艾灸治疗类风湿关节炎机制研究进展

综述
艾灸治疗类风湿关节炎机制研究进展
钟玉梅，陈洋，罗小超，周海燕
成都中医药大学针灸推拿学院，四川成都 610075
摘要：类风湿关节炎是一种以滑膜炎症为主要特征的慢性、难治性自身免疫性疾病。

艾灸治疗类风湿关节炎疗效确切，且近年来的研究对艾灸治疗类风湿关节炎的作用机制进行了深入探索。

本文检索近10年国内外公开发表的艾灸治疗RA相关文献，从抗炎、修复滑膜、骨保护、调节肠道菌群等方面进行总结，为今后相关研究提供借鉴。

关键词：类风湿关节炎；艾灸；作用机制；研究进展；综述
中图分类号：R2-05；R259.932.2 文献标识码：A 文章编号：1005-5304(2021)03-0133-05
DOI：10.19879/ki.1005-5304.202007138 开放科学（资源服务）标识码（OSID）：
Research Progress on Mechanism of Moxibustion in Treatment of Rheumatoid Arthritis
ZHONG Yumei, CHEN Yang, LUO Xiaochao, ZHOU Haiyan
School of Acupuncture-Moxibustion and Tuina, Chengdu University of TCM, Chengdu 610075, China Abstract: Rheumatoid arthritis is a chronic, refractory autoimmune disease mainly characterized by synovial inflammation. The efficacy of moxibustion in treating rheumatoid arthritis is definite, and recent studies have made in-depth exploration into the mechanism of moxibustion in the treatment of rheumatoid arthritis. The article searched the relevant literatures published in recent 10 years on the treatment of rheumatoid arthritis by moxibustion and summarized them in terms of anti- inflammatory, synovial repair, bone protection, regulation of intestinal flora, etc., in order to provide new ideas for further research.
Keywords: rheumatoid arthritis; moxibustion; mechanism; progression; review
类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是以侵蚀性、对称性多关节炎为主要临床表现的自身免疫性疾病。

其病理改变主要为滑膜炎症、血管翳的形成，并逐渐出现关节软骨和骨的破坏，最终导致关节畸形和功能障碍。

RA在各年龄段皆可发生，临床流行病学调查显示，RA全球发病率为0.5%～1%，若有家族遗传史，发病风险可增加3～5倍[1]。

因其病因病机复杂，病情迁延难愈，已成为医学界广泛关注的难治性疾病之一。

目前，RA治疗仍以改善风湿病的药物为主，但长期服用不良反应较多。

艾灸在RA治疗中具有较好的抗炎、修复关节滑膜、保护骨及软骨等作用，尤其针灸在RA治疗中取得了相应的研究进展。

因此，本文检索近10年国内外研究艾灸治疗RA作用机制
基金项目：国家重点研发计划（2019YFC1709001）；国家自然科学基金面上项目（81973959、81674068）；四川省中医药管理局基础性研究项目（2018JC007）
通讯作者：周海燕，E-mail：*********************.cn 的文献，并从抗炎、修复滑膜、、骨保护、调节肠道菌群等方面进行综述。

1 抗炎
1.1 外周机制
炎症因子水平失衡在RA病理过程中扮演重要的角色。

研究发现，与健康对照组比较，RA模型组动物体内促炎因子水平明显上调，抗炎因子水平显著下调，经艾灸治疗后，促炎因子如白细胞介素（IL）-1β、IL-6表达下调，而抗炎因子如IL-10表达显著上调[2-3]，表明抑制促炎因子释放、提高抗炎因子合成可能是艾灸对抗RA炎症的重要机制。

炎症过程中巨噬细胞、白细胞、肥大细胞等合成和释放的炎症介质如组胺（HA）、前列腺素E2（PGE2）可间接导致炎症的进展。

李秀坤[4]研究发现，艾灸可降低家兔关节滑膜炎症介质HA、PGE2含量，这可能是艾灸抑制RA炎症过程的重要机制之一。

而作为胞外刺激因子的表皮生长因子（EGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）和血小板衍生生长因子均由滑膜分泌并直接刺激滑膜。

