中医药治疗肝纤维化的研究概况

中医药治疗肝纤维化的研究概况
宋鹏飞
（20140145 中医儿科学专业）
摘要近年来中药在治疗肝纤维化中有明显优势，随着对中药成分研究的深入，中药提取
物的研究已成热点，其实验研究作用显著或临床应用疗效较好，呈现了广阔的前景。

中药抗肝纤维化独具优势,其研究方面呈多方向,多层次;其作用机理为多环节、多途径、多靶点。

中药治疗肝纤维化作用机理、实验研究可综述如下几个方面:①抑制肝星状细胞活化;②下调细胞因子的表达;③增加胶原的降收;④减轻肝细胞炎症反应。

关键词肝纤维化；中医药；实验研究；单方；复方
肝纤维化（Hepatic fibrosis）是肝细胞发生坏死或炎症刺激时，细胞外基质合成与降解失衡，导致ECM过度累积的过程，是多种慢性肝病的重要病理特征，也是发展到肝硬化、肝癌的重要环节，随着近年来分子生物学的研究证实，肝纤维化是完全可能逆转的。

但是目前临床研究尚缺乏高效无明显毒副作用的西药，而中医药在治疗肝纤维化的研究领域已获得不少临床和实验依据，逐步凸显出疗效优势。

现将近年来中医药治疗肝纤维化的临床研究进展作如下综述。

一．单味中药及其有效提取物的临床研究进展
1.甘草
甘草为豆科、甘草属多年生草本植物，能和中缓急，润肺，解毒，调和诸药。

主治痈疽肿毒，劳损咳喘。

根及根茎含甘草甜素，为甘草酸的钾、钙盐。

近年来对甘草酸防治肝病的研究证实，甘草酸具有调节机体免疫功能"抗氧化应激"抑制肝细胞凋亡和促进肝细胞再生作用。

复方甘草酸苷含甘草皂苷成分，具有保护肝细胞"免疫调节"防治肝细胞癌变"抗肝纤维化等多种药理活性。

甘草甜素作为甘草有效成分，对治疗慢性肝炎的机制在于能减少纤维化动物Ⅰ型胶原含量、抑制培养细胞I、III型前胶原mRNA的表达.。

他的另一个可能的作用机制在于可以诱导产生干扰素的免疫调节活性，能使血清转氨酶下降，肝脏脂肪变性和纤维化程度降低，并抑制肝脏内核因子活性。

甘草酸二铵是从甘草中提取物，具有较强的保护肝细胞及改善肝功能的作用。

李小翚等(1)研究用甘草酸二铵对二甲基亚硝胺诱导大鼠纤维化模型干预治疗，甘草酸二铵组大鼠肝功能指标含量明显高于模型组，研究表明甘草酸二铵对二甲基亚硝胺诱导的肝纤维化形成具有显著抑制作用，其机制可能与抗脂质过氧化损伤、保护肝细胞、增加肝组织基质金属蛋白酶2活性和促进细胞外基质降解有关。

2.丹参
丹参为唇形科植物丹参的干燥根及根茎，能祛瘀止痛，活血通经，清心除烦。

主治癓瘕积聚，胸腹刺痛，肝脾肿大。

根主含脂溶性的二萜类成分和水溶性的酚酸成分，还含黄酮类，三萜类，甾醇等其他成分。

具有清除氧自由基及抗氧化"促进肝细胞再生作用，可增加肝血流量，改善肝脏微循环，改善肝组织缺血"缺氧，对改善和减轻肝损伤具有重要作用。

丹酚酸B盐是丹参的主要水溶性成分之一，具有明确抗慢性乙型肝炎肝纤维化作用，该成分抗肝纤维化作用机制与抑制肝星形细胞活化剂其细胞内转化生长因子信号转导等有关。

丹参酮是丹参的主要脂溶性成分之一，是天然的抗氧化剂，能够清除氧自由基。

王丽娜等(2)研究发现丹酚酸盐明显减轻肝纤维化大鼠肝组织中羟脯氨酸含量和丙氨酸氨基转移酶水平，抑制肝
组织- 平滑肌肌动蛋白和!型胶原表达，下调肝组织基质金属蛋白酶活性，分析其抗肝纤维化机制是改善纤维化肝脏的脂质过氧化损伤与降低肝组织基质金属蛋白酶。

