2型糖尿病Toll样受体4与颈动脉内膜中层厚度的相关性研究
颈动脉内膜-中层厚度与2型糖尿病内脂素水平的相关性研究
血糖 、 餐后 ２ ｈ血 糖 、 病程 ， 使 用 超 色测 量 患 者 的 内 脏 脂 肪 厚
度， 由专 业 医 师 操 作 ， 采 用 德 国 西 门 子 Ｘ１ ５ ０彩 超 诊 断 仪 测 量
‘ １ ７ ７ ７・
颈 动 脉 内膜 一中 层 厚 度 与 ２型 糖 尿 病
内脂 素 水 平 的相 关 性研 究
原佩 贤， 黄 卡， 周艳 丽 （ 广 东省 广州 市海珠 区新 浯 人 民 医院 ， 广东 广州 ５ １ ０ ３ ０ ０ ）
［ 摘要 ］ 目的 研 究颈 动 脉 内膜 一中层 厚 度 （ Ｉ ＭＴ ） 与 ２型糖 尿 病 内脂 素 水 平 的 关 系 。方 法 选取 本 院 ２ ０ ０ ９年 ３
质 量 指数 、 臀 围、 内脏脂肪厚 度 等数据 比较均 无显著性 差异 。 空血 糖 、 内脂 素远 高 于 对 照 组 。而 其 中 Ｉ Ｍ Ｔ组 内脂 素 水 平 明 显 高于 Ｉ Ｍ Ｔ正 常组 ， 差异有显著性差异 （ Ｐ＜ ０ ． ０ ５ ） ， 具 体 结 果
动 脉 粥 样 硬 化 对 于 ２型 糖 尿 病 患 者 而 言 ， 是 主 要 的致 残 与致死 的原因 ， 探 寻 ２型 糖 尿 病 伴 动 脉 粥 样 硬 化 发 病 的 机 制 是延长糖尿病患 者生命 、 提 高 其 生 活 质 量 的 重 要 措 施 。 内 脂
或 者 糖 尿 病 的患 者 ； ③ 具 有 糖 尿 病 急 性 并 发症 的 患 者 ； ④ 近 期
使用过 Ｈ ＭＧ —Ｃ ｏ Ａ还原 酶抑 制 剂 、 Ａ Ｃ Ｅ抑制剂 、 Ａ ｎ ｇ Ⅱ拮 抗
剂， Ｌ型 钙 通 道 阻 滞 剂 的 患 者 。 根 据 超 声 波 检 测 结 果 显 示 ，
Toll样受体4对2型糖尿病及其慢性并发症的影响
㊃综述㊃通信作者:白洁,E m a i l :b a i ji e b n m@163.c o m T o l l 样受体4对2型糖尿病及其慢性并发症的影响王承卉1,白 洁2(1.泰山医学院聊城临床学院,山东泰安271000;2.聊城市人民医院,山东聊城252000) 摘 要:T o l l 样受体4(T o l l -l i k e r e c e p t o r s 4,T L R 4)是先天性免疫系统的一类模式识别受体,它能检测病原体相关和危险相关的分子模式,从而引发炎症反应㊂T L R 4向下信号传导引起促炎细胞因子的产生,这些促炎细胞因子可诱导肥胖和2型糖尿病中的胰岛素抵抗,并进一步影响2型糖尿病慢性并发症的病理过程㊂降低T L R 4水平有可能改善2型糖尿病患者的肥胖及胰岛素抵抗,靶向抑制T L R 4或可成为治疗2型糖尿病及其慢性并发症的一个潜在靶点㊂关键词:糖尿病,2型;T o l l 样受体4;全身炎症反应综合征中图分类号:R 587.1 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2018)06-0548-05d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2018.06.022 T o l l 样受体(T o l l -l i k e r e c e p t o r s ,T L R s )为模式识别受体,在免疫反应中扮演重要角色,它是参与非特异性免疫的一类重要蛋白质分子,也是连接非特异性免疫和特异性免疫的桥梁㊂人类T o l l 样受体家族成员现已确认的有10个,它们分布于不同的免疫细胞表面,T L R 2㊁T L R 4㊁T L R 5只在髓源性细胞(主要是单核-巨噬细胞表面)上表达㊂T L R 4作为第一个在哺乳动物中被发现的T L R s,在许多炎症性疾病中起着重要的作用[1]㊂大量的流行病学研究表明[2],T L R 4基因的表达在2型糖尿病(T 2D M )的发展中起着重要的作用,并可能是一个影响糖尿病风险的最重要的基因,其信号通路下游炎性因子肿瘤坏死因子α(T N F -α)㊁白细胞介素6(I L -6)也参与了T 2D M 慢性并发症的病理过程[3]㊂本文就近年来T L R 4与T 2D M 及其慢性并发症的相关研究进展进行总结㊂1 T L R 4及其信号通路T L R 4属于I 型跨膜蛋白,是人类发现的第一个T o l l 相关蛋白,其基因位于第9号染色体上,是模式识别受体家族的关键受体之一㊂T L R 4的组成分为3个部分:胞外区㊁胞内区和跨膜区,其中胞外区由24个亮氨酸的重复序列(L R R )组成,能够特异性识别病源相关分子模式(P AM P s ),胞内区存在一段序列保守区,称为T I R 区,与白介素-1受体的胞内区具有同源性[4],它是T L R 4与下游信号调节分子相互作用的关键部位㊂T L R 4主要在先天免疫细胞如树突状细胞㊁巨噬细胞和淋巴细胞上表达,也表达于非免疫细胞如神经元上皮细胞㊁血管内皮细胞㊁平滑肌细胞等,在脂肪组织㊁骨骼肌中也广泛分布[5]㊂其充当重要的病原体识别受体,由外源性配体或内源性配体激活后,活化细胞内的信号转导通路,启动机体的炎症链式反应,从而促进炎症介质的产生和释放㊂T L R 4的内源性配体有高迁移率族蛋白1(HMG B 1)㊁纤连蛋白㊁热休克蛋白及S 100钙结合蛋白A 8(S 100A 8),外源性配体主要是革兰阴性杆菌脂多糖(L P S )㊂其介导的信号通路包括髓样分化因子88(M y D 88)依赖途径和非M y D 88依赖途径㊂M y D 88依赖途径是经典的T L R 4经典的主要信号转导途径:其通过与识别的配体结合,激活核因子κB(N F -κB )诱导产生多种炎症因子,如白细胞介素(I L s )㊁T N F -α㊁黏附因子及趋化因子等,参与促炎反应及免疫应答的调节[6]㊂非M yD 88依赖途径主要是T I R 结构域接头分子指(T R I F )依赖通路:T L R 4与配体结合后,在桥接蛋白作用下激活T R I F 下游信号蛋白,诱导干扰素及干扰素诱导趋化因子(如I L -10)等相关基因表达[7]㊂另外,T L R 4也可激活丝裂原活化蛋白激酶(MA P K )信号通路,被激活的MA P K 家族成员主要参与细胞的增殖㊁转化和死亡[8]㊂2 T L R 4与2型糖尿病众所周知,T 2D M 的与胰岛素抵抗和肥胖关系密切㊂脂肪组织是一个活跃的免疫器官㊂随着肥胖的发生,脂肪组织中免疫细胞浸润,产生炎症因子如T N F -α㊁I L -6㊁I L -10等,促进局部或全身炎症反应,干扰外周组织胰岛素信号[9],加重胰岛素抵抗,影响T 2D M 的发生发展过程㊂2.1 T L R 4与肥胖 肥胖是由于脂肪组织增多导致体质量增加的病理状态,与高脂饮食密切相关㊂㊃845㊃‘临床荟萃“ 2018年6月5日第33卷第6期 C l i n i c a l F o c u s ,J u n e 5,2018,V o l 33,N o .6Copyright ©博看网. All Rights Reserved.T L R4信号通路在高脂饮食致全身性炎症反应及肥胖所致炎症疾病发展中起着重要作用㊂长期高脂饮食可导致肠道菌群失调,诱导L P S产生增加,L P S被T L R4识别后进一步激活N F-κB信号通路,诱导炎性因子释放,加重肠道局部及全身炎症反应㊂游离脂肪酸(F F A)是肥胖诱导慢性炎症的关键因子[10]㊂R i t t e r等[11]通过研究F F A和高糖共同作用下的单核巨噬细胞发现,F F A和高糖共同作用组下,T L R4㊁N F-κB㊁I L-1等释放增加,且高于单独高糖作用组,进一步敲除T L R4,上述各因子表达降低㊂其结果表明,F F A激活T L R4诱导的炎症反应进一步加强㊂多项研究证实,高糖或高脂条件下,F F A诱导T L R4炎性通路激活加重了脂肪组织异位沉积导致的肥胖和胰岛素抵抗[9]㊂国内试验选取单纯性肥胖㊁肥胖伴糖尿病及正常人群的血清干预人源单核细胞(T H P-1),结果发现,细胞内N F-κB p65磷酸化蛋白㊁T L R4m R N A表达水平较正常对照组均有增高,且肥胖伴糖尿病患者高于单纯性肥胖患者㊂正常对照组㊁单纯性肥胖组和肥胖伴糖尿病组血清孵育T H P-1细胞48小时后,培养液上清中M C P-1的浓度肥胖症患者明显高于正常对照组,且肥胖伴糖尿病患者明显高于单纯肥胖患者[12]㊂另外,Z h u等[13]也在研究早期糖尿病周围神经病变的实验中发现,体重指数B M I与T L R4的表达显著相关㊂2.2 T L R4与胰岛素抵抗 T L R4的激活导致促炎基因转录以及细胞因子㊁趋化因子㊁活性氧物种的增加,并通过多种方式促进其靶细胞和相邻的细胞进一步的胰岛素脱敏[14],从而加重了胰岛素抵抗㊂L e e 等[15]建立动物实验模型,研究发现,高脂饮食T L R4-K O组小鼠胰岛素抵抗较高脂饮食野生型组更为明显,但既往为期16周的动物实验的结果提示,T L R4缺乏可以通过减轻肝脏和脂肪细胞中炎症基因的表达来减轻机体的胰岛素抵抗,两者出现差异的原因可能是T L R4的缺乏对胰岛素抵抗的增强作用随着时间的增加而减弱,另一个可能的解释是,脂肪细胞中的晚期糖基化终产物受体(R A G E)和T L R2被诱导活化后,全身胰岛素反应也可能改变㊂另外,T L R-K O小鼠的体重渐渐超过了野生型,可能早期病程中T L R4缺乏可以减轻机体胰岛素抵抗的程度,但随着体重的增加,最终通过其他途径例如R A G E和T L R2代谢通路导致代谢紊乱,进一步加重了T L R-K O小鼠的胰岛素抵抗程度㊂3T L R4与糖尿病慢性并发症3.1 T L R4与糖尿病大血管病变糖尿病大血管病变主要指动脉粥样硬化㊂动脉粥样硬化的易患因素如肥胖㊁高血压㊁血脂异常等在T2D M人群中的发生率均明显升高㊂动脉粥样硬化是一类炎症性疾病,由于血液中高浓度的低密度脂蛋白(L D L)对血管内膜进行攻击,导致内皮细胞损伤,激发一系列的炎症反应,从而形成粥样斑块,导致动脉硬化[16],其发生发展的核心是激活的单核细胞与氧化低密度脂蛋白(o x L D L)之间相互作用,导致泡沫细胞形成[17]㊂血浆L D L由循环中的载脂蛋白-B脂蛋白复合物(A p o B-L P)如A p o B-100转运㊂体内的L D L-C经过氧化修饰形成o x L D L,其具有很强的促炎性和免疫原性[18]㊂o x L D L在内膜下基质中反应后一方面使内皮细胞活化,另一方面触发类似于慢性组织损伤的反应,将单核细胞和淋巴细胞募集到o x L D L存在的部位㊂组织细胞清除o x L D L并转化为泡沫细胞㊂这些充满脂质的泡沫细胞是形成初始损伤的基础㊂在动脉粥样硬化中,泡沫细胞发生凋亡并积聚,形成富含脂质的坏死核心㊂H o w e l l等[19]通过建立小鼠模型研究发现,T L R4是o x L D L诱导的巨噬细胞分化为泡沫细胞所必需的,并且在实验中发现T L R4水平受o