药剂学19章
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性膜所摄取，很难通过生物屏障。
二、生物技术药物的研究概况
生物技术药物产品，目前国内外已批准上市的约 70多种，正在研究的数百种之多。
生物技术产品多为多肽和蛋白质类，性质很不稳 定，极易变质；这类药物对酶敏感又不易穿透胃 肠粘膜，故只能注射给药，使用很不方便。
运用制剂手段将这类药物制成口服制剂或通过其 他途径给药，以提高药物的稳定性和患者使用的 顺应性。
直肠内水解酶活性比胃肠道低，pH接近中性， 且药物吸收后可基本上避免肝的首过效应。
直肠给药常用吸收促进剂有： 水杨酸、5-甲氧基 水杨酸、去氧胆酸钠、DL-苯基苯胺乙醚乙酸乙 酯(DL-phenylalanine ethyl acetoacetate)、聚氧 乙烯(PEO-9-月桂基醚)、烯胺类(enamine)衍生 物如D-甘氨酸钠、 D-亮氨酸钠、 D-苯丙氨酸钠 等。
1）蛋白质的水解 2）蛋白质的氧化 3）外消旋作用（racemization） 4）二硫键断裂及其交换
（2）由非共价键引起的不稳定性
引起蛋白质不可逆失活作用的主要类型即 聚集（aggregation)，宏观沉淀，和表面 吸附与蛋白质变性，这些都是由于与空间 源自文库象有关的非共价键引起。
（三）蛋白质类药物的评价方法
(四)口腔粘膜给药系统
口腔粘膜较鼻腔粘膜厚，但无角质层， 面颊部血管丰富，药物吸收后可经颈静 脉、上腔静脉直接进入全身，可避免胃 肠消化液降解和肝的首过效应。
口腔粘膜吸收主要改进药物的膜穿透性 和抑制药物的代谢。
口腔粘膜给药常用吸收促进剂有： 甘胆 酸钠、去氧胆酸钠、梭链孢酸钠、聚氧 乙烯(9)月桂基醚、聚氧乙烯(9)辛基醚、 十二烷基硫酸钠、磷脂酰肌醇等。
二、非注射途径新的给药系统
蛋白质和多肽类药物非注射途径包括鼻腔、 口服、直肠、口腔、透皮、眼内和肺部给 药，其中鼻腔似乎最有前景，然而口服给 药是目前最受欢迎的给药途经。 蛋白质类 药物非注射途经系统存在的主要问题是药 物穿透粘膜能力差，易受酶的降解，以至 生物利用度很低。
为了提高这类药物制剂的生物利用度，一 般采用以下方法： (1) 对药物进行化学修饰或制成前体药物； (2) 应用吸收促进剂； (3) 使用酶抑制剂； (4) 采用离子电渗法皮肤给药。
吸收促进剂作用机制：
(1)增强药物的热力学运动，使药物不易 聚集，溶解性增加，易于吸收；
(2)改变上皮细胞的体积，使细胞间转运 更易进行；
(3) 抑制药物的水解。
(一)鼻腔给药系统
鼻腔粘膜中动静脉和毛细淋巴管分布十分丰富， 鼻腔呼吸区细胞表面具有大量微小绒毛，鼻腔粘 膜的穿透性较高而酶相对较少，对蛋白质类药物 的分解作用比胃肠道粘膜为低，因而有利于药物 的吸收并直接进入体内血液循环。
第四节 蛋白质类药物制剂的评价
1、制剂中药物的含量测定； 2、制剂中药物的活性测定； 3、制剂中药物的体外释药速率测定； 4、制剂的稳定性研究（物理和化学稳定性）； 5、体内药动学研究； 6、刺激性和生物相容性研究。
谢谢！下课了！
感谢聆听！
(二)口服给药系统 蛋白质类口服给药主要存在的问题： (1)在胃内酸催化降解； (2)在胃肠道内的酶水解； (3)对胃肠道粘膜的透过性差； (4)在肝的首过效应。
蛋白质类口服给药主要剂型： (1)微乳制剂； (2)纳米囊； (3)肠溶软胶囊； (4)微球制剂； (5)脂质体等。
