催化不对称氧杂Michael加成反应合成吲哚基醚类化合物

催化不对称氧杂Michael加成反应合成吲哚基醚类化合物姚远;朱海杰;张登华;李文轩;黄智勇;吴祥
【摘要】在乙酸存在下,经二苯基脯氨醇催化,成功地实现了不对称氧杂Michael 加成反应,得到具有手性的吲哚基醚类化合物.该反应具有良好的收率及中等程度的对映体过量百分数(ee).该方法为合成具有抵抗癌症的含有吲哚基的药物分子提供了一种新的途径.
【期刊名称】《安徽化工》
【年(卷),期】2017(043)006
【总页数】3页(P51-53)
【关键词】不对称;Michael加成;吲哚;合成
【作者】姚远;朱海杰;张登华;李文轩;黄智勇;吴祥
【作者单位】合肥工业大学化学与化工学院,安徽合肥230009;合肥工业大学化学与化工学院,安徽合肥230009;合肥工业大学化学与化工学院,安徽合肥230009;合肥工业大学化学与化工学院,安徽合肥230009;合肥工业大学化学与化工学院,安徽合肥230009;合肥工业大学化学与化工学院,安徽合肥230009
【正文语种】中文
【中图分类】O621.3
吲哚类化合物是一类重要的化合物，许多药物分子如长春碱、吲哚美辛、褪黑素、靛玉红、菲并吲哚里西定类生物碱的分子骨架上都含有吲哚基团。

这类药物在药理药效方面对于抵抗癌症、治疗传染病有着重要的作用，所以对吲哚类化合物的研究
十分必要[1]。

传统的Michael加成反应是指在碱的作用下形成碳负离子，进而亲核进攻α，β-
不饱和羰基化合物，可以有效地构建碳-碳键。

而当亲核位点为氧时，则能形成碳-氧键，该加成反应即为氧杂Michael加成反应。

氧杂Michael加成反应范围很广，选择不同的共轭受体可以生成不同的加成产物，其中β-羟基羰基化合物和β-氨基醇是重要的有机合成中间体。

氧杂Michael加成发生串联反应，可以简单、快速
地合成杂环化合物或其他复杂天然产物，对构筑药物先导化合物具有重要作用[2]。

2007年，Maruoka等[3]使用手性催化剂以55%～83%的收率和16%～53%的
对映选择性实现了普通脂肪醇对α，β不饱和醛的氧杂Michael加成。

而Jorgensen等[4]以TMS保护的L—脯氨醇衍生物作为催化剂，实现了肟与α,β-
不饱和醛的不对称氧杂Michael加成反应，其对映选择性相比之前的氧杂Michael加成反应有了很大提高，达到88%～97%。

目前对于不对称氧杂Michael反应报道还相对较少，原因可能有以下几点：①由
于氧位于不同化学环境时亲核能力不同，因此，反应的活性会受到影响；②对于能够活化α，β-不饱和羰基化合物，并且能有效控制对映选择性的催化剂的研究尚未完善，因此反应的立体选择性相对较难控制。

受以上工作启发，我们拟采用2-吲哚酮衍生物与肉桂醛在手性胺催化剂与酸的催
化下进行不对称氧杂Michael加成反应（图1），期待能够获得吲哚基醚类化合物，并且能有效控制反应的立体选择性。

WRS-1B数字熔点仪；Varian Mercury-600 MHz核磁共振仪；Aglient高效液
相色谱；Daicel Chemical Industries手性柱；IKA油浴锅；DHJF-4002低温反
应器；薄层硅胶GF254板；柱层析所用硅胶为青岛海洋化工公司（200～300目）或梯希爱（上海）化成工业发展有限公司（球形，60μm，用于快速分离色谱）生产。

肉桂醛、靛红、苄溴、2-甲基吲哚、硼氢化钠、N，N-二甲基甲酰胺
（DMF）、碳酸钾、苯甲酸、乙酸、邻氟苯甲酸、对甲苯磺酸，以及各种手性胺
催化剂等。

二氯甲烷使用前用氢化钙干燥除氧处理；石油醚（60℃～90℃）、乙酸乙酯使用
前重蒸。

1.2.1 反应底物2-吲哚酮衍生物的合成（图2）
靛红（1.47g，10mmol）、苄溴（10mmol）、无水碳酸钾（2g，14.5mmol）溶于 DMF（10mL）中，在室温下搅拌反应12 h，TLC检测原料反应完全。

反应液倒入水（100mL）中，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析用石油醚∶
乙酸乙酯=2∶1，得苄基靛红。

2- 甲基吲哚（0.56g，4.8mmol）、苄基靛红（1.1g，4.8 mmol）加入到 DMF （10mL）-H2O（5mL）中，再加入碳酸钾（0.33g，2.39mmol），将反应液加热到50℃，反应 12h后，将反应液冷却，用水和乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。