3.黄芪
黄芪为豆科植物蒙古黄芪"膜荚黄芪的根。

能补气固表，托毒排脓，利尿，生肌，主治气虚乏力、久泻脱肛、自汗、水肿、子官脱垂、慢性肾炎蛋白尿、糖尿病、疮口久不愈合。

根部含黄芪总黄酮、黄芪总皂苷和黄芪多糖，能减少免疫损伤所致的肝内胶原成分异常沉积，可改善肝脏微循环，促进肝再生，对实验性肝纤维化有明显治疗作用。

李成浩等(3)报道黄芪提取物对实验性大鼠肝纤维化有保护作用，检测出与模型组比较明显降低血清中丙氨酸氨基转移酶"天冬氨酸氨基转移酶的活性，使透明质酸和肿瘤坏死因子α的含量明显降低。

其抗纤维化机制可能与降低透明质酸和肿瘤坏死因子α的水平有关。

马红等(4)实验发现黄芪可使免疫损伤性肝纤维化大鼠的肝纤维化程度及超微结构的病理改变明显减轻,减少总胶原特别是Ｉ型、ＩＩＩ型、Ｖ型胶原在肝内的沉积,而且随着疗程的延长,作用更明显。

4姜黄
姜黄为姜科、姜黄属多年生草本植物。

能行气破瘀，通经止痛。

主治胸腹胀痛，肩臂痹痛，跌打损伤。

根主含姜黄素，具有很好的抗肝纤维化，保护肝细胞的作用，能抑制肝星状细胞活化跟脂质过氧化。

杨伟峰等(5)发现姜黄素可显著抑制HSC增殖，使细胞周期停滞于G2/M 期，并诱导其凋亡，其作用具有时间和剂量依赖性。

进一步研究发现姜黄素对HSC并无细胞毒性作用，却剂量依赖地抑制HSC增殖，不同程度抑制I型胶原、透明质酸和层粘连蛋白分泌。

姜黄素也具有显著的抗氧化作用。

刘永刚等(6)发现姜黄素能显著抑制CCL4损伤的大鼠肝细胞所引起的ALT, LDH活性的升高，同时抑制MDA,NO的产生及提高SOD活性，明显改善肝细胞存活率，表明姜黄素能有效抑制CCL4造成的大鼠肝细胞损伤，降低氧化应激水平。

5.桃仁
桃仁为蔷薇科植物桃或山桃的种子。

能破血行瘀，润燥滑肠。

主治瘀血，血闭症瘕，咳逆上气，主要成分为苦杏仁甙。

徐列明等(7)在桃仁提取物抗实验性肝纤维化的作用实验中发现,桃仁提取物通过提高肝组织胶原酶的活性和抑制肝贮脂细胞的活化,有效地抑制了胶原等基质分的合成代谢,促进其分解代谢,从而使肝脏内Ⅰ、Ⅲ和Ⅳ型胶原大量降解,显著减少了纤维肝内的纤维间隔,使肝组织结构修复并可使窦内皮细胞同肝细胞之间的功能性基底膜得到恢复。

治疗后肝脏表面纤维沉积减少，色泽由晦暗转为红润，质地变软，镰状韧带水肿消失，网膜血管曲张程度减轻；肝组织纤维间隔内Ⅰ、Ⅲ型胶原，层粘连蛋白及纤维连接蛋白较治疗前明显减少，HSC由活化状态转为静止态，肝脏血窦的毛细血管化也有所改善。

6.冬虫夏草
治疗肝炎后肝硬化，可显著提高其血清白蛋白含量。

可显著提高肝组织胶原酶活性，对家兔血吸虫病肝纤维化具有一定的逆转效果，四氯化碳大鼠肝纤维化具有良好的预防、抑制作用；对人白蛋白免疫损伤性大鼠肝纤维化具有一定的预防和治疗作用，与秋水仙碱效果相仿。

减轻肝组织内炎性细胞浸润和肝实质细胞变性，抑制纤维结缔组织、Ⅰ、Ⅲ型胶原在肝内的沉积，促进已沉积的胶原降解与重吸收方步武(8)等采用牛血清白蛋白免疫损伤大鼠ＬＦ模型,观察虫草多糖对其影响,结果显示虫草多糖能减轻肝纤维程度,降低经脯氨酸值(Ｈｙｐ)含量,减少胶原及ＴＧＦ-J,的生成与分泌,降低ＴＧＦ-ｐ的表达,提示虫草多糖具有良好的抗ＬＦ
作用,其作用机制可能在于抑制肝星状细胞的活化及其ＴＧＦ-ｐ的表达。