(三)直肠给药系统
生物技术药物是指采用现代生物技术， 借助某些微生物、植物或动物来生产所 需的药品。
采用DNA重组技术或其他生物技术研制 的蛋白质或核酸类药物，也称为生物技 术药物。
生物技术药物的特点 多数受胃酸及消化酶的降解破坏 其生物半衰期亦较短，需频繁注射给药 即使皮下或肌肉注射，其生物利用度也较低 长期注射易造成患者心理和生理的痛苦 另外，多数多肽和蛋白质类药物不易被亲脂
2、光谱法
通过对蛋白质吸收、辐射、散射光的定量分析可 以提供有价值的信息，了解蛋白质的量、构象和 聚集傾向。
用于评价蛋白质药物的光谱方法有紫外可见吸收 光谱(UV) 、旋光色散(ORD)、圆二色谱(CD)、荧 光、红外IR和拉曼(Raman)光谱。
紫外吸收常用于测定溶液中蛋白质的浓度。
光散射可用测定制剂中蛋白质的聚集数量。
(二)脉冲式给药系统
肝炎、破伤风、白喉等疾病所用预防药物即疫苗或 类毒素均为抗原蛋白。使用这些疫苗全程免疫至少 进行三次接种，才能确证免疫效果，由于种种原因， 全世界不能完成全程免疫接种而发生辍种率达70%， 因此为了提高免疫接种的覆盖率，减少一些重大疾 病的死亡率，就是将多剂疫苗发展为单剂疫苗，其 中之一就是研制成脉冲式给药系统。
(五)经皮给药系统
皮肤的穿透性低是多肽和蛋白质药物经 皮吸收的主要障碍，但皮肤的水解酶活 性相当低，为多肽和蛋白质药物经皮吸 收创造了有利条件。
(六)肺部给药系统
目前肺部给药系统存在的主要问题： (1)长期给药后安全性评估； (2)肺吸收分子大小的限制； (3)促进吸收的措施； (4)稳定的蛋白质药物的处方设计等。
对制备蛋白质类药物的控释制剂特别是发展新 的给药系统是很有用的。
在喷雾干燥过程中也可加入稳定剂。 喷雾干燥的缺点是操作过程中损失大，特别是
小规模生产，水分含量高。
第三节 蛋白质类药物新的给药系统
一、新型注射（植入）给药系统
要延长蛋白质药物在体内血浆半衰期就需要改变 蛋白质的体内药物动力学性质，可以对蛋白质的 分子进行化学修饰以抑制其药理清除，或通过控 制蛋白质进入血流的释放速度，从而达到延长蛋 白质类药物血浆半衰期的目的。这方面的研究有 控释微球制剂与脉冲式给药系统。
（3）蛋白质两性本质与电学性质
蛋白质除了肽链N-末端有自由的氨基和C末端有自由的羧基外，在氨基酸的側链上 还有很多解离基团，这些解离基团在一定 pH条件下都能发生解离而带电。因此蛋 白质是两性电解质，在不同pH条件下蛋 白质会成为阳离子，阴离子或二性离子。
2.蛋白质的不稳定性 （1）由于共价键引起的不稳定性
1.液相色谱法 2.光谱法 3.电泳 4.生物活性测定与免疫测定
1、液相色谱法
是评价蛋白质的纯度与稳定性有力的工具。
通常采用反相高压液相色谱法RP-HPLC、离子交 换色谱(IEC)与分子排阻色谱(SEC)。
反相色谱是以非极性固定相与含水的极性流动相 为基础的分析方法。
应用反相HPLC，由于有机溶剂，疏水的相互作 用及分离时所用低pH值，会使蛋白质变性。然而 该方法对几种蛋白质特别有用，并被广泛地用于 胰岛素制剂的质量分析。
三、生物技术药物的结构特点与理化性质
（一）蛋白质的结构特点
1.蛋白质的组成和一般结构
蛋白质结构可分为一、二、三、四级结构。 一级结构为初级结构，指蛋白质多肽链中的氨
基酸排列顺序，包括肽链数目和二硫键位置。 二、三、四级结构为高级结构或空间结构，高
