NFkB及其基因多态性与炎症及肿瘤关系的研究进展

重 要
ｐ ６ ５异 源 二 聚 体 是 最 常 见 的 Ｎ Ｆ ｋ Ｂ ／ Ｒｅ ｌ 复合体 ， 其 含 量 常 常 最 高 并 几 乎 存 在 于 体 内所 有 细 胞 中 ］ 。 Ｎ Ｆ ｋ Ｂ １ （ ｐ ５ ０ ） 和 ＮＦ ｋ Ｂ ２ （ ｐ ５ ２ ） 蛋 白结 构虽 然类 似 ， 但 功能上 却存 在 差 异 。有 文献 ｌ ＿ ４ 报 道， ＮＦ ｋ Ｂ １ （ ｐ ５ ０ ） ／
生存 率有 关口 ］ 。而 ｒ ｓ １ ０ ５ ６ ８ ９ ０ 、 ｒ ｓ ７ ８ ９ ７ ９ ４ ７多 态性 位 点 与肾移 植后 排斥 反应 、 存 活期无 明显相关 性 ＿ １ 。 ３ ． ３ Ｒ Ｅ Ｌ Ａ 基 因多态 性 与疾病 关联 研究 Ｒｅ ｌ Ａ 基 因全 长 ８ ． ５ ５ ９ ｋ ｂ ， 位于 １ １ 号染色体 １ ３区 ， 含 ｌ １个 外显 子 。王彬 等Ｌ １ 。 ］ 研 究表 明在一 项 ３ ７例 包 括大 肠 癌组 织 和正常 结肠 黏 膜 组 织 中， 发 现 大肠 癌 组 织 中
Ａｄ ａ ｍｚ ｉ ｋ等 通 过 检 测 Ｌ Ｐ Ｓ刺 激 后 健 康 自愿 者 的 全 血 样 本 后 发 现， ｒ ｓ ２ ８ ３ ６ ２ ４ ９ １ — ９ ４ ｉ ｎ ｓ — ｄ ｅ ｌ后 ＮＦ ｋ Ｂ １的 核 转 位 能 力 和 ｍＲ ＮＡ 表 达 水 平 均 有 增 强， 同时促 炎 细胞 因子 ＴＮＦ ａ表 达 水 平 和 组 织 因子 活性 也有 增强 。在 之后 报道 的 １ ４ ３例 脓毒 症 患者 中 观察 发 现 ， ＮＦ ｋ Ｂ １基 因 启 动 子 区域 ｒ ｓ ２ ８ ３ ６ ２ ４ ９ １ （ 一 ９ ４ ｉ ｎ ｓ ／ ｄ ｅ ｌ ＡＴ ＴＧ） 的－ ９ ４ ｄ ｅ ｌ 较 ｉ ｎ ｓ 等位 基 因携 带者死 亡率 明 显 增 加 （ ＯＲ＝ ＝ ＝ ２ ． ３ ， ９ ５ Ｃ Ｉ １ ． １ ３ ～４ ． ８ Ｐ一 ０ ． ０ ２ ２ ） 。基 因 型 为 纯 合 子 ｉ ｎ ｓ的 患 者 死 亡 率 是 ２ ５ ， 而基 因型 为 杂合’ 子 和 纯合 子 ｄ ｅ ｌ 的患 者 死 亡 率是 ４ １ 。 由 此 他 得 出 结 论 ，多 态 性 位 点 ｒ ｓ ２ ８ ３ ６ ２ ４ ９ １与脓 毒 症 患 者 死 亡 率 有 关 口 。除 此 之 外， 该 多态 性位 点在 克 罗 恩 病 和 溃 疡 性 结肠 炎 患 者 的肠 黏膜 中也 可导 致 ＮＦ ｋ Ｂ活性 增 强 ， 而且 在 治 疗 溃 疡性 结肠 炎 的药 物作 用机 制 中也包 括 抑制 ＮＦ ｋ Ｂ
（ 贵卅 ｌ 医科大学 ， 贵州 贵阳 ５ ５ ０ ０ ０ ４ ）
关 键 词 ＮＦｋ Ｂ｝ 基 因 多态 性 ； 炎症 ； 肿 瘤
中图 分 类 号 ： Ｒ７ ３ Ｏ ． ２ ３
文献 标 识 码 ： Ｂ
文章 编 号 ： １ ０ ０ ０ — ７ ４ ４ Ｘ（ ２ ０ １ ６ ） １ ０ — １ ０ ９ ８ — ０ ３
研究［ 黔科合 Ｓ Ｙ字 （ ２ ０ １ ５ ） ３ ０ ４ １ ３ ； 贵 州 医 科 大 学 院 士 工 作 站 道 路 交