1.2.2 氧杂-Michael反应合成吲哚基醚类化合物
将2-吲哚酮衍生物（0.037g，0.1mmol）、肉桂醛（0.04g，0.3mmol）、胺催化剂（0.02mmol）、酸（0.02mmol）依次加入反应管中，向反应管中加入1mL 溶剂，在室温下搅拌反应48h，然后蒸除溶剂，柱层析用石油醚∶乙酸乙酯=8∶1，得吲哚基醚类化合物。

考虑到生成的产物醛的一对对映异构体在HPLC手性柱中不容易分离，故在测ee
值之前，在甲醇（1mL）中将产物用硼氢化钠（0.019g，0.5mmol）还原成醇，
柱层析用石油醚∶乙酸乙酯=4∶1，得醇产物。

我们首先考查了不同胺催化剂对反应的影响，控制反应物与催化剂投料量为：2-
吲哚酮衍生物（0.037g，0.1mmol）、肉桂醛（0.04g，0.3mmol）、苯甲酸（0.0024g，0.02 mmol）、胺催化剂（0.02mol），依次加入反应管中，以二氯
甲烷为溶剂，室温下反应。

产率为柱层析分离算得，ee值为高效液相色谱获得，
实验结果见表1。

表1结果表明，胺催化剂对反应的活性有着显著的影响，当催化剂为奎宁类、硫
脲类、二苯基脯氨醇类催化剂时，均没有目标产物产生，原因可能是这些胺催化剂不能有效地活化醛或者即使和醛发生脱水，也不能和吲哚酮类化合物有效发生氧杂-Michael加成反应。

而当使用带有TMS保护的二苯基脯氨醇时，则可以62%的
产率得到目标产物，并且该反应有着一定程度的对映选择性（ee值为33%）。

在确定最优胺催化剂后，我们进一步考查了不同种类的酸对反应的影响。

控制反应物与催化剂投料量为：2- 吲哚酮衍生物（0.037g，0.1mmol）、肉桂醛（0.04g，0.3 mmol）、二苯基脯氨醇（0.065g，0.02mol）、酸（0.02mmol），依次加
入反应管中，以二氯甲烷为溶剂，室温下反应。

实验结果见表2。

由表2可以看出，当以酸性较强的邻氟苯甲酸代替苯甲酸时，产率几乎不变，而
ee值稍有提高，为42%。

而使用对甲苯磺酸时，ee值明显下降，为30%。

当使
用乙酸时，在产率略有升高的基础上（64%），获得了中等程度的对映选择性（50%ee）。

据此，我们确定乙酸为该反应最适合的酸。

考虑到温度可能会对收率和ee产生影响，故我们在确定最优催化剂和酸后，考查了不同温度对反应收率和ee值的影响。

控制反应物与催化剂投料量为：2-吲哚酮衍生物（0.037g，0.1mmol）、肉桂醛（0.04g，0.3mmol）、二苯基脯氨醇（0.065g，0.02mol）、乙酸（0.0012g，0.02 mmol），依次加入反应管中，
以二氯甲烷为溶剂。

实验结果见表3。

由表3可见，温度对反应的收率和ee值有着显著的影响。

当温度降为0℃时，反应的活性明显降低，产率为21%，然而ee值只是略有提高，为52%。

而把温度
升高到50℃时，目标产物由于副产物的增多，产率下降到46%，而ee值显著下降，为23%。

因此，室温为该反应最适宜的温度。

本文采用2-吲哚酮衍生物与肉桂醛在手性二苯基脯氨醇作胺催化剂，在乙酸的存
在下，以二氯甲烷作溶剂，室温下反应，成功实现了不对称氧杂Michael加成反应，制得吲哚基醚类化合物。

经过反应条件的筛选，该反应具有较高产率（64%）和中等程度的对映选择性（ee值50%）。

这种新的合成方法为合成一些具有吲哚基的抗癌药物提供了一种新的制备方法。

【相关文献】
[1]孙祥军，徐继光，段启虎，等.吲哚类化合物的抗肿瘤作用[J].聊城大学学报（自然科学版），2010（2）：28-32.
[2]Hong Y M，Shen Z L.New Development of Oxa-Michael Reaction Chin[J].JOC.2009，29：1544．
[3]KanoT，TanakaY，anocatalyticOxy-MichaelAddition of Alcohols Tounsaturated Aldehydes[J].Tetrahedron Lett.，2006，47：3039.
[4]Diner P，Nielsen M，Bertrlsen S，Niess B，Jorgensen K.Enantiose-lectivehydroxylation of Nitroalkenes：an Organocatalytic Approach[J]mun，2007，35：3646.□。