级结构和二硫键与蛋白质的生物活性有重要关系。
2.蛋白质的高级结构
(一)冷冻干燥蛋白质药物制剂
冷冻干燥制备蛋白质类药物制剂主要考 虑两个问题：
一是选择适宜的辅料，优化蛋白质药物 在干燥状态下的长期稳定性。
二是考虑辅料对冷冻干燥过程一些参数 的影响，如最高与最低干燥温度，干燥 时间，冷冻干燥产品的外观等。
（二）喷雾干燥蛋白质药物制剂
喷雾干燥的特点是所得产品可以控制颗粒大小 与形状，生产出流动性很好的球状颗粒。
4、生物活性测定与免疫测定
生理活性检测是利用体内模型或体外组织或细 胞对活性蛋白质多肽的特异生物学反应，通过 剂量(或浓度)效应曲线进行定量（绝对量或比 活性单位）。
用理化方法代替生物活性测定时，需建立两种 方法之间的相关性。免疫测定优点是可用于定 量化学分析不能检测的情况。
第二节 蛋白质类药物制剂的处方与工艺
蛋白质高级结构示意图
（二）蛋白质的理化性质
1. 蛋白质的一般理化性质
（1）旋光性 （2）紫外吸收 （3）蛋白质两性本质与电学性质
（1）旋光性
蛋白质分子总体旋光性由构成氨基酸各 个旋光度的总和决定，通常是右旋，它 由螺旋结构引起。
蛋白质变性，螺旋结构松开，则其左旋 性增大。
（2）紫外吸收
大部分蛋白质均含有带苯丙氨酸，酪氨 酸与色氨酸，苯核在紫外280nm有最大 吸收。氨基酸在紫外230nm显示强吸收。
蛋白类药物的稳定剂有以下几类：
1. 缓冲液
2. 非离子表面活性剂 6. 大分子化合物
3. 糖和多元醇
7. 组氨酸、甘氨酸、
4. 盐类
谷氨酸和赖氨酸的盐酸盐等
5. 聚乙二醇
8. 金属离子
三、固体状态蛋白质药物的稳定性与工艺
在一些蛋白质药物不能采用溶液型制剂 时，往往用冷冻干燥与喷雾干燥的工艺 解决这类制剂的稳定性问题，这两种工 艺均可用于热敏感药物的脱水以延缓溶 液中常见的分解作用。
为了提高蛋白质类药物鼻腔给药的生物利用度， 可采用吸收促进剂。
鼻腔给药常用吸收促进剂有：
(1)胆酸盐类：甘胆酸盐、胆酸盐、去氧胆 酸盐、牛磺胆酸盐、葡萄糖胆酸盐、鹅去 氧胆酸盐、乌索去氧胆酸盐等。
(2)脂肪酸及其酯类：癸酸酯、辛酸酯、月 桂酸酯等。
(3)其它：十二烷基硫酸钠、柠檬烯、牛磺 双氢褐霉素钠、壳聚糖等。
3、电泳
电泳技术是根据在电场的作用下，蛋白质在载体 凝胶上产生特征性迁移，以此来分离混合蛋白质。
在蛋白质的分析中广泛使用十二烷基硫酸钠-聚丙 烯胺凝胶电泳( SDS-PAGE ) ，等电点聚焦(IEF)和 新的毛细管电泳(EC )法。
SDS-PAGE电泳用于测定蛋白质亚单位组成和分 子量。
EC优点是：分辨率高、灵敏度高、分析时间短、 易于自动化。
（一）控释微球制剂
为了达到蛋白质类药物控制释放，可将 其制成生物可降解的微球制剂，目前已 经实际应用的生物可降解材料有聚乳酸 （PLA）或聚丙交酯-乙交酯（PLGA， 聚乳酸乙醇共聚物），改变丙交酯与乙 交酯的比例或分子量，可得到不同时间 生物降解性质的材料。
常用于制备多肽、蛋白质等生物大分子 药物微球的方法： 1、喷雾干燥法 2、复乳液干燥法 3、低温喷雾干燥法 4、超临界萃取法
一、 蛋白质类药物的一般处方组成 目前临床上应用的蛋白质类药物注射剂，
一为溶液型注射剂，另一种是冻干燥粉注 射剂。 溶液型使用方便，但需在低温（2~8°C） 下保存。冻干粉型比较稳定，但工艺较为 复杂。
二、液体剂型中蛋白质类药物的稳定化