通 伤 救治 分 站 ［黔 科 （ ２ ０ １ ５ ） ４ ０ １ ４ ］ ； （ ｇ ｚ ｗ ｊ ｋ ｊ ２ ０ １ ５ — １ — ０ ３ ５ ） 通信作 者， Ｅ ｍａ ｉ ｌ ： １ ５ ２ ０ １ ８ ７ ３ ４ ６ ＠ｑ ｑ ． ｃ ｏ ｎ ｒ
通过上述报道证实nfkb基因上的多态性位点在炎性疾病和肿瘤中的核心作用为nfkb基因上的多态性位点与疾病的发生发展和复杂的多基因疾病的早期预防和个体化治疗提供了理论依据但nfkb在如何参与疾病发生发展的具体机制还不十分明确且相同基因对疾病的联系在国内外的研究结论中存在差异因此更加系统的大样本量的多中心的临床研究也许能解决目前存在的具体机制问题
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１ ０９ ８ ・
Ｇｕ ｉ ｚ ｈ ｏ ｕ Ｍｅ ｄ ｉ ｅ ａ ｌ Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ ， ２ Ｏ １ ６， Ｖｏ １ ． ４ ０ ， Ｎｏ ． １ ０
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综 述
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Ｎ Ｆ ｋ Ｂ及 其 基 因 多态 性 与炎 症 及 肿 瘤 关 系 的研 究 进 展
杨 雷 邓 进 邓 志 红△
１ ＮＦ ｋ Ｂ 家 族 基 因 的 蛋 白结 构 ＮＦ ｋ Ｂ是 Ｓ ｅ ｎ和 Ｂ ａ ｌ ｔ ｉ ｍｏ ｒ ｅ等在 １ ９ ８ ６年首 先从 与 鼠 激 活 的 Ｂ 淋 巴 细 胞 免 疫 球 蛋 白 ｋ轻 链 的 增 强
源二 聚体 不 能激 活基 因 转 录 ， 需与 Ｄ ＮＡ 结 合 后 发 挥抑 制基 因转 录 的作用 。 ＮＦ ｋ Ｂ家 族成 员 组 成 各 种 同 源 或异 源 二 聚 体 ，
ＮＦ ｋ Ｂ ｐ ６ ５蛋 白表达 水 平 明显 高 于 正 常组 织 。 同样 在一 项 Ｒ ｅ ｌ Ａ（ ｐ ６ ５ ） 对 卵 巢癌组 织 的研究 中发现 ， ｐ ６ ５ 与癌 组织分 化 程度 ， 淋 巴结转 移 ， Ｉ 临床 分期 及肿瘤 大
小 明显相关 ＿ １ 。 ３ ． ４ Ｒ Ｅ Ｌ Ｂ基 因多态 性 与疾 病 关 联 研究 Ｒｅ ｌ Ｂ基
异性 结合 促进 相应 基 因 的转 录 ， 从 而 启 动 和 调 节 免 疫 反应 ， 细胞 黏 附 、 分化、 增殖、 凋亡 和炎 症反应 。同
时， ＮＦ ｋ Ｂ和 其 信 号通 路 中 的大 部 分 激 活 因 子被 认 为在 肿瘤 的发生发 展 中有 重要 作用 ］ 。 ＮＦ ｋ Ｂ激 活有 两 条 通 路 ： 经 典 通 路 和 非 经 典 通 路（ 替代 通路 ） 。ＮＦ ｋ Ｂ经 典激 活 通路 接 收 到细 胞 外 刺激如 Ｌ Ｐ Ｓ 、 病毒、 细 胞 因子 等 刺激 后 ， Ｉ ｋ Ｂ激 酶 磷 酸化 Ｉ ｋ Ｂ， 然后 Ｉ ｋ Ｂ泛素化 ， 在 蛋 白酶 作 用 下发 生 降 解， 释 放 ＮＦ ｋ Ｂ 中常 见 的 ｐ ６ ５ ／ ｐ ５ ０和 ｐ ５ ０ ／ ｅ — Ｒｅ ｌ 二
聚体并 迅速 转 移 至 细 胞 核 ， 调控各种 ｋ Ｂ依 赖 基 因