x L D L的调节,二者成正相关㊂C h췍v e z-S췍n c h e z等[20]用o x L D L刺激人巨噬细胞后,用特异于T L R4的单克隆抗体孵育,随后分析了泡沫细胞形成,得到了与H o w e l l等研究类似的结论㊂也有动物实验证明,T L R4是o x L D L诱导的血管平滑肌细胞中炎性细胞因子表达的关键介质[21]㊂最近的一项有关T L R基因多态性在动脉粥样硬化性疾病中作用的荟萃分析显示[22],T L R4r s4986791多态性与亚洲人动脉粥样硬化易感性显着相关㊂L u等[23]通过观察已建立的T L R4拮抗剂球形红细菌L P S(R s-L P S)对非糖尿病和链脲佐菌素诱导的糖尿病载脂蛋白E d e f i c i e n t(a p o E-/-)小鼠的早期动脉粥样硬化的作用,证明了T L R4拮抗剂抑制糖尿病a p o E-/-小鼠的血管炎症和动脉粥样硬化,并降低非糖尿病a p o E-/-小鼠的血清胆固醇和甘油三酯水平㊂以上实验均表明,T L R4在动脉粥样硬化的形成过程中起到重要作用㊂3.2 T L R4与糖尿病微血管病变3.2.1 T L R4与糖尿病视网膜病变糖尿病视网膜病变(D R)是一种慢性视网膜微血管的低度炎症性疾病㊂微血管通透性增加,白细胞黏附,细胞因子㊁趋化因子㊁黏附分子的表达和新生血管形成等慢性炎症特点在D R中均可以被发现㊂已有报道显示T L R4在多种视网膜细胞中表达,包括视网膜色素上皮细胞,感光细胞,星形胶质细胞,小胶质细胞和视网膜血管内皮细胞[24]㊂内皮细胞的功能障碍是D R㊃945㊃‘临床荟萃“2018年6月5日第33卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e5,2018,V o l33,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.微血管病变的最初表现[25]㊂研究显示,T L R4信号通路参与了糖尿病相关的慢性炎症反应,并参与了代谢紊乱引起的视网膜疾病的发病机制[15]㊂W a n g等[26]通过动物实验证明了T L R4增加导致了炎症反应的发生,并通过依赖和不依赖M y D88途径进一步导致了糖尿病视网膜病变发生发展㊂R a j a m a n i等[27]通过应用不同浓度的葡萄糖培养基培养人视网膜血管内皮细胞(HMV R E C)一段时间以后,观察高糖培养基中T L R2和T L R4的m R N A及蛋白表达水平,相较于正常葡萄糖浓度的培养基,二者均明显升高,且高糖培养基中T L R2/4信号通路下游炎性因子T N F-α㊁I L-1β等的表达也是增加的,这进一步显示T L R2/4在损伤的视网膜内皮细胞中起到促炎作用㊂同时该研究也发现,高血糖诱导的T L R2和T L R4活化和下游信号通路介导有可能通过活性氧途径增加了炎性反应,并进一步导致D R㊂国内也有类似的实验[25],通过培养HM E C-1细胞,在高糖条件下检测T L R4㊁M y D88㊁I L-1β的表达,并通过T L R4拮抗剂的应用证实高葡萄糖对HM E C-1细胞产生I L-1β的影响是T L R4依赖性的㊂该实验还测定了高糖诱导的V E G E㊁b F G F水平,证明高糖通过激活T L R4途径来促进炎症和促血管生成细胞因子的分泌㊂该实验另外发现,与野生型小鼠相比,小鼠注射S T Z后6周和8周分别测定T L R4水平均显著增加;T L R4敲除小鼠的M R E C产生的I L-1β蛋白显着降低㊂这表明T L R4在高血糖诱导的内皮细胞炎症反应中起关键作用㊂有研究证明,T L R4多态性与视网膜病变发病率较高有关[28]㊂也有实验人员从基因层面证明了T L R4与D R密切相关[29-30]㊂X u等[29]研究发现T L R4基因的r s1927914位点和r s1927911位点与中国汉族人的T2D M的遗传易感性显著相关,其中r s1927914位点与中国汉族人糖尿病视网膜病变的遗传易感性相关㊂B u r a c z y n s k a等[30]研究发现, T2D M患者和对照组的A s p299G l y多态性基因型频率相似,T2D M合并D R的患者单纯T2D M患者相比基因型分布差异有统计学意义㊂表明T L R4基因A s p299G l y多态性的G等位基因与T2D M合并D R 发生风险增加有关㊂3.2.2 T L R4与糖尿病肾病糖尿病肾病(d i a b e t i c n e p h r o p a t h y,D N)是一种复杂的糖尿病性疾病,可发展为进行性纤维化肾病㊂近年关于T L R4与D N 的研究基本聚焦在其发病机制及治疗方面㊂既往研究人员多认为D N是非免疫性疾病,但是越来越多的证据表明,慢性炎症和先天免疫在D N发病机制和进展中发挥着至关重要的作用[31]㊂药物实验证明[32-33],冬凌草素可通过抑制T L R4/p38-MA P K和T L R4/N F-κB信号通路减轻D N中的炎症反应;雷公藤内酯醇可通过上调m i R-224-3p减少T L R4的表达,进一步抑制D N的炎症反应㊂Y u等[34]通过动物实验证明,雷帕霉素可通过抑制T L R4信号传导途径和T h17细胞信号传导改善D N㊂据报道,D N与糖代谢紊乱㊁细胞因子异常表达㊁炎症因子和氧化应激等多种病理因素有关[35]㊂在D N中,T L R4可以通过两种方式上调先天免疫,一种是作为侵入循环细胞的效应,另一种是通过高血糖㊁L P S或不被识别的危险相关分子模式(D AM P s)等激活宿主细胞[36]㊂细胞因子信号抑制因子(S O C S)通过抑制J a n u s激酶信号转导和转录激活因子(S T A T)信号通路参与细胞因子信号转导的负调控,S O C S2抑制J A K/S T A T信号通路的激活,减少D N中炎性细胞因子和纤维化相关蛋白的表达㊂Y a n g等[31]构建了链脲霉素诱导的D N大鼠模型和高糖诱导的足细胞,以研究S O C S2在D N中的功能及其潜在的机制㊂结果发现,D N大鼠肾组织中S O C S2表达下调,T L R4和N F-κB表达上调㊂S O C S2过度表达可以减弱D N大鼠肾损伤和高糖诱导的足细胞凋亡,抑制二者T L R4/N F-κB信号通路表达及I L-6,I L-1β和M C P-1的产生㊂另外,在高糖刺激的足细胞中,S O C S2过表达对于T L R4/N F-κB 途径的抑制作用强于J A K/S T A T途径㊂进一步用T L R4拮抗剂T A K-242和N F-κB抑制剂P D T C作用高糖刺激的足细胞,发现P D T C增强了S O C S2上调对高糖刺激的足细胞凋亡和炎性细胞因子表达的抑制作用㊂这表明,S O C S2过表达主要通过抑制高刺激的足细胞中的T L R4/N F-κB信号通路来抑制细胞凋亡和炎性细胞因子的表达,通过S O C S2灭活T L R4/N F-κB信号通路可能是治疗D N患者的有效策略㊂3.3 T L R4与糖尿病周围神经病变糖尿病周围神经病(D P N)是一种常见的糖尿病神经系统并发症,神经病变以手足远端感觉神经受累最常见,表现为对称性手套或袜套式分布,下肢较上肢严重,可伴痛觉过敏㊁疼痛,后期可有感觉丧失㊂Z h u等[13]曾通过建立动物模型研究发现T L R4及其下游信号分子在早期糖尿病诱导产生痛觉过敏,而后进一步对糖尿病周围神经病变(D P N)患者㊁单纯T2D M以及及正常人群的T L R4m R N A水平进行测定,结果显示, D P N患者体内T L R4m R N A水平在D P N患者体内㊃055㊃‘临床荟萃“2018年6月5日第33卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e5,2018,V o l33,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.升高㊂既往有研究表明[26],T L R4配合C D14介导免疫反应,D P N患者的单核细胞表面T L R4水平升高与C D14抗体呈线性相关㊂因此,早期测定T2D M 人群血中T L R4水平或可帮助诊断早期D P N㊂最近一项研究[37]检测了分离自T2D M㊁D P N和健康人群的单核细胞中的T L R4㊁下游信号分子和小窝蛋白-1的表达,进一步证明了单核细胞T L R4表达和下游信号通路激活与T2D M伴神经病变的炎症相关㊂综上所述,T L R4的水平升高增加重了T2D M 及其慢性并发症的炎症反应㊂通过对T2D M患者T L R4水平的测定或可早期判断慢性并发症的发生㊂拮抗细胞中T L R4的表达可以减轻肥胖及T2D M患者的胰岛素抵抗,延缓慢性并发症的发生发展,这或可成为今后治疗T2D M及其慢性并发症的一个新靶点㊂参考文献:[1] H a n k e M L,K i e l i a n T.T o l l-l i k e r e c e p t o r si n h e a l t h a n dd i se a s e i n t h e b r a i n:m e c h a n i s m s a n d t h e r a p e u t i c p o t e n t i a l[J].C l i nS c i(L o n d),2011,121(9):367-387.[2] L e iT,T a n g W,X i o n g Y,e ta l.A s s o c i a t i o no fT L R4g e n ep o l y m o r p h i s m sw i t hs u s c e p t i b i l i t y t ot y p e2d i a b e t e sm e l l i t u si nt h e C h i n e s e H a n p o p u l a t i o n[J].I n tI mm u n o p h a r m a c o l,2015,24(1):68-71.[3] D o u p i s J,L y o n sT E,W uS,e ta l.M i c r o v a s c u l a rr e a c t i v i t ya n d 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All Rights Reserved.r e c e p t o r -2a n d -4e x p r e s s i o n a n d a c t i v i t y i n h u m a n m i c r o v a s c u l a r r e t i n a l e n d o t h e l i a l c e l l s :i m p l i c a t i o n s f o r d i a b e t i c r e t i n o p a t h y[J ].JD i a b e t e sR e s ,2014,2014:790902.