在液体剂型中蛋白质药物的稳定化方法分为两类：①改 造其结构；②加入适宜辅料。
二、生物技术药物的研究概况
生物技术药物产品，目前国内外已批准上市的约 70多种，正在研究的数百种之多。
生物技术产品多为多肽和蛋白质类，性质很不稳 定，极易变质；这类药物对酶敏感又不易穿透胃 肠粘膜，故只能注射给药，使用很不方便。
运用制剂手段将这类药物制成口服制剂或通过其 他途径给药，以提高药物的稳定性和患者使用的 顺应性。
直肠内水解酶活性比胃肠道低，pH接近中性， 且药物吸收后可基本上避免肝的首过效应。
直肠给药常用吸收促进剂有： 水杨酸、5-甲氧基 水杨酸、去氧胆酸钠、DL-苯基苯胺乙醚乙酸乙 酯(DL-phenylalanine ethyl acetoacetate)、聚氧 乙烯(PEO-9-月桂基醚)、烯胺类(enamine)衍生 物如D-甘氨酸钠、 D-亮氨酸钠、 D-苯丙氨酸钠 等。
1）蛋白质的水解 2）蛋白质的氧化 3）外消旋作用（racemization） 4）二硫键断裂及其交换
（2）由非共价键引起的不稳定性
引起蛋白质不可逆失活作用的主要类型即 聚集（aggregation)，宏观沉淀，和表面 吸附与蛋白质变性，这些都是由于与空间 源自文库象有关的非共价键引起。
（三）蛋白质类药物的评价方法
(四)口腔粘膜给药系统
口腔粘膜较鼻腔粘膜厚，但无角质层， 面颊部血管丰富，药物吸收后可经颈静 脉、上腔静脉直接进入全身，可避免胃 肠消化液降解和肝的首过效应。
口腔粘膜吸收主要改进药物的膜穿透性 和抑制药物的代谢。
口腔粘膜给药常用吸收促进剂有： 甘胆 酸钠、去氧胆酸钠、梭链孢酸钠、聚氧 乙烯(9)月桂基醚、聚氧乙烯(9)辛基醚、 十二烷基硫酸钠、磷脂酰肌醇等。
二、非注射途径新的给药系统
蛋白质和多肽类药物非注射途径包括鼻腔、 口服、直肠、口腔、透皮、眼内和肺部给 药，其中鼻腔似乎最有前景，然而口服给 药是目前最受欢迎的给药途经。 蛋白质类 药物非注射途经系统存在的主要问题是药 物穿透粘膜能力差，易受酶的降解，以至 生物利用度很低。
为了提高这类药物制剂的生物利用度，一 般采用以下方法： (1) 对药物进行化学修饰或制成前体药物； (2) 应用吸收促进剂； (3) 使用酶抑制剂； (4) 采用离子电渗法皮肤给药。
吸收促进剂作用机制：
(1)增强药物的热力学运动，使药物不易 聚集，溶解性增加，易于吸收；
(2)改变上皮细胞的体积，使细胞间转运 更易进行；
(3) 抑制药物的水解。
(一)鼻腔给药系统
鼻腔粘膜中动静脉和毛细淋巴管分布十分丰富， 鼻腔呼吸区细胞表面具有大量微小绒毛，鼻腔粘 膜的穿透性较高而酶相对较少，对蛋白质类药物 的分解作用比胃肠道粘膜为低，因而有利于药物 的吸收并直接进入体内血液循环。
第四节 蛋白质类药物制剂的评价
1、制剂中药物的含量测定； 2、制剂中药物的活性测定； 3、制剂中药物的体外释药速率测定； 4、制剂的稳定性研究（物理和化学稳定性）； 5、体内药动学研究； 6、刺激性和生物相容性研究。
谢谢！下课了！
感谢聆听！
(二)口服给药系统 蛋白质类口服给药主要存在的问题： (1)在胃内酸催化降解； (2)在胃肠道内的酶水解； (3)对胃肠道粘膜的透过性差； (4)在肝的首过效应。
蛋白质类口服给药主要剂型： (1)微乳制剂； (2)纳米囊； (3)肠溶软胶囊； (4)微球制剂； (5)脂质体等。
(三)直肠给药系统