明显减轻肝纤维化
的程度，降低肝组织羟脯氨酸含量及脾脏重量。

二．中药复方制剂
1.复方鳖甲软肝片(解放军302医院)
以软坚散结、化瘀解毒、益气养阴为治法，由鳖甲、赤芍、三七及冬虫夏草等11味中药组成。

已以Ⅲ类中药新药投放市场。

其Ⅱ期临床试验观察组服用复方鳖甲软肝片每次4片(每片含生药0.85g)，每日3次；以中药“和络舒肝胶囊”为对照药，每次5粒(每粒含生药0.93g)，每日3次；疗程为6个月。

治疗前后作2次肝组织活检者观察组有52例，对照组29例；治疗后与治疗前比较，肝组织学改善率观察组为71.14％，对照组为27.59％。

2.小柴胡汤:
小柴胡汤在日本已作为抗肝纤维化常规药物,其机制可能与抑制ＨＳＣ的增殖、降低Ⅰ型胶原ｍＲ-ＮＡ的表达,抑制转化生长因子(ＴＧＦβ1)的分泌及提高肝细胞生长因子(ＨＧＦ)水平等有关, 从而抑制肝纤维化的形成(9)
3. 肝力克
陈芝芸等(10)用由郁金、丹参、虎杖、党参、仙灵脾、女贞子、黄精、积雪草组成的肝力克观察肝纤维化大鼠变化。

结果肝纤维化模型组大鼠肝组织ET-1mRNA、iNOSmRNA阳性表达均较正常对照组明显升高(P<0.01);应用肝力克能明显改善大鼠肝组织炎症活动度和纤
维化程度,能明显下调肝纤维化大鼠肝组织iNOSmRNA表达,但对ET-1mRNA的表达无明显影响。

结论:ET-1、iNOS参与肝纤维化的发生发展,肝力克下调肝组织iNOSmRNA的表达可能是其抗肝纤维化作用的机理之一。

4. 肝纤灵
马宏伟等(11)用虎杖、茵陈、柴胡、红花等组方成肝纤灵观察CCl4诱导的肝纤维化模型大鼠,结果:从第3周开始,模型组大鼠血清中TNF水平出现升高,并在第6周出现峰值,6～9周时与空白对照组相比有显著差异(P<0.01)。

肝纤灵高、低剂量组与空白对照组TNF水平相近,6、9w值均显著低于模型组。

模型组大鼠血清中IL-6水平明显低于正常对照组,IL-1水平明显高于正常对照组,不同剂量治疗组则能显著改善上述趋势。

结论:肝纤灵抗肝纤维化作用与TNF、IL-1和IL-6等细胞因子直接相关。

5.汉防己复方
王要军,权启镇等(12)用复方汉防己水提液(汉防己5. 0 g,丹参2. 5 g,半枝莲2. 5 g,虎杖3. 75 g,黄芪5. 0 g,制成水提液,使每亳升含生药1 g)2m l/只,隔日1次, 观察肝纤维化大鼠变化。

复方汉防己治疗组血清HA明显低于对照组,病理结果及肝纤维化评分也提示治疗组肝细胞变性、坏死、纤维组织增生和纤维化明显轻于对照组,随时间延长,疗效逐渐增强。

证实复方汉防己有确实的抗实验性肝纤维化疗效。

方中汉防己有抑制肝脏炎症、保护肝细胞、抑制肝组织储脂细胞增殖和转化,使肝内胶原沉积减轻,显著降低门脉高压的作用;丹参可改善微循环,抗脂质过氧化;黄芪能抑制肝组织胶原沉积、改善肝脏微循环、增强网状内皮系统吞噬功能,此外还能抑制肝组织ICAM-1的表达,从而抑制肝纤维化时的免疫反应和肝纤维化;半枝莲和虎杖均有良好的抗肝纤维化作用。

综上所述,临床实验研究发现了许多具有抗纤维化的单味中药和复方,展示了中医药在抗肝纤维化方面的良好发展前景。

中药提取物治疗肝纤维化的有效成分主要分为多糖"皂苷"生物碱"黄酮等几类物质。

但是不同中药同一类有效成分发挥的作用机制是否相同目前尚不明确，难以归纳。

目前研究多用提取物中的有效部位进行药效学评价，需进一步研究结构明确的活性单体，阐明中药提取物抗肝纤维化的作用机制，为中药提取物治疗肝纤维化的研究提供更明确的理论基础和科学依据。

随着现代医学科技的发展,分子生物学研究的不断深入,中药抗肝纤维化作用机理的研究水平亦将得到进一步的提高。

参考文献
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[12]王要军,权启镇等.复方汉防己治疗实验性肝纤维化的机制探讨[J].中国中西医结合脾胃杂志，2000,8(3):151 -152.。