[28] S i n g h K ,K a n t S ,S i n g h V K ,e ta l .T o l l -l i k er e c e p t o r4p o l y m o r p h i s m s a n d t h e i r h a p l o t y pe s m o d u l a t e t h e r i s k of d e v e l o p i ng d i a b e t i c r e t i n o p a th yi n t y pe 2d i a b e t e s p a t i e n t s [J ].M o lV i s ,2014,20(3):704-713.[29] X uY ,J i a n g Z ,H u a n g J ,e t a l .T h e a s s o c i a t i o nb e t w e e n t o l l -l i k er e c e p t o r 4p o l y m o r p h i s m s a n d d i a b e t i c r e t i n o p a t h y i n C h i n e s e p a t i e n t sw i t ht y p e2d i a b e t e s [J ].B rJO p h t h a l m o l ,2015,99(9):1301-1305.[30] B u r a c z yn s k aM ,Z u k o w s k i P ,K s i a z e kK ,e t a l .T h e e f f e c t o f T 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颈动脉内膜-中层厚度与2型糖尿病相关危险因素分析
颈动脉内膜-中层厚度与2型糖尿病相关危险因素分析王巍;梁伟;曹久妹;李菲卡【期刊名称】《上海交通大学学报（医学版）》【年(卷),期】2005(025)011【摘要】目的研究2型糖尿病患者颈动脉内膜-中层厚度(IMT)的改变,探讨其与各种相关危险因素的关系.方法141例2型糖尿病患者分为合并高血压组(n=70)和非高血压组(n=71),采用高分辨率彩色多普勒超声显像仪测量颈动脉IMT,同时测定相关危险因素并进行统计学分析.以71例老年健康体检者作为正常对照组.结果糖尿病非高血压组和合并高血压组IMT、血总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、空腹血糖(FPG)、餐后血糖(PBG)和胰岛素敏感性(ISI)均显著高于正常对照组.糖尿病合并高血压组IMT、TC、LDL-C、FPG显著高于非高血压组.结论糖尿病和高血压同时存在加速动脉粥样硬化的进程.IMT测量对2型糖尿病心脑血管疾病高危患者,具有早期发现和筛选作用.【总页数】3页(P1151-1153)【作者】王巍;梁伟;曹久妹;李菲卡【作者单位】上海第二医科大学瑞金医院老年病科,上海,200025;上海第二医科大学瑞金医院老年病科,上海,200025;上海第二医科大学瑞金医院老年病科,上海,200025;上海第二医科大学瑞金医院老年病科,上海,200025【正文语种】中文【中图分类】R587.1;R543.5【相关文献】1.2型糖尿病患者颈动脉内膜中层厚度的相关危险因素分析 [J], 吴继光2.2型糖尿病患者颈动脉内膜中层厚度及其相关危险因素分析 [J], 沈娟;唐艰音;郁红3.影响2型糖尿病合并脑梗死病人颈动脉内膜中层厚度相关危险因素的研究进展[J], 孔雪;姚梅琪;史平;孟美美;刘晓博;付洋洋;孟婧雅4.2型糖尿病患者颈动脉内膜中层厚度与体位性低血压及相关危险因素的关系 [J], 付慧;王博;刘晓燕;李宝新;王翯;张云良5.新诊2型糖尿病患者颈动脉内膜中层厚度相关危险因素分析 [J], 王新;唐洁;王素因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
2型糖尿病胰岛素抵抗与颈动脉内膜厚度相关性
2型糖尿病胰岛素抵抗与颈动脉内膜厚度相关性分析靳京美刘青尤欣1（吉林大学第一医院内分泌科，吉林长春130021）〔摘要〕目的研究2型糖尿病胰岛素抵抗与颈动脉内膜中层厚度的关系。
方法对该院2型糖尿病病人均做颈动脉彩超测定颈动脉内膜中层厚度（IMT ），根据IMT 分为正常组（IMT ＜0.9mm ）58例、IMT 增厚组（IMT ≥0.9mm ）63例，受试者均隔夜空腹8h 以上取静脉血检测空腹血糖、空腹胰岛素、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、总胆固醇、甘油三酯、糖化血红蛋白水平，测量身高、体重，计算BMI 。
同时计算稳态模型胰岛素抵抗（HOMA-IR ）指数，分析2型糖尿病患者颈动脉IMT 与胰岛素抵抗、血糖、血脂等因素之间的关系。
结果2型糖尿病患者颈动脉IMT 主要与年龄、FINS 、HOMA-IR 有关，IMT 增厚组FINS 和HOMA-IR 明显高于IMT 正常组，说明胰岛素抵抗程度、代偿性高胰岛素血症与IMT 增厚呈正相关。
结论胰岛素抵抗可能与颈动脉内膜增厚有关。
〔关键词〕糖尿病；颈动脉内膜中层厚度；胰岛素抵抗〔中图分类号〕R587.1〔文献标识码〕A〔文章编号〕1005-9202（2012）07-1355-02；doi ：10.3969/j.issn.1005-9202.2012.07.0121大庆龙南医院通讯作者：刘青（1971-），女，副教授，硕士生导师，主要从事2型糖尿病和胰岛素抵抗的基础和临床研究。
第一作者：靳京美（1973-），女，副主任医师，在读硕士，主要从事2型糖尿病和胰岛素抵抗的基础和临床研究。
胰岛素抵抗是2型糖尿病及动脉粥样硬化的重要枢纽〔1〕，颈动脉内膜中层厚度（IMT ）是早期反映动脉粥样硬化的指标。
本文旨在研究胰岛素抵抗与颈动脉内膜厚度的相关性，以及影响2型糖尿病患者颈动脉IMT 增厚的因素。
1对象与方法1.1研究对象在我院选择2009 2011年121例2型糖尿病患者，均符合1999年世界卫生组织糖尿病诊断标准，除外糖尿病急性并发症、脑血管病；排除妊娠糖尿病、药物、胰腺外分泌病和内分泌疾病引起的继发性糖尿病，排除各种感染性疾病、风湿热、类风湿关节炎、活动性结核、系统性红斑狼疮及各种创伤和肿瘤。
颈动脉内膜中层厚度与2型糖尿病相关研究
颈动脉内膜中层厚度与2型糖尿病相关研究李博一;文磊;罗平【期刊名称】《医学研究杂志》【年(卷),期】2006(35)11【摘要】目的研究2型糖尿病(T2DM)不同时期颈动脉内膜中层厚度(IMT)的改变,探讨其与各种相关危险因素的关系.方法选择T2DM患者96例(有大血管病变46例,无大血管病变50例),糖耐量低减(IGT)者33例,正常对照者(NGT)39例,分别测量各组受试者的颈动脉IMT;并对其与各种相关危险因素进行回归分析.结果(1)T2DM组、T2DM大血管病变组的颈动脉IMT明显高于NGT组、IGT组,差异均有显著性(P＜0.01),且T2DM大血管病变组的颈动脉IMT较T2DM组明显升高(P＜0.01).(2)颈动脉IMT与口服葡萄糖耐量试验(OGTT)2h血糖(PBG)(r=0.644,P ＜0.01)、空腹血糖(FBG)(r=0.63,P＜0.01)、糖化血红蛋白(HbA1c)(r=0.617,P＜0.01)、甘油三酯(TG)(r=0.547,P＜0.01)、体重指数(BMI)(r=0.345,P＜0.01)、收缩压(SBP)(r=0.286,P＜0.01)、舒张压(DBP)(r=0.286,P＜0.01)、总胆固醇(TC)(r=0.157,P＜0.01)呈正相关.结论 (1)颈动脉IMT与T2DM及其大血管病变密切相关.(2)颈动脉IMT与OGTTPBG、FBG、HbA1c、TG、SBP、DBP、TC呈正相关.【总页数】3页(P56-58)【作者】李博一;文磊;罗平【作者单位】云南省昆明市第一人民医院内分泌科,650011;云南省昆明市第一人民医院内分泌科,650011;云南省昆明市第一人民医院内分泌科,650011【正文语种】中文【中图分类】R5【相关文献】1.趋化因子配体5基因多态性与2型糖尿病患者颈动脉内膜中层厚度的相关性研究[J], 刘波;齐曦明;赵艳茹;尹福在2.初诊2型糖尿病患者血清25羟基维生素D水平与颈动脉内膜中层厚度及超敏CRP的相关性研究 [J], 周新祎;程艳荣3.2型糖尿病患者血钙水平与颈动脉内膜中层厚度的相关性研究 [J], 梁美云;冯正平4.超重及肥胖2型糖尿病患者血浆脂蛋白相关磷脂酶A2水平与颈动脉内膜中层厚度的相关性研究 [J], 荀靖琼;康省;唐敏娟;刘晓玲;骆翠琼;苏珂5.2型糖尿病患者血清IL-33水平与颈动脉内膜中层厚度的相关性研究 [J], 张岚;谭泳梅;周波;唐云云因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
2型糖尿病患者血尿酸与颈动脉内膜厚度的关系研究
2型糖尿病患者血尿酸与颈动脉内膜厚度的关系研究材料与方法参与本研究的对象为2018年1月至2020年12月期间在某医院门诊就诊的2型糖尿病患者，共计200例。
根据排除标准，最终纳入研究的样本容量为180例。
所有受试者均接受血尿酸检测以及颈动脉超声检查。
血尿酸水平采用酶法颜色比测定法检测，颈动脉内膜厚度采用高分辨超声检查。
结果研究结果显示，2型糖尿病患者血尿酸水平与颈动脉内膜厚度呈正相关关系。
经统计分析后发现，血尿酸水平增高与颈动脉内膜厚度增加呈显著相关（P<0.05）。
我们还发现，2型糖尿病患者的血尿酸水平与年龄、糖化血红蛋白、血压、体重指数等指标也存在相关性。
进一步多因素回归分析预示，血尿酸水平与颈动脉内膜厚度的相关性独立性较强。
讨论本研究结果表明，2型糖尿病患者的血尿酸水平与颈动脉内膜厚度存在一定的相关性，提示血尿酸与动脉粥样硬化之间存在着内在的联系。
血尿酸可能通过一系列生物学途径参与动脉粥样硬化的发生和发展，从而影响颈动脉内膜厚度。
本研究还发现，2型糖尿病患者的血尿酸水平与年龄、糖化血红蛋白、血压、体重指数等指标也存在相关性，这说明除了血尿酸外，糖尿病患者的其他代谢指标也对动脉粥样硬化的发生和发展有一定作用。
在临床工作中建议，除了关注血糖控制外，还应积极预防和干预高血尿酸及其他代谢紊乱，减缓动脉粥样硬化的进展。
结论本研究证实，2型糖尿病患者的血尿酸水平与颈动脉内膜厚度呈正相关关系。
血尿酸水平的升高可能与动脉粥样硬化的形成和发展相关，从而影响颈动脉内膜厚度。
及早干预和控制血尿酸水平，对于预防和治疗2型糖尿病并发心血管疾病具有重要意义。
2型糖尿病患者的其他代谢紊乱也需要引起足够的重视，综合干预代谢紊乱，有助于减缓动脉粥样硬化的进展。
需要指出的是，本研究仅为一项横断面调查研究，需要更多的队列性研究来验证上述发现。