生物技术药物是指采用现代生物技术， 借助某些微生物、植物或动物来生产所 需的药品。
采用DNA重组技术或其他生物技术研制 的蛋白质或核酸类药物，也称为生物技 术药物。
生物技术药物的特点 多数受胃酸及消化酶的降解破坏 其生物半衰期亦较短，需频繁注射给药 即使皮下或肌肉注射，其生物利用度也较低 长期注射易造成患者心理和生理的痛苦 另外，多数多肽和蛋白质类药物不易被亲脂
2、光谱法
通过对蛋白质吸收、辐射、散射光的定量分析可 以提供有价值的信息，了解蛋白质的量、构象和 聚集傾向。
用于评价蛋白质药物的光谱方法有紫外可见吸收 光谱(UV) 、旋光色散(ORD)、圆二色谱(CD)、荧 光、红外IR和拉曼(Raman)光谱。
紫外吸收常用于测定溶液中蛋白质的浓度。
光散射可用测定制剂中蛋白质的聚集数量。
(二)脉冲式给药系统
肝炎、破伤风、白喉等疾病所用预防药物即疫苗或 类毒素均为抗原蛋白。使用这些疫苗全程免疫至少 进行三次接种，才能确证免疫效果，由于种种原因， 全世界不能完成全程免疫接种而发生辍种率达70%， 因此为了提高免疫接种的覆盖率，减少一些重大疾 病的死亡率，就是将多剂疫苗发展为单剂疫苗，其 中之一就是研制成脉冲式给药系统。
(五)经皮给药系统
皮肤的穿透性低是多肽和蛋白质药物经 皮吸收的主要障碍，但皮肤的水解酶活 性相当低，为多肽和蛋白质药物经皮吸 收创造了有利条件。
(六)肺部给药系统
目前肺部给药系统存在的主要问题： (1)长期给药后安全性评估； (2)肺吸收分子大小的限制； (3)促进吸收的措施； (4)稳定的蛋白质药物的处方设计等。
对制备蛋白质类药物的控释制剂特别是发展新 的给药系统是很有用的。
在喷雾干燥过程中也可加入稳定剂。 喷雾干燥的缺点是操作过程中损失大，特别是
小规模生产，水分含量高。
第三节 蛋白质类药物新的给药系统
一、新型注射（植入）给药系统
要延长蛋白质药物在体内血浆半衰期就需要改变 蛋白质的体内药物动力学性质，可以对蛋白质的 分子进行化学修饰以抑制其药理清除，或通过控 制蛋白质进入血流的释放速度，从而达到延长蛋 白质类药物血浆半衰期的目的。这方面的研究有 控释微球制剂与脉冲式给药系统。
（3）蛋白质两性本质与电学性质
蛋白质除了肽链N-末端有自由的氨基和C末端有自由的羧基外，在氨基酸的側链上 还有很多解离基团，这些解离基团在一定 pH条件下都能发生解离而带电。因此蛋 白质是两性电解质，在不同pH条件下蛋 白质会成为阳离子，阴离子或二性离子。
2.蛋白质的不稳定性 （1）由于共价键引起的不稳定性
1.液相色谱法 2.光谱法 3.电泳 4.生物活性测定与免疫测定
1、液相色谱法
是评价蛋白质的纯度与稳定性有力的工具。
通常采用反相高压液相色谱法RP-HPLC、离子交 换色谱(IEC)与分子排阻色谱(SEC)。
反相色谱是以非极性固定相与含水的极性流动相 为基础的分析方法。
应用反相HPLC，由于有机溶剂，疏水的相互作 用及分离时所用低pH值，会使蛋白质变性。然而 该方法对几种蛋白质特别有用，并被广泛地用于 胰岛素制剂的质量分析。
三、生物技术药物的结构特点与理化性质
（一）蛋白质的结构特点
1.蛋白质的组成和一般结构
蛋白质结构可分为一、二、三、四级结构。 一级结构为初级结构，指蛋白质多肽链中的氨
基酸排列顺序，包括肽链数目和二硫键位置。 二、三、四级结构为高级结构或空间结构，高
级结构和二硫键与蛋白质的生物活性有重要关系。
