不同方式抗生素治疗细菌性肝脓肿患者的临床分析

文章编号：1001-8689(2020)11-1192-05不同方式抗生素治疗细菌性肝脓肿患者的临床分析
陈莎蒋晓梅毛艳菲
(丽水市中心医院药学部，丽水 323000)
摘要：目的比较细菌性肝脓肿(PLA)患者出院后口服抗生素治疗和继续注射抗生素的患者30、60和90d的再入院率。

方法共99例接受经皮穿刺引流术联合静脉注射抗生素治疗的PLA患者纳入回顾性研究，并根据出院后接受口服还是注射抗生素治疗将患者进行分为口服(PO)组48名，注射(IV)组51名，比较两组30、60和90d的再入院率。

结果克雷伯菌、大肠埃希菌和链球菌为感染的主要病原菌。

IV组出院后注射的主要抗生素为厄他培南或头孢曲松+甲硝唑。

PO组患者出院后主要接受左氧氟沙星+甲硝唑联合治疗。

PO组30d内再入院率更高(PO 39.6% vs IV 17.6%，P=0.03)，而与脓肿或抗生素有关的并发症是再入院率高的主要原因。

单因素逻辑回归分析显示口服抗生素是30d(优势比OR 3.1)、60d(OR 3.9)和90d(OR 3.1)再入院率的独立预测因素。

结论口服氟喹诺酮类抗生素治疗的PLA患者30d再入院率比静脉注射β-内酰胺类抗生素治疗的患者高。

关键词：抗生素；细菌性肝脓肿；再入院率；病原菌
中图分类号：R978文献标志码：A
Clinical analysis of different methods of antibiotics in the treatment
of patients with pyogenic liver abscess
Chen Sha, Jiang Xiao-mei and Mao Yan-fei
(Department of Pharmacy, Lishui Municipal Central Hospital, Lishui 323000)
Abstract Objective To compare the readmission rates of patients with pyogenic liver abscess (PLA) who were treated with oral antibiotics and continued injection of antibiotics after discharge for 30, 60, and 90 days. Methods A total of 99 patients with PLA who underwent percutaneous drainage and intravenous antibiotics were enrolled in a retrospective study. Patients were divided into 48 patients in the oral (PO) group and 51 patients in the injection (IV) group according to whether they received oral or injectable antibiotics after discharng. The readmission rates of 30, 60, and 90 days in the two groups were compared. Results Klebsiella, Escherichia coli, and Streptococcus were the main pathogens of infection. The main antibiotics injected in group IV after discharge were ertapenem or ceftriaxone plus metronidazole. Patients in the PO group were treated with levofloxacin plus metronidazole after discharge. The PO group had a higher readmission rate within 30 days (PO 39.6% vs IV 17.6%, P =0.03), and the complications associated with abscesses or antibiotics were the main reasons for the high readmission rate. Univariate logistic regression analysis showed that oral antibiotics were independent predictors of 30 days (odds ratio, OR 3.1), 60 days (OR 3.9), and 90 days (OR 3.1) readmission rates. Conclusion PLA patients treated with oral fluoroquinolone antibiotics had a higher 30-day readmission rate than patients treated with intravenous β-lactam antibiotics.
Key words Antibiotics; Pyogenic liver abscess; Readmission rate; Pathogen
收稿日期：2019-11-20
作者简介：陈莎，女，生于1987年，学士，药师，研究方向：临床药学，E-mail:********************
以局限性脓液积聚为特征的脓肿可在整个人体内的几乎任何器官或组织内产生。

细菌性肝脓肿(pyogenic liver abscess，PLA)是一种严重的感染性疾病，化脓性细菌侵入肝脏而形成的脓肿。

目前经皮穿刺引流术联合抗生素已经成为PLA的首选治疗手段[1]。

PLA抗生素治疗的最佳持续时间依旧尚未明确，研究表明PLA患者的治疗持续时间一般为静脉注射抗生素3周加上口服抗生素治疗1~2月[2-3]。

而另外一些研究对于治疗肝脓肿支持采用针对性静脉注射抗生素治疗2~3周，随后进行口服抗生素治疗1~2周，抗生素治疗的总持续时间为3~5周[4-5]。

由于缺乏可靠的药代动力学和疗效数据支持，PLA患者口服抗生素降阶梯疗法的选择仍然具有挑战性。

口服β-内酰胺的情况尤其如此，其生物利用度和剂量要比静脉注射时更低[6-7]。

然而研究表明对于其他难以治疗的感染比如左侧心内膜炎[8]和骨关节感染[9]，口服抗生素治疗与静脉注射抗生素治疗同样有效。

目前，关于口服抗生素治疗PLA疗效的数据较少，本研究的目的是调查住院期间接受静脉注射抗生素治疗并在出院后接受口服或者继续静脉注射抗生素治疗的PLA患者的30d再入院率。