希望本研究结果能为临床医生提供参考，更多深入的随访研究还需要进一步开展。
2型糖尿病合并缺血性脑血管病患者糖化血红蛋白水平与颈动脉内—中膜厚度的相关性研究
2型糖尿病合并缺血性脑血管病患者糖化血红蛋白水平与颈动脉内—中膜厚度的相关性研究目的对2型糖尿病合并缺血性脑血管病患者糖化血红蛋白水平与颈动脉内-中膜厚度之间的相关性进行研究分析。
方法选取2014年01月～2015年10月我院收治的2型糖尿病患者160例为研究对象，将其分为对照组与观察组，各80例。
对照组为单纯2型糖尿病患者；观察组为2型糖尿病合并缺血性脑血管病患者。
对两组患者有关指标及变化关系进行研究分析。
结果观察组患者动脉粥样硬化比率为77.5%，对照组为53.8%，且患者糖化血红蛋白水平与颈动脉内-中膜厚度呈正相关，差异有统计学意义（P＜0.05）。
结论2型糖尿病合并缺血性脑血管病患者糖化血红蛋白水平与颈动脉内-中膜厚度呈正相关，良好的血糖控制在预防缺血性脑血管病的发病中起着至关重要的作用。
标签：2型糖尿病；2型糖尿病合并缺血性脑血管病；糖化血红蛋白；颈动脉内-中膜厚度随着糖尿病人群的急剧增加，糖尿病的各种并发症成为患者致死致残的主要原因。
其中缺血性脑血管病作为2型糖尿病患者的常见合并症，严重影响2型糖尿病患者的生活质量和预后[1]。
糖化血红蛋白与颈动脉内-中膜厚度作为患者血糖变化及动脉粥样硬化观察指标，在患者病情评估、临床治疗及指导预后中具有较为突出的价值作用。
1 资料与方法1.1 一般资料选取2014年01月～2015年10月我院收治的2型糖尿病患者160例为研究对象，结合患者既往病史、症状、体征，将其分为观察组和对照组，各80例。
观察组为2型糖尿病合并缺血性脑血管病患者，男54例，女26例；对照组为单纯2型糖尿病患者，男52例，女28例，两组患者年龄、性别等对比，差异无统计学意义（P>0.05）。
1.2 排除标准所选取患者均符合2型糖尿病与缺血性脑血管疾病诊断标准[2]。
排除2型糖尿病合并妊娠患者；排除存在脑出血、脑外伤以及癫痫等脑部病变疾病史患者；排除存在严重肝肾功能障碍及心功能不全患者；排除精神异常和不合作者。
_2型糖尿病患者合并胰岛素抵抗与颈动脉内膜中层厚度的关系
betw een 2007 and 2008 w ere chosen, the ir BM I 、 fasting se rum insu lin ( F I N S) 、 fasting Blood g lucose ( FBG ) 、 g ly cosy lated he m og lobin (H bA lc) 、 ca ro tid artery inti m a thickness we re de tected , and FPG w as m easured to d iv ide the m into group DM 1 ( bad contro le rs) and group DM 2 ( better contro lers), compare the da ta w ith tho se o f 25 non diabetec contro lers ca rotid a rtery inti m a thickness showed a positiv e co rre lation w ith FPG and HOMA IR m ellitus K ey words T ype2 d iabetes m ellitus ; Insu lin resistance ; C aro tid artery inti m a th ickness 例健康人作 为 正常 对照 组 , 均 通过 测定 空 腹血 糖 ( FBG ) 和口服葡萄糖耐 量试 验排除 糖尿 病和 糖耐 量低 减 ( I GT ), 且均无糖尿病家族史。 1 2 方法 1 2 1 颈动脉 I M T 的测定 : 采 用彩色 超声仪 H P8500 检测 所有受检者的 I M T。颈 动脉后 壁纵 向超声 显像 为相 对较低 回声分隔的 两 条平 等亮 线 , 内 线与 外 线的 间 距即 为 I M T。 每位对象测量 3 次 I M T, 取测 量值 的平均 值为 平均 颈动脉 I M T[ 3] 。 1 2 2 其他指标的测 定 : 测定受 试者的 BM I 、 FBG、糖化 血红蛋白 (H bA lc) 和空腹血清胰岛素 ( F INS) , 同时计算 稳态 模 型 胰 岛 素 抵 抗 ( HOM A IR ) 指 数 , 体 质 量 指 数 ( BM I) = 体 质量 ( kg ) /身 高 2 ( m 2 ); HOMA I R 指数 = ( FBG FI N S) /22 5 。 s) HOM A I R 1 56 1 42 0 94 0 18# I MT (mm ) 1 20 0 12#* Con clu sion R esu lts the T he caro tid arte ry inti ma
2_型糖尿病患者颈动脉内中膜厚度的影响因素分析
DOI：10.16658/ki.1672-4062.2023.20.0042型糖尿病患者颈动脉内中膜厚度的影响因素分析黄莹芝1，汤步阳1，李娟1，张晓玲21.蚌埠医学院第三附属医院（皖北煤电集团总医院）内分泌科，安徽宿州234000；2.蚌埠医学院研究生院，安徽蚌埠233000[摘要]目的探讨2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus， T2DM）患者颈动脉内中膜厚度（carotid intima-media thickness， CIMT）的影响因素。
方法回顾性分析2021年11月—2023年4月在蚌埠医学院第三附属医院（皖北煤电集团总医院）内分泌科住院的T2DM患者464例的临床资料，分为CIMT增厚组（CIMT≥1.0 mm）237例及CIMT正常组（CIMT<1.0 mm）227例，比较两组临床特征及实验室指标的差异。
Logistic回归分析T2DM患者CIMT增厚的影响因素。
结果与CIMT正常组相比，CIMT增厚组年龄、病程、收缩压、同型半胱氨酸、促甲状腺激素升高，载脂蛋白a1、游离甲状腺素降低，差异有统计学意义（P<0.05）。
两组舒张压、体质指数、总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、小而密低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白b、尿酸、空腹血糖、丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸转移酶、游离三碘甲腺原氨酸、空腹C肽、尿微量白蛋白/肌酐、糖化血红蛋白比较，差异无统计学意义（P>0.05）。
两组在高血压史、冠心病史、脑梗死史、使用降压药方面比较，差异有统计学意义（P<0.05），而在性别、吸烟史、饮酒史、应用胰岛素、口服降糖药、调脂药物方面比较，差异无统计学意义（P>0.05）。
Logistic回归分析显示，年龄、收缩压、促甲状腺激素、同型半胱氨酸是CIMT增厚的独立危险因素（OR=1.103、1.105、1.448、1.057，P<0.05）。
2型糖尿病患者血清IL-33水平与颈动脉内膜中层厚度的相关性研究
糖尿病新世界2021年4月·论著·DIABETES NEW WORLD糖尿病新世界DOI:10.16658/ki.1672-4062.2021.07.0112型糖尿病患者血清IL-33水平与颈动脉内膜中层厚度的相关性研究张岚,谭泳梅,周波,唐云云珠海高新技术产业开发区人民医院内一科,广东珠海519085[摘要]目的探讨2型糖尿病(T2DM)患者血清白介素-33(IL-33)水平与颈动脉内膜中层厚度(IMT)的相关性。
方法选取2019年7月—2020年9月期间该院收治的100例T2DM 患者为研究对象,根据多普勒超声检测患者IMT 的结果,将患者分为IMT 正常组(IMT<1.0mm)33例、IMT 增厚组(1.0mm≤IMT≤1.2mm)36例和斑块组(IMT>1.2mm)31例。
对3组患者的IL-33、血糖、血脂等相关指标进行检测,采用Pearson 检验分析患者血清IL-33水平与各临床指标的相关性。
结果斑块组身体质量指数(BMI)高于IMT 增厚组和IMT 正常组,差异有统计学意义(P<0.05)。
斑块组患者血清IL-33、C 肽低于IMT 增厚组和IMT 正常组,而斑块组患者的IMT、空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)、同型半胱氨酸(Hcy)高于IMT 增厚组和IMT 正常组,差异有统计学意义(P<0.05)。
经Pearson 检验分析,IL-33与C 肽呈正相关性,与IMT、FPG、HbA1c、TG、TC、LDL-C、Hcy 呈负相关性(P<0.05)。
结论T2DM 患者中血清IL-33水平降低,并与IMT、血糖和血脂具有一定相关性,提示IL-33可能参与T2DM 动脉粥样硬化的发生发展过程。
[关键词]2型糖尿病;颈动脉内膜中层厚度;白介素-33;相关性研究[中图分类号]R587.2[文献标识码]A[文章编号]1672-4062(2021)04(a)-0011-03Study on the Correlation Between Serum IL -33Level and Carotid Artery Intima-media Thickness in Patients with Type 2DiabetesZHANG Lan,TAN Yongmei,ZHOU Bo,TANG Yunyun Department of Internal Medicine,Section one,People's Hospital of Zhuhai High-tech Industrial Development Zone,Zhuhai,Guangdong Province,519085China[Abstract]Objective To investigate the correlation between serum interleukin-33(IL-33)levels and carotid artery intima-media thickness (IMT)in patients with type 2diabetes (T2DM).Methods Selected 100T2DM patients admitted to the hospital from July 2019to September 2020as the research objects.According to the results of Doppler ultrasound detectionof IMT,the patients were divided into