杨馨
等[5]研究显示，艾灸可降低家兔滑膜液FGF、EGF含量，表明艾灸通过减少滑膜细胞分泌的生长因子对滑膜的刺激作用，抑制滑膜过度增生。

吴菲等[6]在隔姜灸家兔实验中发现，艾灸温热效应可诱导滑膜液、滑膜组织中热休克蛋白70的表达，抑制IL-1、肿瘤坏死因子-α等炎症因子的表达，发挥抗炎作用。

1.2 中枢机制
糖皮质激素（GC）作为体内最重要的抗炎物质，与其受体（GR）结合形成GC-GR复合物，使GC在细胞水平发挥作用。

研究发现，艾灸可下调海马GR 的表达[7]，验证了海马GR在艾灸抗炎效应中具有重要的作用。

褪黑激素（MT）在RA发生发展过程中可能作为一种促炎症激素，艾灸通过抑制MT的分泌，从而促进抗炎因子IL-4的分泌而发挥抑炎作用[8]；有学者用原位杂交法检测海马褪黑激素受体1B （MEL1B）的表达，艾灸组MEL1B光密度值显著低于模型组，其机制可能是通过抑制MEL1B受体在海马的分泌，下调MT水平，发挥抗炎效应[7]。

马文彬[9]研究发现，实验性RA大鼠存在下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能紊乱，艾灸后血浆皮质酮（CORT）水平明显升高，血浆促肾上腺皮质激素（ACTH）、促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）水平及下丘脑CRF 明显降低，摘除肾上腺后，艾灸上述效果明显降低，表明艾灸对HPA轴功能具有良性调节作用，其抗炎效应的发挥依赖于HPA轴的完整。

2 修复滑膜
2.1 组织形态和超微结构
正常的形态和结构是细胞发挥功能的基础，其改变必然导致功能异常，进而引起细胞异常生长。

赖德利[10]光镜下观察RA大鼠滑膜组织形态，结果发现，弗氏完全佐剂造模后，滑膜明显充血、水肿，滑膜细胞增生，衬里层细胞增厚且排列不规则，炎性细胞浸润，血管翳形成；艾灸后上述异常细胞形态和结构明显改善。

罗磊等[11]采用透射电镜技术观测发现，模型组大鼠滑膜细胞细胞膜破坏严重，可见部分细胞器脱出、核膜不清晰、核染色边嵴化、线粒体数目减少、粗面内质网扩张等病理改变；艾灸后滑膜细胞线粒体、核膜、核染色等异常明显改善。

上述研究表明，艾灸能改善RA关节滑膜异常病理形态。

2.2 细胞信号通路
滑膜细胞分泌的细胞因子信号转导通路与RA病理过程密不可分。

目前研究集中于核因子（NF）-κB、Ras-MAPK及JAK-STAT信号通路。

研究显示，RA 大鼠滑膜组织NF-κB蛋白高表达，经艾灸后RA大鼠滑膜组织NF-κB表达下调[12]。

张传英等[13]研究艾灸对滑膜组织NF-κB信号通路的影响发现，艾灸能降低IκBα、IκKβ、NF-κB p65的积分灰度值。

有研究发现，RA模型组家兔滑膜细胞MAPK通路异常激活，相关信号分子p38MAPK、ERK1、JNK1、N-ras等表达上调，艾灸组上述信号分子表达明显下调[14]；另有研究显示，艾灸可抑制实验性RA大鼠滑膜组织Ras、Raf 和ERK1/2的过度表达，抑制Ras-MAPK信号通路的异常激活[15]。

杨馨等[16-17]研究显示，与模型组比较，艾灸组滑膜组织SOCS1、SOCS3积分吸光度值明显降低，进一步采用RNAi在体阻断SOCS1在RA动物模型体内的表达，结果显示，艾灸效应明显降低，表明艾灸对RA滑膜细胞JAK-STAT信号通路负反馈因子SOCS1、SOCS3异常活化的调控是艾灸发挥效应的关键分子机制；有学者运用RT-PCR技术也证实了这一观点[18]。

可见，艾灸对RA滑膜细胞相关信号通路的调控是其改善滑膜炎症的机制之一。

3 保护骨及关节软骨
RA进展到后期，骨吸收与骨形成之间的平衡失调，骨侵蚀是其突出特征。

NF-κB受体活化因子配体（RANKL）已被证明是破骨细胞活化的主要角色，并且是破骨细胞形成的最重要因素[19]。

研究表明，RANKL水平与RA中骨侵蚀呈正相关，骨保护素（OPG）是RANKL的天然抑制剂，可防止RANKL 与其破骨细胞受体结合[20]。

OPG基因敲除小鼠表现出严重的骨质疏松症和骨骼侵蚀，提示RANKL/OPG 平衡对维持破骨细胞稳态的重要性[21]。

Chen等[22]研究显示，艾灸RA家兔RANKL mRNA表达降低，OPG mRNA表达升高；麦粒灸“肾俞”“足三里”，大鼠体内RANKL浓度降低，表明艾灸可修复成骨细胞与破骨细胞之间的平衡关系，从而起到骨保护作用[23]。