2.蛋白质的高级结构
(一)冷冻干燥蛋白质药物制剂
冷冻干燥制备蛋白质类药物制剂主要考 虑两个问题：
一是选择适宜的辅料，优化蛋白质药物 在干燥状态下的长期稳定性。
二是考虑辅料对冷冻干燥过程一些参数 的影响，如最高与最低干燥温度，干燥 时间，冷冻干燥产品的外观等。
（二）喷雾干燥蛋白质药物制剂
喷雾干燥的特点是所得产品可以控制颗粒大小 与形状，生产出流动性很好的球状颗粒。
4、生物活性测定与免疫测定
生理活性检测是利用体内模型或体外组织或细 胞对活性蛋白质多肽的特异生物学反应，通过 剂量(或浓度)效应曲线进行定量（绝对量或比 活性单位）。
用理化方法代替生物活性测定时，需建立两种 方法之间的相关性。免疫测定优点是可用于定 量化学分析不能检测的情况。
第二节 蛋白质类药物制剂的处方与工艺
蛋白质高级结构示意图
（二）蛋白质的理化性质
1. 蛋白质的一般理化性质
（1）旋光性 （2）紫外吸收 （3）蛋白质两性本质与电学性质
（1）旋光性
蛋白质分子总体旋光性由构成氨基酸各 个旋光度的总和决定，通常是右旋，它 由螺旋结构引起。
蛋白质变性，螺旋结构松开，则其左旋 性增大。
（2）紫外吸收
大部分蛋白质均含有带苯丙氨酸，酪氨 酸与色氨酸，苯核在紫外280nm有最大 吸收。氨基酸在紫外230nm显示强吸收。
蛋白类药物的稳定剂有以下几类：
1. 缓冲液
2. 非离子表面活性剂 6. 大分子化合物
3. 糖和多元醇
7. 组氨酸、甘氨酸、
4. 盐类
谷氨酸和赖氨酸的盐酸盐等
5. 聚乙二醇
8. 金属离子
三、固体状态蛋白质药物的稳定性与工艺
在一些蛋白质药物不能采用溶液型制剂 时，往往用冷冻干燥与喷雾干燥的工艺 解决这类制剂的稳定性问题，这两种工 艺均可用于热敏感药物的脱水以延缓溶 液中常见的分解作用。
为了提高蛋白质类药物鼻腔给药的生物利用度， 可采用吸收促进剂。
鼻腔给药常用吸收促进剂有：
(1)胆酸盐类：甘胆酸盐、胆酸盐、去氧胆 酸盐、牛磺胆酸盐、葡萄糖胆酸盐、鹅去 氧胆酸盐、乌索去氧胆酸盐等。
(2)脂肪酸及其酯类：癸酸酯、辛酸酯、月 桂酸酯等。
(3)其它：十二烷基硫酸钠、柠檬烯、牛磺 双氢褐霉素钠、壳聚糖等。
3、电泳
电泳技术是根据在电场的作用下，蛋白质在载体 凝胶上产生特征性迁移，以此来分离混合蛋白质。
在蛋白质的分析中广泛使用十二烷基硫酸钠-聚丙 烯胺凝胶电泳( SDS-PAGE ) ，等电点聚焦(IEF)和 新的毛细管电泳(EC )法。
SDS-PAGE电泳用于测定蛋白质亚单位组成和分 子量。
EC优点是：分辨率高、灵敏度高、分析时间短、 易于自动化。
（一）控释微球制剂
为了达到蛋白质类药物控制释放，可将 其制成生物可降解的微球制剂，目前已 经实际应用的生物可降解材料有聚乳酸 （PLA）或聚丙交酯-乙交酯（PLGA， 聚乳酸乙醇共聚物），改变丙交酯与乙 交酯的比例或分子量，可得到不同时间 生物降解性质的材料。
常用于制备多肽、蛋白质等生物大分子 药物微球的方法： 1、喷雾干燥法 2、复乳液干燥法 3、低温喷雾干燥法 4、超临界萃取法
一、 蛋白质类药物的一般处方组成 目前临床上应用的蛋白质类药物注射剂，
一为溶液型注射剂，另一种是冻干燥粉注 射剂。 溶液型使用方便，但需在低温（2~8°C） 下保存。冻干粉型比较稳定，但工艺较为 复杂。
二、液体剂型中蛋白质类药物的稳定化
在液体剂型中蛋白质药物的稳定化方法分为两类：①改 造其结构；②加入适宜辅料。