IMT normal group (IMT<1.0mm)33cases,36cases in IMT thickening group(1.0mm≤IMT≤1.2mm)and 31cases in plaque group (IMT>1.2mm).The IL-33,blood glucose,blood lipids and other related indexes of the three groups of patients were detected,and the Pearson test was used to analyze the correlation between theserum IL-33level of the patients and the clinical indexes.Results The body mass index (BMI)of the plaque group was higher than the thickened IMT group and the normal IMT group,the difference was statistically significant (P<0.05).SerumIL-33and C peptide of patients in the plaque group were lower than those in the thickened IMT group and the normal IMT group,while the patients in the plaque group had IMT,fasting plasma glucose (FPG),glycosylated hemoglobin (HbA1c),triglycerides (TG),total Cholesterol (TC),low-density lipoprotein (LDL-C),and homocysteine (Hcy)were higher than those in the thickened IMT group and the normal IMT group,the difference was statistically significant (P<0.05).Pearson test and analysis showed that IL-33was positively correlated with C peptide,and negatively correlated with IMT,FPG,HbA1c,TG,TC,LDL -C,and Hcy (P <0.05).Conclusion Serum IL -33levels in T2DM patients are reduced,and have a certain correlation with IMT,blood glucose and blood lipids,suggesting that IL -33may be involved in the occurrence and development of T2DM atherosclerosis.[Key words]Type 2diabetes;Carotid artery intima-media thickness;Interleukin-33;Correlation study [基金项目]珠海市科技计划医疗卫生项目(一般项目)(20191208E030057)。
新诊断2型糖尿病患者颈动脉内膜厚度相关危险因素分析
新诊断2型糖尿病患者颈动脉内膜厚度相关危险因素分析目的：分析新诊断的2型糖尿病患者颈动脉内膜中层病变及相关危险因素分析。
标签：颈动脉内膜中层厚度；危险因素；新诊断2型糖尿病糖尿病其中之一严重的慢性并发症会导致人体心血管功能改变[1]，而且糖尿病也已经是心血管疾病的独立危险因素[2]，目前认为2型糖尿病（T2DM）为心血管疾病的等危症。
关于糖尿病患者胰岛素抵抗与颈动脉内膜（CIMT）相关性存在两种相反的结论[3-4]。
本研究旨在通过观察初诊T2DM患者颈动脉内膜中层厚度（CIMT）相关危险因素，以探讨其胰岛素抵抗与其相关性，及糖尿病患者CIMT的可能发生机制。
1 资料与方法1.1 一般资料研究对象为年龄≥40周岁参加中华医学会发起的中国2型糖尿病患者肿瘤发生风险的流行病学研究大连地区的社区居民，共计10 300人，排除临床资料不完整者。
从中选取符合2型糖尿病诊断标准的新诊断人群，符合条件者共入选1136例，其中男452例，女684例，所有研究对象均签署知情同意书。
将调查人群按照IMT值进行分组，其中IMT≥1 mm为增厚组（801例），IMT<1 mm为正常对照组（335例）。
1.2 研究方法1.2.1 临床资料及检测指标全部受试对象均采集性别、年龄等临床资料，并检测相关化验检查。
同时采用颈动脉超声方法测量CIMT。
1.2.2 颈动脉内膜中层厚度检查采用彩色多普勒超声诊断仪（IU22型，Philips公司，美国），探头频率5～12 MHz，线震探头。
对研究对象双侧颈动脉进行测量，观察CIMT值。
左右两侧3点的平均值分别作为左侧、右侧CIMT值，取两侧较大值作为研究对象的最终CIMT值进入数据分析[5]。
1.3 纳入排除标准纳入标准：受试者均符合2型糖尿病的诊断标准[6]，且均具有自主意识签署知情同意书；患者有良好的依从性；未有精神情志疾病而不能做相关检查。
排除标准：患者受试期间由于各种原因未能完成相关检查；不能根据自主意识签署知情同意书或患者因对检查项目有“白大褂”反应导致严重基础病症的诱发。
2型糖尿病血糖波动与颈动脉内膜中层厚度的关系
2型糖尿病血糖波动与颈动脉内膜中层厚度的关系摘要】目的：探讨2型糖尿病（T2DM）患者血糖波动与颈内膜中层厚度（CIMT）的关系。
方法：选取2型糖尿病患者169例，以CIMT0.9mm为界，分为A组（CIMT<0.9mm，n=90例）、B组(CIMT≥0.9mm，n=79例），比较两组间糖化血红蛋白（HbA1c）、平均血糖波动幅度（MBG）、24h平均血糖（MBG）、超敏C反应蛋白（H-CRP）等指标。
结果：（1）B组MAGE、LAGE、h-CRP均大于A组，差异有统计学意义（P<0.05）。
（2）Pearson相关分析显示：T2DM患者LAGE、MAGE、H-CRP与CIMT均具有相关性（P<0.05），其r值分别为0.277、0.411、0.163。
结论：血糖波动、炎症因子可加重T2DM大血管病变发展，控制血糖平稳及机体炎性状态可延缓糖尿病大血管病变进展。
【关键词】 2型糖尿病；血糖波动；颈内膜中层厚度；H-CRP【中图分类号】R587.1 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）18-0068-03The relationship between carotid artery intima media thickness and blood glucose fluctuationin type 2 diabetic patients Bai Lu*1Zhang Lei2 Dong Yanhu2WangHui2Wang Kai2You Qiang2.1 Weifang Medical University,Shandong Weifang 261000,China.2Qingdao Endocrine and Diabetes Hospital,Shandong Qingdao 266000,China【Abstract】Objective To investigate the relationship between blood glucose fluctuation and carotid intima media thickness (CIMT) in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM). Methods 169 patients with type2 diabetes mellitus were divided into group A (CIMT<0.9mm,n=90)and group B(CIMT≥0.9mm,n=79), and the correlation between the groups were compared between the two groups. ResultsIn the group B, the average daily blood glucose fluctuation range (MAGE), the maximum blood glucose fluctuation range (LAGE) and the high sensitive C reactive protein (H-CRP) were all more than group A (P<0.05).The result showed obvious positive correlation between CIMT and H-CRP,MAGE ,and their R values were 0.277,0.411 and 0.163 respectively. Conclusion The blood glucose fluctuation and inflammatory factors can aggravate the development of T2DM, control the smooth blood glucose and the inflammatory state of the body can delay the progression of diabetic vascular disease.【Key words】Type 2 Diabetes mellitus; Blood glucose fluctuation; Carotid intima media thickness; H-CRP糖尿病大血管病变是2型糖尿病致死、致残的主要原因，其病理基础是动脉粥样硬化（AS），其实质是氧化应激导致的炎性反应。
2型糖尿病周围神经病变与颈动脉内膜中层厚度的测定
2型糖尿病周围神经病变与颈动脉内膜中层厚度的测定丁毅【摘要】目的:探讨2型糖尿病周围神经病变(DPN)与颈动脉内膜中层厚度(IMT)的关系.方法:根据DPN的综合诊断标准,将200例2型糖尿病分为DPN组(n=83)与非DPN组(n=117),比较两组的病程、临床指标(空腹血糖、血脂、血清空腹胰岛素及C肽、糖化血红蛋白)与IMT.结果:DPN组在病程、糖化血红蛋白、甘油三酯、IMT高于非DPN组(P＜0.05).结论:2型糖尿病合并DPN的患者比无合并DPN的患者更易出现糖脂代谢紊乱与动脉粥样硬化.【期刊名称】《华夏医学》【年(卷),期】2011(024)006【总页数】3页(P667-669)【关键词】2型糖尿病;周围神经病变;颈动脉;内膜;厚度【作者】丁毅【作者单位】桂林市人民医院内分泌科,广西,桂林 541002【正文语种】中文【中图分类】R587.1;R543.4糖尿病周围神经病变（DPN）是糖尿病最常见和最复杂的慢性并发症，其特点为起病缓慢、隐匿性强、症状逐渐加重、不易逆转。