1 材料与方法
1.1一般资料
研究纳入2012年1月1日至2018年12月31日期间入院并接受经皮穿刺引流的确诊为PLA的患者(n=117)，排除在住院期间过世、因临终关怀出院(n=9)或是从肝脓肿中分离出非细菌性病原体(n=9)的患者，最终收集了99例患者的人口学特征、脓肿位置、微生物检查、抗生素治疗和临床结果数据，并收集经验性抗生素和针对性抗生素治疗数据。

经验性抗生素治疗是指在获得脓肿培养数据之前就对患者进行抗生素治疗。

针对性抗生素治疗是指在获得脓肿培养药敏结果后再使用针对性的抗生素治疗。

1.2方法
患者按照出院后的抗生素治疗方案分为两组，口服(PO)抗生素组(n=48)和静脉注射(IV)抗生素组(n=51)。

IV组是指在整个治疗过程中包括出院后都只接受静脉注射抗生素治疗的肝脓肿患者组，其中也包括同时接受静脉注射抗生素和口服抗生素治疗的患者。

PO组是指住院期间接受静脉注射抗生素治疗并在出院后24h内转为口服抗生素治疗的患者组。

治疗方案根据主治医师的临床诊断来确定，共病从电子病历中收集。

如果患者正在接受化疗或癌症相关治疗，或者他们正在服用包括甲氨蝶呤和皮质类固醇在内的免疫抑制剂，则认为患者具有免疫功能缺陷。

重症监护病房(ICU)入院时间是指ICU住院治疗超过24h的时间。

统计所有患者的抗生素治疗持续时间，包括患者住院治疗持续时间和门诊治疗持续时间。

主要观察指标30d再入院是指在出院后30d内再次入院，其中不包括入院做经皮穿刺引流手术。

次要观察指标为60d和90d再入院。

入院停留时间是指包括急诊室时间，肝脓肿经皮穿刺引流手术后的停留时间在内的进入医院的总时间。

1.3数据统计学分析
采用Fisher确切概率法(双尾)比较基线分类变量，采用独立t检验法分析正态分布数据和采用Mann-Whitney U检验分析非参数数据来比较基线连续变量。

采用Fisher确切概率法(双尾)对接受口服或注射抗生素治疗的患者主要观察指标和次要观察指标进行分析。

将组间统计学上有差异的变量纳入logistic回归分析。

双尾α值设定为0.05，采用SPSS 20.0进行统计数据分析。

2 结果
2.1患者基数特征
PO组和IV组之间基线特征的区别包括IV组抗生素治疗持续时间较长，其他基线特征均无统计学差异，见表1。

2.2微生物学检查
对99例患者中的89例(87%)患者脓肿进行脓液细菌培养。

所有培养材料来源于患者脓肿引流时收集
表1 PO组或IV组PLA患者的基线特征
Tab. 1 Baseline characteristics of PLA patients
in group PO or IV
基线特征PO (n=48)IV (n=51)P 值
年龄(x
_
±s)56.6±17.460.9±14.40.18a
男性/n(%)33 (68.8)33 (64.7)0.83b
糖尿病/n(%)16 (33.3)15 (29.4)0.83b
慢性肾病/n(%) 5 (10.4)8 (15.7)0.56b
肝硬化/n(%) 3 (6.3) 4 (7.8) 1.00b
充血性心衰/n(%) 4 (8.3) 1 (2.0)0.20b
免疫功能不全/n(%) 6 (12.5)14 (27.5)0.08b ICU入院/n(%) 5 (10.4)7 (13.7)0.76b
单一细菌感染脓肿/n(%)7 (14.6)13 (25.5)0.22b
多种细菌共同感染脓肿/n(%)18 (45.0)20 (43.5) 1.00b
经验性抗生素治疗/n(%)34 (87.2)42 (91.3)0.73b
抗生素持续时间/中位数(IQR)20 (16.5)31 (13.0)<.01c SD ：标准差； IQR：四分差；a：独立t检验；b：双尾 Fisher精确检验；c：Mann-Whitney U检验
的脓液。

分析中发现38.4%的肝脓肿是由多种微生物感染引起的。

其中主要病原菌为克雷伯菌、大肠埃希菌、链球菌以及厌氧菌(图1)。

2.3 抗生素治疗
表2中列举了经验性抗生素的选择。

PO 组和IV 组均常用的经验性抗生素为哌拉西林/三唑巴坦、万古霉素、甲硝唑和头孢曲松。

PO 组使用经验性抗生素厄他培南的频率明显较低(PO 2.1%对比IV 17.6%，P =0.02)。

IV 组出院后最常用的抗生素为厄他培南(52.9%)或头孢曲松(25.5%)加甲硝唑(21.6%)(表3)。

PO 组患者最常用抗生素为甲硝唑(52.1%)加左氧氟沙星(47.9%)，见表3。

2.4 再入院率
PO 组在30d(PO 39.6% vs IV 17.6%，P =0.03)、60d(45.8% vs 17.6%；P <0.01)和90d(45.8% vs 21.6%；P =0.02)的再入院更为频繁(表4)。

