综合征A 甲氨喋呤B 硫唑嘌呤C 来氟米特D 环磷酰胺E 麦考酚吗乙酯12、活性代谢产物通过抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制鸟嘌呤核苷酸,使活化淋巴细胞合成生长受阻13、交联 DNA 和蛋白使细胞生长受阻14、活性代谢产物通过抑制二氢乳氢酸脱氢酶抑制嘧啶核苷酸的合成,使活化淋巴细胞合成生长受阻15、通过抑制二氢叶酸还原酶抑制嘌呤,嘧啶核苷酸的合成,使活化淋巴细胞合成和生长受阻干扰腺嘌呤、鸟嘌呤核苷酸的合成，使活化淋巴细胞合成和生长受阻C 型题A 类风湿关节炎B 干燥综合征C 二者均有关D 二者均无关16、、类风湿因子阳性17、皮肤针刺反应阳性X 型题：18、下列哪些症状是干燥综合征的特异性临床表现？A 颊部蝶形红斑B 猖獗性龋齿C 腮腺肿大D 肾小管性酸中毒E 鞍鼻19、中效激素包括：A 地塞米松B 泼尼松C 泼尼松龙D 甲泼尼龙E 可的松20、风湿病影像学检查的目的是：A 有助于各种脊柱关节病的诊断B 有助于风湿病的鉴别诊断C 疾病严重性分期D 药物疗效的判断E 对风湿病有一定的治疗作用1、风湿性疾病：风湿性疾病是一组以内科治疗为主的肌肉骨骼系统疾病。
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治疗类风湿关节炎药物（DMARD）作用机理
DMARD是一类具有控制病情作用但来源不同的治疗风湿病药物的总称，部分属免疫抑制剂。
主要药物有甲氨蝶呤（MTX）、柳氮磺吡啶、羟氯喹、来氟米特、金制剂、青霉胺、硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢素、吗替麦考酚酸、沙利度胺等。
甲氨蝶呤是二氢叶酸还原酶抑制剂，抑制嘌呤和嘧啶的代谢，具有减少抗原依赖T淋巴细胞增殖，增加细胞外腺苷释放，促进腺苷介导的抑制炎性反应的作用。
甲氨蝶呤小剂量应用对预防远期并发症、维持疾病的稳定状态具有重要作用。
甲氨蝶呤具有起效相对快、有效抑制骨关节破坏、严重不良反应少、服用方便和价格低廉等特点。
甲氨蝶呤治疗RA疗效显著，可最大限度地抑制滑膜炎症，防止关节损伤，少部分患者可达到临床缓解，有明显的关节保护作用。
甲氨蝶呤的主要不良反应为胃肠道反应、肝功能异常及肺间质改变、骨髓抑制等，用叶酸可以减少其不良反应发生。
柳氮磺吡啶作用机制是抑制前列腺素合成，并能减少血液循环中活化的淋巴细胞，使IgM型类风湿因子滴度明显下降。
其不良反应有胃肠道反应、肝功异常和皮疹，偶有骨髓抑制，磺胺类过敏者禁用。
羟氯喹主要是抑制抗原提呈细胞的提呈功能并阻止炎症细胞因子白细胞介素-21的释放，羟氯喹服用后3-4个月疗效达到高峰，如连续使用半年仍无效时，应更换。
羟氯喹可引起视网膜变性，故服药过程中，每半年检查一次眼底。
此外，窦房结功能不全、心动过缓及传导阻滞等患者禁用。
来氟米特可影响核糖核酸及脱氧核糖核酸的合成，还可抑制T淋巴细胞蛋白酪氨酸激酶的活性，从而抑制了免疫反应。
不良反应主要有胃肠道反应，如腹泻等，还可有脱发、皮疹等，也可出现肝酶增高和白细胞减少、高血压等。
硫唑嘌呤通过抑制肌苷酸的合成从而干扰腺嘌呤、鸟嘌呤、核糖核苷酸合成，抑制核糖核酸和脱氧核糖核酸合成。
主要作用于T淋巴细胞，并抑制单核细胞产生及其功能，抑制迟发型超敏反应和免疫球
蛋白G（IgG）的合成，较大剂量还能抑制免疫球蛋白M（IgM）的合成，使补体量升高，减少类风湿因子的生成，也有抗炎作用，从而缓解类风湿关节炎关节肿胀和疼痛，对防止发生骨侵蚀或促进骨侵蚀愈合有治疗作用。
常用于有全身表现，或并发结缔组织病的类风湿关节炎病人。
硫唑嘌呤应用中常见副作用有恶心、呕吐，偶可发生胰腺炎和胆汁淤滞性肝炎，一般都在服药数周内发生。
偶见骨髓抑制，出现白细胞减少、血小板减少、贫血等，尤其是粒细胞缺乏，一般与剂量相关。
环磷酰胺使T及B淋巴细胞绝对数目减少，早期对B淋巴细胞更明显，明显抑制了淋巴细胞对特异性抗原刺激后的母细胞转化，抑制对新抗原的抗体反应，降低免疫球蛋白水平。
环磷酰胺可以改善类风湿关节炎的病情，防止骨侵蚀，对治疗类风湿血管炎有一定疗效。
环磷酰胺副作用较大，常见的有恶心、呕吐、腹泻，一般较轻，用药3-4周后可引起脱发，可抑制骨髓，出现白细胞下降，尤其是粒细胞，血小板也可下降。
由于环磷酰胺的活性代谢产物主要经由尿液排出，对膀胱粘膜有刺激作用，从而导致出血性膀胱炎，另外可有黄疽、凝血酶原减低、溃疡性结肠炎、肾小管坏死;；还能引起月经不调、闭经、精子减少。
此外，环磷酰胺偶可诱发膀胱癌，由于远期致癌问题，较少用于类风湿关节炎的治疗，可作为联合用药选择之一。
吗替麦考酚酸酯（MMF）其机制是选择性抑制与排斥反应有关的T、B淋巴细胞。
临床观察服用MMF 3个月以后，患者关节受累数目减少，关节功能改善，且外周血的类风湿因子消失，免疫球蛋白及淋巴细胞总数都有不同程度降低。
不良反应主要集中在免疫抑制合并感染。
环孢素用于重症类风湿关节炎，无骨髓抑制作用，主要不良反应为血肌酐和血压上升等。
沙利度胺是谷氨酸衍生物，能有效抑制TNF-α等多种炎症因子的表达，延缓类风湿关节炎的发展。