笔者对我院200例2型糖尿病患者的临床指标及颈动脉内膜中层厚度进行测定，了解其相关性。
1 资料与方法1.1 一般资料选择我院2008年6月至2010年6月住院的200例2型糖尿病住院患者，2型糖尿病符合1999年WHO的诊断标准，男108例，女92例；年龄25～75岁，平均（63.2±9.4）岁，平均病程（8.3±2.3）年。
DPN的诊断采用2001年日本神经协会的DPN诊断标准：①有糖尿病性多发性神经病变的自觉症状；两侧跟腱反射减退或消失；两侧内踝振动觉减弱，具备上述2项或以上异常者。
②在神经传导检查中，有2个以上神经分别有1项以上检查的项目（传导速度、振幅、潜伏时间）明显异常。
③临床症状上有明确的糖尿病植物神经损害，以上的3项均可独立诊断DPN。
1.2 临床指标的测定全自动生化分析仪测定空腹血糖、血脂（甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白），放免法测血清空腹胰岛素及C肽、糖化血红蛋白仪（德国拜耳公司）免疫比浊法测定糖化血红蛋白（HbAlc）。
2型糖尿病大鼠心脏Toll样受体4表达及辛伐他汀干预的实验研究
2型糖尿病大鼠心脏Toll样受体4表达及辛伐他汀干预的实验研究目的：2型糖尿病（type2diabetes mellitus，T2DM）是一种多基因遗传的代谢性疾病，其慢性并发症可广泛累及心、肝、肾、视网膜、血管、神经系统、骨骼肌、皮肤等，其中糖尿病性心脏病严重威胁着糖尿病患者的生命。
其发病机理尚未系统阐明，目前认为与氧化应激、炎症反应、糖脂代谢紊乱、胰岛素抵抗、血管壁功能障碍、微循环异常、心肌细胞膜功能改变、糖基化终产物等因素密切相关。
近年来，炎症和免疫学说日益引起了人们的关注。
Toll样受体4（Toll-like receptor4，TLR4）是介导炎症和免疫反应的主体，可识别多种外源性配体，同时也能识别与炎症、应激、机体损伤等相关的内源性配体，其与配体结合后可激活髓样分化蛋白88依赖性和髓样分化蛋白88非依赖性信号转导途径，从而导致一系列的炎症和免疫反应的发生。
TLR4信号转导通路对炎症和免疫反应相关基因的表达有重要的调控作用，因此可将TLR4作为炎症和自身免疫性疾病的治疗靶点。
辛伐他汀属于HMG-CoA还原酶抑制剂，除了调脂作用外，还可改善内皮细胞功能、抗炎、稳定斑块、抗血栓、抗细胞凋亡等，在免疫、炎症性疾病中具有广大的应用前景。
本实验制备T2DM大鼠模型，检测各组大鼠心脏中TLR4的表达情况，以探讨TLR4与T2DM心脏病变的关系及辛伐他汀对糖尿病性心脏病的影响及其机制。
方法：40只雄性清洁级Sprague-Dawley（SD）大鼠，鼠龄6周，体重为180g±20g。
清洁实验室环境下予普通饲料喂养1周，后应用随机数字表法从40只大鼠中随机抽取10只作为正常对照组（A组），其余为实验组。
对照组继续用普通饲料喂养，实验组用高糖高脂饲料（普通饲料中加入20%白砂糖、2.5%胆固醇、15%熟猪油）喂养。
实验组在高糖高脂饲料喂养4周后，一次性腹腔注射链脲佐菌素30mg/kg。
实验第6周末选取空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）大于等于7.8mmol/L（正常大鼠空腹血糖3个标准差）且伴有胰岛素敏感指数（insulinsensitivity index，ISI）降低者作为2型糖尿病大鼠模型，共26只，将其随机分为两组：单纯2型糖尿病组（B组，13只）、辛伐他汀干预组（C组，13只）。
Toll样受体4与2型糖尿病及其心血管并发症
Toll样受体4与2型糖尿病及其心血管并发症
曹柳;刘宽芝
【期刊名称】《河北医药》
【年(卷),期】2013(35)3
【摘要】Toll样受体4（Toll-likereceptor4，TLR4）是模式识别受体之一，可特异地识别病原体相关分子模式，激活细胞信号转导途径，从而导致一系列的炎症和免疫反应的发生。
TLR4存2型糖尿病（type2diabetesmellitus，T2DM）及其心咀管并发症的发生、发展过程中具有重要作用，本文就其近年来的研究进展作一综述。
【总页数】3页(P438-440)
【作者】曹柳;刘宽芝
【作者单位】050051,石家庄市,河北医科大学;050051,河北医科大学第三医院内分泌一科
【正文语种】中文
【中图分类】R587.29
【相关文献】
1.Toll样受体4对2型糖尿病及其慢性并发症的影响 [J], 王承卉;白洁
2.Toll样受体4与2型糖尿病微血管并发症关系的新进展 [J], 秦宁宁
3.2型糖尿病心血管并发症早期临床检测指标的研究进展 [J], 高丹;李甜;杨继;张运娇;赵英强
4.疾病教育对2型糖尿病心血管并发症认知患者疾病及不良心血管事件的影响 [J],
梁旭静;郭改平;王秀璞;阚云鸽
5.细胞焦亡在2型糖尿病及其心血管并发症中的作用机制研究进展 [J], 杨迎亚;周雯静;王海英
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•糖尿病相关研究•DOI:10.3760/cma.j.issn.1000⁃6699.2015.12.002基金项目:国家自然科学基金资助项目(81260136,30960147);甘肃省自然科学基金资助项目(1010RJZA178)作者单位:730000兰州,甘肃中医药大学(吕亚亚);甘肃省人民医院内分泌科,甘肃省内分泌代谢病重点实验室(师维雅㊁许衍甲㊁权金星㊁刘静),体检中心(左玉琼㊁何启娟),临床检验中心(李永红),超声诊断科(周祖邦)通信作者:权金星,Email:quanxt@2型糖尿病Toll 样受体4与颈动脉内膜中层厚度的相关性研究吕亚亚 师维雅 左玉琼 何启娟 李永红 周祖邦 许衍甲 权金星 刘静 【摘要】 目的 探讨2型糖尿病患者外周血单个核细胞Toll 样受体4(TLR4)信号与颈动脉内膜中层厚度(CIMT)的相关性㊂方法选取本院2型糖尿病住院患者66例,其中2型糖尿病无大血管病变组[CIMT<0.9mm]20例,2型糖尿病合并大血管病变组(CIMT≥0.9mm 或有颈动脉斑块)46例㊂性别㊁年龄匹配的健康志愿者40名作为对照组㊂采用流式细胞术检测外周血单个核细胞TLR4表达水平,测定CIMT㊁超敏C 反应蛋白(hs⁃CRP)㊁白细胞介素(IL)⁃6和单核细胞趋化蛋白1(MCP⁃1)水平㊂应用单因素方差分析㊁Pearson 相关分析㊁多元线性回归分析及logistic 回归分析等进行数据分析㊂结果2型糖尿病合并大血管病变组TLR4表达水平显著高于2型糖尿病无大血管病变组和对照组[(18.60±4.64对14.92±3.47,12.80±2.60),P <0.05];2型糖尿病合并大血管病变组IL⁃6㊁hs⁃CRP 及MCP⁃1水平较对照组显著增高[(6.08±3.16对4.52±2.04)pg /ml,(2.67±2.40对1.53±1.49)mg /dl,(307.99±113.39对242.50±48.04)pg /ml,均P <0.05],但与2型糖尿病无大血管病变组比较无显著性差异(均P >0.05);Pearson 相关分析表明:CIMT 与TLR4㊁IL⁃6㊁hs⁃CRP㊁MCP⁃1㊁年龄㊁空腹血糖㊁HbA 1C 和稳态模型评估的胰岛素抵抗指数(HOMA⁃IR)呈正相关(r =0.540㊁0.244㊁0.271㊁0.329㊁0.381㊁0.490㊁0.471㊁0.410,均P <0.05),与高密度脂蛋白胆固醇(HDL⁃C)呈负相关(r =-0.323,P <0.05)㊂TLR4与CIMT㊁HOMA⁃IR㊁IL⁃6㊁hs⁃CRP 和MCP⁃1呈正相关(r =0.540㊁0.428㊁0.214㊁0.242㊁0.385,均P <0.05),与HDL⁃C 呈负相关(r =-0.384,P <0.05)㊂多元线性逐步回归分析显示:TLR4㊁年龄㊁空腹血糖是CIMT 的独立影响因素(R 2=0.292㊁0.423㊁0.492,均P <0.05)㊂Logistic 回归分析显示TLR4水平升高是颈动脉斑块形成的危险因素(OR =1.345,95%CI 1.10~1.64,P <0.05)㊂结论提示TLR4炎症信号通路参与2型糖尿病大血管并发症的发生,TLR4水平升高可能是颈动脉斑块形成的一个危险因素㊂【关键词】 糖尿病,2型;Toll 样受体4;动脉粥样硬化;颈动脉内膜中层厚度The correlation between toll like receptor 4and carotid intima⁃media thickness in patients with type 2diabetes Lyu Yaya *,Shi Weiya ,Zuo Yuqiong ,He Qijuan ,Li Yonghong ,Zhou Zubang ,Xu Yanjia ,Quan Jinxing ,Liu Jing.*Gansu University of Traditional Chinese Medicine ,Lanzhou 730000,China Corresponding author :Quan Jinxing ,Email :quanxt@【Abstract 】 Objective To investigate the correlation between toll like receptor 4(TLR4)pathway and carotid intima⁃media thickness (CIMT)in patients with type 2diabetes mellitus (T2DM).Methods A total of 66patients with T2DM were classified into two groups based on the value of CIMT,T2DM without macrovascular injury group (CIMT <0.9mm,20subjects)and T2DM with macrovascular injury group (CIMT≥0.9mm,or with plaques,46subjects),40gender and age matched healthy subjects were used as the control group.The CIMT,serum levels of high⁃sensitivity C⁃reactive protein (hs⁃CRP),interleukin⁃6(IL⁃6),and