笨二氮卓类构效关系

笨二氮卓类构效关系： 笨二氮卓类药物：震惊催眠药
N N O
A
B
C
1
23
4
5
6
7
89
A 环部分： I. 7-位引入吸电子的-X 、-NO2、-CF3等可增强活性；
II.
A 环被其它杂环（吡啶、噻吩）取代，仍有较好的生理活性。

B 环部分：
七元亚胺-内酰胺结构是产生生理活性的必需部分。

• 1-位引入-CH3可增强活性，当1-位-CH3 代谢脱去时，仍保留活性； • 2-位C=O 若用2个H 或S 原子代替，则活性下降； • 1，2-位杂环稠合，可保留活性；
• 3-位的一个H 可被-OH 取代，但活性稍有下降而毒性极低。

• 4，5-位双键为活性必需； •
5-位苯基为必需基团。

C 环部分：
5-位苯环的邻位引入一取代的F 或Cl 原子可增大活性。

地西泮的合成:
Cl
N O
(CH 3)2SO 4Cl
N
O CH 3
CH 3SO 4
-
Fe HCl
Cl
NHCH 3
C
O
Cl N
C
O
CH 3CH 2O Cl
(CH )N HCl 3N
N
O
Cl
CH 3
笨二氮卓类药物的体内代谢：
巴比妥类药物的构效关系： 巴比妥类药物：镇静催眠药
NH
N
O O
X
R 1
R 2
R 31
2
3
4
5
6
丙二酰月尿的衍生物，由丙二酸二乙酯与月尿缩合而成。

C5位上的取代：两个H 必须同时被取代，调节油水分配系数
C2－氧的改变：若被S 取代，解离度和脂溶性均增强。

PH=7.4时巴比妥酸类药物全部解离，不易发挥作用。

1位N 原子上的改变：引入甲基可降低解离度增加脂溶性 巴比妥类药物的理化性质： 1.弱酸性：
H C H 3
C
N - 去甲
C N N
O C l
C H 3 O H C N - 去甲
3 O H
羟安定 奥沙西泮
氯 氮 卓
pKa1~ 8；pKa2 ~12；C5位具有吸电子基，酸度略有加强； C5位具有推电子基，酸度略有下降；C2硫代则酸度增大；N-CH3取代酸度下降 2.成盐性：和重金属离子成盐 3.水解性：
NH
O O
R 1R 2
ONa
[H O]
NH
O
R 1R O
H 2
CHCOONa
R 1
R NH 3
巴比妥类的合成：
精神障碍类治疗药物的分类： 1.
吩噻嗪类：
2.噻吨类
3.丁酰苯类 4二苯丁哌啶类 5.苯酰胺类 6.二苯并二氮卓类和二苯并氧氮卓类 7.氢化吲哚酮类
噻嗪类药物构效关系：B 环的三个C 是抗精神病药的基本特征，延长或缩短都会影响活性，缩短为两个则活性组胺作用增强，第二个C 的立体构型最为重要，R 为H 时活性最好，R 为其他取代基时C 链的旋转受到抑制因此活性降低，左旋体作用比右旋强.若R
为外环一部分活性大大降低,C 部分两个苯环几乎垂直,若在一个平面抗精神病活性降低,C 的2位取代基若为吸电子基有利于受体互相作用活性增强，故Cl,COCH3,CF3活性增强，2位取代基引起的不对称性是抗精神病类药的特征。

噻嗪类药物易氧化，在空气中放置渐变为红棕色，日光及金属离子有催化作用，有部分病人在日光强烈照射下发生严重的光化毒反应（反应过程见书P141） 吩噻嗪母核的合成：
H N
N H O
O
R 1 R 2
N
N H O
O H
R
1
R 2
H O
O H
R
1
R 2
p k a 7 . 1 - 8 . 1
p k a 1 1 . 7 - 1 2 . 7
典型药物合成： 氯丙嗪的合成：
奋
乃
静
的
合
成
：
其他抗精神病药(记住各类别结构特征)：
氯普噻吨（噻吨类） 氟哌啶醇(丁酰苯类) 匹莫齐特(二苯丁哌啶类
)
舒必利(苯酰胺类) 氯氮平(二苯并二氮卓类) 洛沙平(二苯并氧氮卓类) 吗茚酮(氢化吲哚酮类) 丁酰苯类 Ar-C-C-C-C-N- 第七章：镇痛药 吗啡的结构特点：
B 环与
C 环几乎垂直,顺式连接,C 环与E 环,几乎垂直,顺式连接,C 环与
D 环,反式连接,在一个平面,有5个手性碳原子(5-,9-,13-,14-,6-)
吗啡的稳定性:1.易氧化:放置过久颜色变深,,酸性条件下较稳定,中性或碱性条件下易氧化,日光,重金属离子可催化反应.2.与盐酸或磷酸一起加热反应会生产阿扑吗啡.
构效关系:3-OH 烷基化会使镇痛活性降低(如可待因).6-OH 甲基化活性增加但毒性增强(如异可待因),两个羟
3 H H 27
基酯化,亲脂性增强易通过BBB 会产生较强的欣快感但危害极大(如海洛因),7,8位间的双键氢化,6-OH 氧化成酮镇痛作用增强但毒性增加(如氢吗啡酮,羟吗啡酮),活性最强的为N-ß-苯乙基吗啡,打开4,5位醚键得到吗啡喃类.综合得,3-OH 是活性必须,6-OH 氧化,7.8位间双键氢化,14位引入羟基一般使活性增强但毒性增加.
合成镇痛药结构类型:吗啡喃类,苯吗啡喃类,哌啶类,氨基四氢萘类,环己烷衍生物(掌握各类型结构特点) 典型药物 盐酸哌替啶的合成(书P178):
CH 3NH 2
O
CH 3N
CH 2CH 2OH CH 2CH 2OH
2CH 3N
CH 2CH 2Cl CH 2CH 2Cl
C 6H 5
C
H
CN H ，NaNH 2
N
H 3C
C 6H 5CN
24H 2O
N
H 3C
C 6H 5
COOH
25N
H 3C
C 6H 5
COOC 2H 5
HCl
N
H 3C
C 6H 5
COOC 2
H 5
HCl
枸橼酸盐芬太尼的合成(书P179):
O
COCH 2CH 3
COCH 2CH 3CH 2CH 2N
N
COCH 2CH 3CH 2COOH
COOH HO
CH 2COOH
CH 2CH 2N
N
COCH 2CH
3CH 2COOH COOH HO
CH 2COOH
典型药物 盐酸美沙酮的合成(会生成两种构象的产物,第二种为有活性的美沙酮)(书P182)。