现有研究表明，Wnt信号通路在调控软骨细胞凋亡和骨性关节炎中发挥重要作用，针灸联合治疗观察组大鼠Wnt3和β-catenin蛋白及mRNA相对表达均明显低于模型组[24]，表明针灸可抑制Wnt信号通路并降低关节软骨的损伤程度，从而起到保护作用[25]。

4 良性整复昼夜节律
晨僵症状是RA具有典型时间节律的表现，基于此，研究人员从调整病理节律的角度出发，围绕细胞因子、激素水平等昼夜振荡，以及生物钟开展相关的探索。

研究发现，RA大鼠体内炎症因子IL-1、IL-6峰相位有后移趋势，振幅有增高趋势，中值明显增高，艾灸后大鼠外周血IL-1、IL-6峰相位有前移趋势，振幅中值明显降低，昼夜节律性向良性方向调整[26-27]。

同时，对实验性RA模型研究发现，MT、ACTH和CORT昼夜节律也发生紊乱[28-29]。

有学者研究发现，艾灸干预RA模型可调控CRF、ACTH、CORT并整复HPA轴节律[30-31]。

生物钟作为人体昼夜节律的主导，钟基因调控生物钟系统并对RA炎症中起关键作用的基因和蛋白的表达和活化进行调控[32]。

研究发现，RA滑膜BHLHE40和REV-ERBα等基因的表达显著升高，BMAL1蛋白在RA患者胞质呈强阳性表达[33]。

研究发现，艾灸不仅可恢复海马和肾上腺REV-ERBα的昼夜振荡，而且可调节下丘脑、海马和肾上腺REV-ERBα的昼夜节律，使紊乱的昼夜节律向良性方向整复[34]。

同时，电针慢性时差小鼠，其肝脏BMAL1表达也明显下调[35]。

可见，针灸治疗RA可能通过调节钟基因表达来调整细胞因子和激素水平，从而对RA紊乱的昼夜节律实现良性整复。

5 调节免疫功能
RA发生与自身免疫功能紊乱密切相关，免疫抑制是治疗的主要措施。

免疫共刺激分子PD-1是近年研究热点。

研究发现，艾灸大鼠“肾俞”“足三里”可提高大鼠胸腺指数，降低脾指数，对胸腺和脾脏起保护作用[11]；进一步研究发现，艾灸不仅可影响PD-1在脾脏的表达，外周血、滑膜液中PD-1的表达也存在差异[36]，表明艾灸不仅作用于局部，对全身也有较好调整作用。

赖德利[10]以腺病毒为载体对PD-1进行基因干扰，结果显示，PD-1被干扰后，艾灸抗炎效应明显减弱。

RA期间，Th1/Th2功能失衡，T细胞向Th1型细胞分化；艾灸后脾脏细胞T-bet表达明显降低，GATA-3表达显著升高，表明艾灸干预后大鼠T 细胞向Th2型细胞分化，使Th1/Th2功能基本恢复正常[37]。

刘志丹等[38]研究发现，艾灸可调控Th17/Treg 细胞失衡相关的Foxp3、Galectin-9、RORγt、CARMA1 mRNA和蛋白的表达，恢复细胞间平衡，从而发挥免疫调节作用。

6 调整肠道菌群
人体免疫系统与肠道菌群共生并相互影响。

人类肠道菌群通过微生物代谢产物累积调控人类疾病和健康[39-40]。

研究发现，肠道普氏菌、牙龈卟啉单胞菌、柯林斯氏菌等微生物与自身免疫性疾病相关，这些微生物菌群通过激活肠组织黏膜表面免疫反应位点，破坏适应性反应，进而导致免疫性疾病[41]。

人类和小鼠模型微生物研究表明，RA易感性和进展与肠道菌群失调密切相关[42-43]。

基于早期RA患者研究发现，肠道拟杆菌和双歧杆菌分布显著下降，普氏菌分布呈增多趋势[44]，通过口服益生菌或改变饮食结构方式调整肠道菌群，与RA进行相关研究，表明肠道菌群改善后相关炎症因子水平降低，减缓RA发展[45-46]。