monocyte chemotactic protein⁃1(MCP⁃1)were tested.The level of TLR4protein expression on peripheral blood monocyte cells was detected using flow cytometry.Single⁃factor analysis of variance,Pearson linear analysis,multivariate linear stepwise regression model,and Logistic regression model were performed to analyze the data.Results The level of TLR4in T2DM with macrovascular injury group was significantly higher than that in both the T2DM without macrovascular injury group and the control group[(18.60±4.64vs 14.92±3.47,12.80±2.60),all P <0.05].In addition,the levels of IL⁃6,hs⁃CRP,and MCP⁃1in T2DM with macrovascular injury group were significantly increased as compared with those in control group[(6.08±3.16vs 4.52±2.04)pg /ml,(2.67±2.40vs 1.53±1.49)mg /dl,(307.99±113.39vs 242.50±48.04)pg /ml,respectively all P <0.05],but there was no significant difference between T2DM with injury group and T2DM without macrovascular injury group.Pearson linear analysis showed that CIMT㊃7101㊃中华内分泌代谢杂志2015年12月第31卷第12期 Chin J Endocrinol Metab,December 2015,Vol.31,No.12was positively correlated with TLR4,IL⁃6,hs⁃CRP,MCP⁃1levels,age,fasting blood glucose,HbA1C,and homeostasis model assessment for insulin resistance(HOMA⁃IR)(r=0.540,0.244,0.271,0.329,0.381, 0.490,0.471,0.410,respectively,all P<0.05),while negatively correlated with the level of high density lipoprotein⁃cholesterol(HDL⁃C)(r=-0.323,P<0.05).TLR4level was also positively correlated with the level of CIMT,HOMA⁃IR,IL⁃6,hs⁃CRP,and MCP⁃1(r=0.540,0.428,0.214,0.242,0.385,respectively,all P< 0.05),while negatively correlated with the level of HDL⁃C(r=-0.384,P<0.05).Multivariate linear stepwise regression analysis showed that TLR4,age,and fasting blood glucose are the independent risk factors for CIMT in patients with type2diabetes(R2=0.292,0.423,0.492,all P<0.05).Logistic regression analysis showed that the increased TLR4level was a risk factor of carotid artery plaque formation(OR=1.345,95%CI1.10⁃1.64,P< 0.05).Conclusions The increased TLR4level is a risk factor for the plaque formation in carotid,and that the TLR4 inflammatory signaling pathway seems to be involved in the pathogenesis of macrovascular injury in T2DM.【Key words】 Diabetes mellitus,type2;Toll⁃like receptor4;Atherosclerosis;Carotid intima⁃media thickness(Chin J Endocrinol Metab,2015,31:1017⁃1021) 大血管并发症是2型糖尿病患者致死㊁致残的主要原因,其基本病理机制为动脉粥样硬化(atherosclerosis)㊂目前动脉粥样硬化和2型糖尿病均被认为是一种慢性低度炎症性疾病㊂Toll样受体4 (toll like receptor4,TLR4)是介导固有免疫和炎症反应的关键因子,与动脉粥样硬化㊁脂肪细胞炎症反应及胰岛素抵抗的发生有密切关系[1⁃3]㊂已有研究表明颈动脉内膜中层厚度(carotid intima⁃media thickness, CIMT)增厚可以作为早期动脉粥样硬化的判定标准㊂但2型糖尿病患者CIMT与TLR4之间的关系目前尚不明确㊂本研究通过测定2型糖尿病外周血单个核细胞(peripheral blood monocyte cells,PBMCs)TLR4的表达及其下游炎症因子的水平和CIMT,来探讨2型糖尿病TLR4信号与CIMT之间的关系㊂对象和方法一㊁对象选取2014年3月至6月在甘肃省人民医院内分泌科住院的2型糖尿病患者66例,年龄在30~70岁之间,并详细记录临床资料㊂2型糖尿病无大血管病变组(CIMT<0.9mm)20例(男性10例,女性10例),其中合并糖尿病肾病者7例,糖尿病视网膜病变者2例,糖尿病周围神经病变者5例;2型糖尿病合并大血管病变组(CIMT≥0.9mm或有颈动脉斑块)46例(男性32例,女性14例),其中有斑块者27例,伴颈内动脉狭窄者1例,冠心病6例,脑梗塞4例,合并糖尿病肾病者10例,糖尿病视网膜病变者1例,糖尿病周围神经病变者18例㊂糖尿病诊断标准按照世界卫生组织(WHO)1999年诊断及分类标准[4]㊂排除糖尿病急性并发症㊁严重肝肾功能不全㊁肿瘤及感染性疾病等㊂所有患者均未使用过噻唑烷二酮类降糖药㊁调脂药㊁血管紧张素转化酶抑制剂㊁阿司匹林㊁维生素D和抗氧化剂等药物㊂性别㊁年龄匹配的健康对照组40名(男性22名,女性18名),来自同期本院体检中心体检人群,均经75g口服葡萄糖耐量试验除外糖尿病,经颈动脉超声除外CIMT增厚及有斑块者㊂本研究得到甘肃省人民医院伦理委员会批准,所有参与者均签署知情同意书㊂二㊁方法1.一般资料采集:记录所有研究对象性别㊁年龄㊁糖尿病病程(年)及吸烟史等㊂并测量血压㊁身高㊁体重及计算体重指数[=体重/身高2(kg/m2)]㊂2.所有研究对象均于清晨空腹采血化验空腹血糖㊁胰岛素㊁肝肾功能㊁总胆固醇㊁三酰甘油㊁高密度脂蛋白胆固醇(HDL⁃C)㊁低密度脂蛋白胆固醇(LDL⁃C)和HbA1C,采用稳态模型法计算胰岛素抵抗指数[HOMA⁃IR=胰岛素(μU/L)×空腹血糖(mmol/L)/22.5]㊂3.血清炎症因子的测定:所有研究对象于清晨空腹抽取静脉血5ml,立即离心分离血清并分装冻存于-80℃㊂待标本收齐后,采用电化学发光法测定白细胞介素(IL)⁃6(德国罗氏公司),免疫比浊法测定超敏C 反应蛋白(hs⁃CRP,美国贝克曼库尔特公司),ELISA 法检测单核细胞趋化蛋白1(MCP⁃1,美国R&D公司)㊂所有标本同批测定并严格按照试剂盒说明书进行操作㊂4.流式细胞术检测PBMCs TLR4表达:取100μl 乙二胺四乙酸二钠盐(ethylenediaminetetraacetic acid disodium salt,EDTA⁃K2)抗凝全血,加入5μl藻红蛋白(phycoerythrin,PE)标记鼠抗人TLR4单抗㊁10μl异硫氰酸荧光素(fluorescein isothiocyanate,FITC)标记鼠抗人CD14单抗,混匀后室温避光孵育30min㊂然后加入500μl红细胞裂解液混匀后避光孵育10min㊂磷酸缓冲盐溶液(phosphate buffer saline,PBS)洗2次,细胞沉淀用500μl PBS重悬后上机检测TLR4表达水平㊂同时设不加标记抗体的阴性对照管㊂用FACS Calibur 流式细胞仪每管检测10000个细胞,CellQues软件获取及分析数据(美国BD公司)㊂以CD14及TLR4抗体染色双阳性细胞百分率记录结果㊂㊃8101㊃中华内分泌代谢杂志2015年12月第31卷第12期 Chin J Endocrinol Metab,December2015,Vol.31,No.125.