表 达 。非 经 典 通 路 中核 心媒 介 是 ｐ ５ ２ ／ Ｒ ｅ ｌ Ｂ ￣ 。激 活途径 基 于 ＮＦ ｋ Ｂ ２的前 体 蛋 白 ｐ ｌ ０ ０的处 理 过 程 。
贵州医药 ２ ０ １ ６ 年 １ Ｏ月 第 ４ Ｏ卷 第 １ ０期
３ Ｎ Ｆ ｋ Ｂ基 因 多 态 性 研 究 ３ ． １ Ｎ Ｆ ｋ Ｂ １ 基 因多 态性 与疾 病 关联 研 究 ＮＦ ｋ Ｂ １ 由启 动 子序 列 、 从 ３ ２ ３ ｂ ｐ到 ４ ０ ０ ０ ０ ｂ ｐ变 动 的 内含 子 和外 显子 构成 ， 位 于人类 ４号染 色体 ２区 ４带 ， 长 １ ５ ６ ｋ ｂ 。ＮＦ ｋ Ｂ １编 码 ２种 蛋 白 ， 一种 是不与 Ｄ ＮＡ
包括 ｐ Ｓ ０ ／ Ｒ ｅ ｌ Ａ， ｐ ５ ０ ／ Ｒ ｅ ｌ Ｂ， ｐ Ｓ ０ ／ ｃ － Ｒｅ ｌ ， ｐ ５ ２ ／ Ｒｅ ｌ Ａ， ｐ ５ ２ ／ Ｒｅ ｌ Ｂ，ｐ ５ ２ ／ ｃ — Ｒｅ ｌ ，ｐ ６ ５ ／ Ｒｅ ｌ Ｂ，ｐ ６ ５ ／ ｃ — Ｒｅ ｌ ，ｐ ５ ０ ／ ｐ ５ ０ ， ｐ ５ ２ ／ ｐ ５ ２ ， ｐ ６ ５ ／ ｐ ６ ５ 。其 中 ｐ ６ ５是 ＮＦ ｋ Ｂ家 族 中
因为 ｐ ｌ ０ ０更 容 易 与 Ｒ ｅ ｌ Ｂ结 合口 ， ｐ ｌ Ｏ ０的 加 工 不 仅产 生 ｐ ５ ２ ， 同时也导致 ｐ ５ ２ ／ Ｒｅ ｌ Ｂ 向 细 胞 核 转 位Ｌ ９ ］ 。两条 激 活通 路 的 主要 区别 在 于 ， 经典 通 路 中
Ｉ ｋ Ｂ蛋 白的 降 解使 ＮＦ ｋ Ｂ二 聚体 得 到 释 放 ， 而 非 经 典 通 路是 在 ｐ ｌ Ｏ ０到 ｐ ５ ２的加 工处 理 时 ， 使 得信 号通 路 被激 活 。
激 活状 态 与 Ｉ ｋ Ｂ ｓ 结 合 存 在 于 细胞 质 中［ ７ ］ 。 当受 到 刺 激 因子 如 病 毒 、 放射 线、 氧 自 由基 、 细 菌 脂 多 糖
（ Ｌ Ｐ Ｓ ） 、 ＴＮＦ ａ等 刺 激 时 ， Ｎ Ｆ ｋ Ｂ — Ｉ ｋ Ｂ ｓ复 合 物 被 激 活， ＮＦ ｋ Ｂ解离 出来 并转 移 至细 胞核 ， 与相 应位 点特
结合 的 ｐ ５ ０前 体蛋 白 ｐ １ ０ ５ ， 另一 类 是 ｐ ５ ０蛋 白。 目
前 关 于 ＮＦ ｋ Ｂ １基 因 启 动 子 区 域 ｒ ｓ ２ ８ ３ ６ ２ ４ ９ １（ 一 ９ ４ ｉ ｎ ｓ ／ ｄ ｅ ｌ ＡＴＴ Ｇ）多 态 性 位 点 的 研 究 较 多 ，且 ｒ ｓ ２ ８ ３ ６ ２ ４ ９ １ （ － ９ ４ ｉ ｎ ｓ ／ ｄ ｅ ｌ ＡＴＴ Ｇ） 与感染性疾病 、 炎 症 性肠 病 和各类 肿瘤 间联 系 的研究 均有 文献 报 道 。
基金项 目： 贵 州 省 创 伤 分 级 救 治 体 系 建 设 及 临 床 推 广 的 应 用 性
ＮＦ ｋ Ｂ的活 性 受 Ｉ ｋ Ｂ ｓ 蛋 白家 族 调 控 。Ｉ ｋ Ｂ ｓ家 族包 括 ： Ｉ ｋ Ｂ ａ ， Ｉ ｋ Ｂ ｂ ， Ｉ ｋ Ｂ ｒ ， Ｂ Ｃ Ｌ ３ ， ＮＦ ｋ Ｂ １ ／ ｐ １ ０ ５和 ＮＦ ｋ Ｂ ２ ／ ｐ ｌ ０ ０ ＿ ５ ｊ 。其 中 Ｉ ｋ Ｂ ａ是主要 的 Ｉ ｋ Ｂ蛋 白 ， 在 调控 Ｎ Ｆ ｋ Ｂ激 活 的经典途 径 中扮 演重 要角 色＿ ３ ］ 。在 大多 数 细 胞 中 ， ＮＦ ｋ Ｂ构 成 同源 或 异 源二 聚体 以未