陈斌等[47]采用Ⅱ型胶原诱导建立RA模型，粪菌涂片检测结果显示，艾灸后杆菌/球菌及革兰阳性杆菌/细菌总数比值均上升，提示艾灸可通过调整肠道微生态有效改善RA大鼠关节炎症。

短链脂肪酸（SCFA）是肠道菌群和人类健康的主要媒介。

研究发现，SCFA受体不足小鼠在RA模式下炎症反应加剧，表明RA具有很强的肠道-微生物-免疫-关节相互作用[48]。

7 小结与展望
RA以侵蚀性、对称性多关节炎为主要临床表现，关节滑膜是炎症侵犯的靶组织，保护滑膜是临床治疗的首要任务。

目前艾灸RA研究主要围绕关节抗炎、修复滑膜、骨保护及关节软骨、调整昼夜节律、调节肠道菌群、调节免疫功能等，滑膜、炎性细胞仍是当前研究重点。

艾灸各方面作用机制并非独立存在，可能与艾灸通过细胞因子、信号通路及蛋白等发挥作用的多靶点、多途径相关，这对丰富及深入探索艾灸RA作用机制具有指导意义。

笔者总结如下：第一，炎症因子在RA炎性反应中扮演重要角色，近年对其开展了较为全面的研究。

RA作为一种自身免疫性疾病，除一般炎性指标外还应与相关免疫学指标结合，从自身抗体、抗原及相关基因、蛋白等指标深入探索艾灸治疗RA机制。

第二，涉及艾灸与滑膜细胞量效关系研究较少。

今后研究可引入具有实时、无创、可视化特点的MPI等影像技术，加强灸量与调节滑膜细胞量效关系研究。

第三，免疫功能紊乱是整体阴阳失衡所致，滑膜病变是阴阳失调的外在表现。

目前，灸法治疗选择穴位大体均为足三里和肾俞，忽视中医学整体观念和辨证论治的重要特征。

因此，将脏腑经络辨证与艾灸穴位选择融入科学研究，更有利于将研究结果运用于临床。

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赤芍抗血栓物质基础及相关机制研究进展
赵继荣1，杨涛2，赵宁1，马同1，李玮农2，张立存2，薛旭2，郭培尧2
1.甘肃省中医院，甘肃兰州 730050；
2.甘肃中医药大学，甘肃兰州 730000
摘要：血栓栓塞发病机制涉及遗传、环境等多种因素，由其引发的心脑血管疾病已成为人类主要的死亡原因，且发病率逐年上升。

赤芍在临床治疗血栓性疾病中具有重要作用。

近年来，随着现代分子生物学检测技术的进步，赤芍所含多个具有药理活性且能表达临床疗效的化学组分被萃取分离。

本文对赤芍发挥抗血栓功效的物质基础及作用机制的相关研究进行综述，旨在为赤芍的临床应用及深入研究提供依据。

关键词：赤芍；有效成分；抗血栓；物质基础；作用机制；综述
中图分类号：R2-05；R285.5 文献标识码：A 文章编号：1005-5304(2021)03-0137-04
DOI：10.19879/ki.1005-5304.202005177 开放科学（资源服务）标识码（OSID）：
Research Progress in Antithrombotic Substance Basis and Mechanism of Paeoniae Radix Rubra ZHAO Jirong1, YANG Tao2, ZHAO Ning1, MA Tong1, LI Weinong2, ZHANG Licun2, XUE Xu2, GUO Peiyao2
1. Gansu Provincial Hospital of TCM, Lanzhou 730050, China;
2. Gansu University of Chinese Medicine, Lanzhou 730000, China
Abstract: The pathogenesis of thromboembolism involves a variety of factors such as genetics and environmental conditions. The heart and cerebrovascular diseases caused by it have become the main cause of death in humans, and the incidence is increasing year by year. Paeoniae Radix Rubra plays an important role in the clinical treatment of thrombotic diseases. In recent years, with the advancement of modern molecular biology detection technology, many chemical components in Paeoniae Radix Rubra that have pharmacological activity and express clinical efficacy have been extracted and separated. The article summarized the material basis and mechanism of its antithrombotic effect, aiming to provide basis for the clinical application and further research of Paeoniae Radix Rubra.
Keywords: Paeoniae Radix Rubra; active ingredient; antithrombosis; material basis; mechanism; review
基金项目：国家自然科学基金（81760877）；兰州市创新人才项目（2018-RC-99）；兰州市创新人才项目（2018-RC-94）
通讯作者：杨涛，E-mail：*****************
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（修回日期：2020-07-22；编辑：华强）。