颈动脉超声测定CIMT:采用ACUSON X300型彩色多普勒超声诊断仪(德国西门子公司)检测,探头频率7.5~12mHz㊂CIMT 的检测方法为:受检者去枕仰卧,颈后仰,头稍转向对侧,从锁骨上窝起逐渐上移,显示左右侧颅外颈总动脉㊁分叉部㊁颈内动脉㊂CIMT 定义为腔内膜交界面至外膜上层之间的距离,以后壁值为标准,取六点平均值为CIMT㊂CIMT≥0.9mm 为内膜增厚标准,作为大血管病变的标志,CIMT≥1.2mm 且局部向腔内突出者定义为斑块[5]㊂测定由甘肃省人民医院超声科2位专业临床医师完成㊂三㊁统计学处理采用SPSS 19.0统计软件处理实验数据㊂正态分布资料以x -±s 表示,非正态分布资料以中位数表示,计量资料多组均数比较采用单因素方差分析,组间两两比较LSD⁃t 和Dunnett⁃t 检验,计数资料采用χ2检验,不同指标之间的相关性采用Pearson 相关分析,多因素分析采用多元线性逐步回归模型进行分析,颈动脉斑块危险因素分析采用logistic 回归分析㊂P <0.05为差异有统计学意义㊂结 果一㊁各组一般资料的比较各组性别组成㊁年龄㊁收缩压㊁舒张压均无明显差异(P >0.05);2组2型糖尿病组体重指数均高于对照组[(24.00±2.26,24.51±2.57对22.80±1.93)kg /m 2,均P <0.05];3组吸烟例数的比较差异有统计学意义(P <0.05,表1)㊂二㊁各组生化指标㊁TLR4及炎症因子的检测结果各组HbA 1C ㊁HOMA⁃IR㊁空腹血糖㊁三酰甘油㊁HDL⁃C 与对照组间比较差异有统计学意义(均P <0.05)㊂2型糖尿病合并大血管病变组LDL⁃C 与对照组间比较差异有统计学意义(P <0.05),2型糖尿病无大血管病变组LDL⁃C 与对照组间比较无明显差异(P >0.05)㊂2型糖尿病合并大血管病变组和无大血管病变组TLR4表达水平均显著高于对照组[(18.60±4.64,14.92±3.47对12.80±2.60),均P <0.05],且2型糖尿病合并大血管病变组TLR4表达水平较无大血管病变组进一步升高,差异有统计学意义(P <0.05)㊂2型糖尿病合并大血管病变组IL⁃6㊁hs⁃CRP 和MCP⁃1水平较对照组均显著升高,差异有统计学意义[(6.08±3.16对4.52±2.04)pg /ml,(2.67±2.40对1.53±1.49)mg /dl,(307.99±113.39对242.50±48.04)pg /ml,均P <0.05];2型糖尿病无大血管病变组IL⁃6㊁hs⁃CRP 和MCP⁃1与对照组间比较无明显差异(均P >表1 3组一般资料的比较(x -±s )Tab 1 Comparison of general information in the 3groups(x -±s )组别Group 例数n 病程(年)Duration (year)年龄(岁)Age (year)性别(男性/女性)Gender (male /female)收缩压Systolic blood pressure (mmHg)舒张压Diastolic blood pressure (mmHg)体重指数Body mass index (kg /m 2)吸烟Smoking n (%)CON 40-50.3±10.222/18121±1176±6 22.80±1.936(15.0%)A 20 4.24±4.2152.2±5.610/10125±2079±1124.51±2.57a7(35.0%)B 464.13±4.0854.0±8.432/14128±1978±1024.00±2.26a21(45.7%) 注:CON:对照组Control group;A:2型糖尿病无大血管病变组Type 2diabetes mellitus without macrovascular injury group;B:2型糖尿病合并大血管病变组Type 2diabetes mellitus with macrovascular injury group;1mmHg =0.133kPa;vs CON,a P <0.05表2 3组生化指标㊁TLR4及炎症因子的检测结果的比较(x -±s )Tab 2 Comparison of biochemical indexes,TLR4,and inflammatory factors in the 3groups(x -±s )组别Group 例数n CIMT (mm)斑块Plaque n (%)HbA 1C (%)HOMA⁃IR 空腹血糖Fasting blood glucose(mmol /L)三酰甘油Triglyceride (mmol /L)CON 400.67±0.090 4.91±0.461.07±0.51 4.96±0.45 1.13±0.39A 200.73±0.0908.69±2.69a 2.73±1.49a 9.35±3.67a 2.21±1.61a B 460.93±0.12ab27(58.7%)9.29±2.78a2.74±1.68a 9.97±2.92a 2.29±1.54a 组别Group 例数n HDL⁃C (mmol /L)LDL⁃C (mmol /L)TLR4IL⁃6(pg /ml)hs⁃CRP (mg /dl)MCP⁃1(pg /ml)CON 40 1.35±0.222.62±0.5012.80±2.60 4.52±2.04 1.53±1.49242.50±48.04A 20 1.15±0.19a 2.95±0.6014.92±3.47a 5.31±2.932.02±1.92301.21±92.17B 461.11±0.22a3.01±0.71b18.60±4.64ab6.08±3.16a2.67±2.40a307.99±113.39a 注:CON:对照组Control group;A:2型糖尿病无大血管病变组Type 2diabetes mellitus without macrovascular injury group;B:2型糖尿病合并大血管病变组Type 2diabetes mellitus with macrovascular injury group;CIMT:颈动脉内膜中层厚度Carotid intima⁃media thickness;HOMA⁃IR:稳态模型评估的胰岛素抵抗指数Homeostasis model assessment for insulin resistance;HDL⁃C:高密度脂蛋白胆固醇High density lipoprotein⁃cholesterol;LDL⁃C:低密度脂蛋白胆固醇Low density lipoprotein⁃cholesterol;TLR4:Toll 样受体4Toll⁃like receptor 4;IL⁃6:白细胞介素6Interleukin 6;hs⁃CRP:超敏C 反应蛋白High⁃sensitivity C⁃reactive protein;MCP⁃1:单核细胞趋化蛋白1Monocyte chemotactic protein⁃1;vs CON,a P <0.05;vs A,b P <0.05㊃9101㊃中华内分泌代谢杂志2015年12月第31卷第12期 Chin J Endocrinol Metab,December 2015,Vol.31,No.120.05,表2)㊂三㊁相关及回归分析Pearson直线相关分析表明:CIMT与TLR4㊁IL⁃6㊁hs⁃CRP㊁MCP⁃1㊁空腹血糖㊁HbA1C㊁HOMA⁃IR及年龄呈正相关(r=0.540㊁0.244㊁0.271㊁0.329㊁0.381㊁0.490㊁0.471㊁0.410,均P<0.05),与HDL⁃C呈负相关(r= -0.323,P<0.05)㊂TLR4与CIMT㊁HOMA⁃IR㊁IL⁃6㊁hs⁃CRP和MCP⁃1㊁空腹血糖和HbA1C呈正相关(r= 0.540㊁0.428㊁0.214㊁0.242㊁0.385㊁0.445㊁0.367,均P<0.05),与HDL⁃C呈负相关(r=-0.384,P<0.05)㊂以CIMT为应变量,TLR4㊁IL⁃6㊁hs⁃CRP㊁MCP⁃1㊁空腹血糖㊁HbA1C㊁HOMA⁃IR㊁血脂及年龄等作为自变量进行多元线性逐步回归分析,在调整了性别㊁体重指数㊁吸烟及病程等因素后,结果显示TLR4(R2=0.292, P<0.05)㊁年龄(R2=0.423,P<0.05)㊁空腹血糖(R2= 0.492,P<0.05)是CIMT的独立影响因素㊂四㊁颈动脉斑块危险因素的分析在校正了年龄㊁性别㊁病程㊁吸烟㊁体重指数㊁IL⁃6㊁hs⁃CRP㊁MCP⁃1㊁空腹血糖㊁HbA1C㊁HOMA⁃IR和血脂水平等因素后,Logistic逐步回归结果显示TLR4表达水平增加(OR=1.345,95%CI1.10~1.64,P=0.004)是颈动脉斑块形成的独立危险因素㊂讨 论TLR4是一种模式识别受体,通过识别㊁结合病原相关分子模式并经过一系列信号传递诱发其下游炎症因子和趋化因子的释放,在天然免疫防御和许多慢性炎症性疾病的病理发生过程中发挥重要作用㊂2型糖尿病大血管病变的基本表现是动脉粥样硬化,往往在颈动脉处最早出现,炎症是其发病的重要机制㊂近年来的研究发现,TLR4在动脉粥样硬化斑块中高表达,并且介导了氧化低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein,ox⁃LDL)刺激单核细胞分化为巨噬细胞和形成泡沫细胞的过程,而阻断TLR4基因表达则能防止巨噬细胞内脂质沉积㊁泡沫细胞的形成以及斑块内炎症因子的表达[6⁃8]㊂TLR4通路还介导了游离脂肪酸和ox⁃LDL诱导的血管平滑肌细胞IL⁃6㊁IL⁃8和MCP⁃1等多种炎症因子的表达[9⁃11]㊂以上研究提示TLR4通路介导的炎症反应在糖尿病大血管病变的病理发生中具有重要作用㊂PBMCs是TLR4作用的主要靶细胞之一,其激活㊁募集及侵入动脉内膜形成泡沫细胞,在动脉粥样硬化形成早期起重要作用㊂Dasu等[12]发现新诊断的2型糖尿病患者PBMCs TLR4及其下游信号分子MyD88㊁IRAK⁃1和NF⁃kBp65表达水平均显著高于正常对照组㊂本研究中糖尿病患者PBMCs TLR4的表达高于正常对照组,且2型糖尿病合并大血管病变组TLR4的表达较无大血管病变组进一步升高㊂相关和多元回归分析表明,TLR4与CIMT存在显著正相关,并且TLR4是CIMT的独立影响因素,以上研究结果提示2型糖尿病患者PBMCs TLR4信号被激活,很可能参与了2型糖尿病大血管病变的发生㊂另外,有研究表明,TLR4通路不仅参与动脉粥样硬化的形成,而且与动脉粥样硬化斑块不稳定性有关[3,6⁃8]㊂本研究中2型糖尿病伴大血管病变组58.7%患者检出有斑块,Logistic 回归分析显示TLR4水平升高是颈动脉斑块形成的危险因素,此结果与上述研究结果一致㊂另外,IL⁃6㊁MCP⁃1和hs⁃CRP不仅是联系全身免疫反应和局部血管损伤的主要炎症标志物,也是TLR4信号下游重要的炎症因子㊂本研究中2型糖尿病伴大血管病变组血清IL⁃6㊁MCP⁃1和hs⁃CRP水平均显著高于对照组,进一步提示TLR4信号通路介导的炎症反应参与了2型糖尿病大血管病变的发生和发展㊂但2型糖尿病无大血管病变组IL⁃6㊁hs⁃CRP和MCP⁃1水平与对照组比较,仅显示升高趋势,此结果可能与本研究中样本量相对较少及2型糖尿病无大血管病变组患者动脉粥样硬化病变的程度相对较轻有关㊂最近,Lu 等[13]采用TLR4抑制剂处理ApoE敲除的糖尿病小鼠(Apoe-/-),可显著减少小鼠早期动脉粥样硬化的形成,提示通过阻断TLR4信号可能预防和减少糖尿病大血管的发生和发展㊂本研究的不足之处是样本量偏少,而且仅为横断面观察,因此研究结果还需较大样本的研究来进一步证实㊂但本研究为今后深入研究以TLR4为抗炎靶标来防治2型糖尿病及大血管并发症提供了理论依据和新的思路㊂参 考 文 献[1]Dasu MR,Ramirez S,Isseroff RR.Toll⁃like receptors and diabetes:Atherapeutic perspective[J].Clin Sci,2012,122(5):203⁃214. 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