核 因子 ｋ Ｂ （ Ｎ Ｆ ｋ Ｂ ） 是一 组调节 广 泛基 因表达 的 核蛋 白因子 ， 在参 与 炎 症 反应 ， 细 胞增 殖 、 分 化 与凋 亡， 免疫 反应 和肿 瘤 形 成 等相 关 的基 因 转 录 调控 中 有 重要作 用 。人类 ＮＦ ｋ Ｂ家 族 成 员包 括 ５个 ： ｐ ５ ０ ／ ｐ １ Ｏ ５ ， ｐ ５ ２ ／ ｐ １ ０ ０ ， ｐ ６ ５ ／ Ｒ ｅ ｌ Ａ， Ｒｅ ｌ Ｂ， 和 ｃ — Ｒｅ ｌ ， 分别 由 ＮＦ ｋ Ｂ １ 、 ＮＦ ｋ Ｂ ２ 、 Ｒ Ｅ Ｌ Ａ、 Ｒ Ｅ Ｌ Ｂ和 Ｒ Ｅ Ｌ基 因编码 。 ＮＦ ｋ Ｂ 在免疫 反 应和 炎症 反应及 肿 瘤发 生 中 的核 心 作 用使 得 它成 为一个 研究 基 因与疾 病关 联 的热 门候 选 基 因 。本 文 对 ＮＦ ｋ Ｂ 分 子 蛋 白结 构 以及 ＮＦ ｋ Ｂ 基 因多态 性对 炎症 及肿 瘤 的影 响做一 综述 。
Ｒ ｅ ｌ Ａ（ ｐ ６ ５ ） 和 ｃ — Ｒｅ ｌ 在 固有 免疫 中发 挥核 心作 用 ， 而 ＮＦ ｋ Ｂ ２ （ ｐ ５ ２ ） ／ Ｒ ｅ ｋ Ｂ在 外 周淋 巴组 织 和 Ｂ细胞 的增 殖分 化 中起重 要作 用 。 ２ Ｎ Ｆ ｋ Ｂ的 生物 学功能 及作 用机 制
子ｋ Ｂ序 列 （ ５ ＇ － Ｇ ＧＧＡＣ ＴＴＴ Ｃ Ｃ 一 ３ ） 特 异 结 合 后 检测 到的 ， 是 一 种重要 的能 够 调 节基 因表 达 的核 蛋 白因 子＿ １ ｊ 。ＮＦ ｋ Ｂ在许 多 基 因 的启 动 子 和 增 强 子 中 ， 都 存 在功 能 性 ＮＦ — ｋ Ｂ 的结 合 位 点 ， 且 活 化 的 ＮＦ — ｋ Ｂ 能与 Ｄ ＮＡ 链 上 的 特定 序列 结 合 ， 从 而 启 动 和 调 节 免 疫 反应 ， 介导 细胞 黏 附 、 分化 、 增殖、 凋 亡 和炎症 反 应， 并 在各 种 免疫炎 症 性 疾 病 和 肿 瘤 的发 生 发 展 中 发 挥 重要作 用 ＿ ２ ］ 。按 照结 构功 能和合 成 方式 不 同 ， ＮＦ ｋ Ｂ家 族成员 可 分 为 两类 ： 一 类 是 由含 Ｃ 一 末 端 锚 蛋 白重复 序 列 的前 体 蛋 白 ｐ １ ０ ５和 ｐ ｌ Ｏ ０ ， 经 裂 解 后 形成缺乏反 式激 活结 构域 的 ｐ ５ ０ ／ ＮＦ ｋ Ｂ １和 ｐ ５ ２ ／ ＮＦ ｋ Ｂ ２ ， 该 类蛋 白不 能 独 立 激 活基 因转 录 。另一 类 是无 前体 蛋 白的 ｐ ６ ５ ／ Ｒｅ ｌ Ａ， Ｒｅ ｌ Ｂ， 和ｃ — Ｒ ｅ ｌ ， 其ｃ 一 末 端有 一个 或 多个 反式 激 活 结 构 域 ， 能 直 接 与转 录元 件 结合促 进 基 因转录 。 由于 ｐ Ｓ ０和 ｐ ５ ２缺乏反 式激 活结 构 域 ， 需 与含有反式激 活机构域 的 ｐ ６ ５ ， Ｒｅ ｌ Ｂ 或ｃ — Ｒｅ ｌ 或 其它 含激 活结 构 域 的蛋 白构 成异 源 二 聚 体 从而 激活 基 因转 录过 程 ， 而ｐ ５ ０和 ｐ ５ ２构 成 的 同