PO 组再入院的最常见原因是因为脓肿或抗生素引起的并发症。

IV 组中只有1例再入院与并发症有关。

两研究组的平均在院时间相近，PO 组的在院时间呈缩短趋势(PO 6d vs IV 9d ，P =0.09)。

两组患者引流后平均在院时间也相近，PO 组在院时间呈缩短趋势(PO 5.5d vs IV 8.1d ，P =0.16)。

单变量logistic 回归
图1 PO 组或IV 组PLA 患者肝脓肿培养物中病原体的比较Fig. 1 Comparison of pathogens in liver abscess cultures of PLA
patients in group PO or group IV 表2 PO 组或IV 组PLA 患者使用的经验性抗生素
Tab. 2 Empirical antibiotics used in PLA patients in group PO
or IV
经验性抗生素, n (%)PO (n=48)/n (%)IV (n=51)/n (%)P 值a 哌拉西林/三唑巴坦21 (43.8)23 (45.1)0.53万古霉素11 (22.9)14 (27.5)0.65甲硝唑17 (35.4)10 (19.6)0.11头孢曲松 6 (12.5)8 (15.7)0.78厄他培南 1 (2.1)9 (17.6)0.02左氧氟沙星 4 (8.3) 4 (7.8) 1.00氨苄西林/舒巴坦 4 (8.3) 3 (5.9)0.71头孢吡肟 4 (8.3) 3 (5.9)0.71美罗培南 3 (6.3) 2 (3.9)0.67环丙沙星
4 (8.3)
0 (0)
0.05
a
：双尾 Fisher 精确检验
表3 出院后PO 组或IV 组PLA 患者治疗的抗生素
Tab. 3 Antibiotics for treatment of PO patients in group PO or
group IV after discharge
IV 组抗生素/n (%)厄他培南27 (52.9)头孢曲松13 (25.5)甲硝唑
11 (21.6)哌拉西林/三唑巴坦 5 (9.8)达托霉素 4 (7.8)左氧氟沙星 2 (3.9)阿莫西林/克拉维酸 1 (2.0)复方磺胺甲噁唑 1 (2.0)利奈唑酮 1 (2.0)
PO 组, n (%)甲硝唑25 (52.1)左氧氟沙星23 (47.9)阿莫西林/克拉维酸 5 (10.4)环丙沙星 3 (6.3)利奈唑酮 2 (4.2)阿莫西林 2 (4.2)复方磺胺甲噁唑 2 (4.2)氨苄西林 1 (2.1)头孢呋辛
1 (2.1)表4 出院后PO 组和IV 组患者抗生素治疗的结果
Tab. 4 Results of antibiotic treatment in patients in group PO
and group IV after discharge
PO (n=48)
IV (n=51)P 值30d 再入院, n (%)
19 (39.6)9 (17.6)0.03a
脓肿或抗生素相关并发症9 (18.8) 3 (5.9)新感染过程 4 (8.3) 5 (9.8)其它
6 (12.5) 1 (2.0)60d 再入院, n (%)
22 (45.8)9 (17.6)<.01a 脓肿或抗生素相关并发症11 (22.9) 3 (5.9)新感染过程 4 (8.3) 5 (9.8)其它
7 (14.6) 1 (2.0)90d 再入院, n (%)
22 (45.8)11 (21.6)0.02a 脓肿或抗生素相关并发症11 (22.9) 3 (5.9)新感染过程 4 (8.3) 5 (9.8)其它
7 (14.6) 3 (5.9)LOS 包括 ED, 中位数 (IQR) 6 (7)9 (9)0.09b LOS(出院后), 中位数 (IQR)
4 (4)
5 (4)
0.06b LOS ：停留时间； ED ：急诊；IQR ：四分差a
：双尾 Fisher 精确检验；b ：Mann-Whitney U 检验
PO IV
2520151050
数量克雷伯菌
分析证实出院后口服抗生素为30d再入院的风险因素(OR 3.1；95%CI 1.2~7.7)。

其他变量包括针对性口服氟喹诺酮、口服左氧氟沙星和厄他培南(表5)。

3 讨论
本分析旨在为静脉注射抗生素转为口服抗生素治疗PLA患者的治疗决策提供更多指导。

本研究发现，住院期间接受过经皮穿刺引流以及静脉注射抗生素治疗而出院时转为口服抗生素治疗的PLA患者
表5出院后PO组和IV组患者30、60和90d再入院的单因素logistic回归分析
Tab. 5 Univariate logistic regression analysis of 30, 60, and 90-day rehospitalization of patients in group PO and IV after discharge 变量30d再入院OR(95%CI)60d再入院OR (95%CI)90d再入院OR (95%CI)
出院后口服抗生素治疗 3.1 (1.2~7.7) 3.9 (1.6~9.9) 3.1 (1.3~7.4)
针对性口服氟喹诺酮治疗 2.4 (0.9~6.0) 1.9 (0.8~4.7) 1.6 (0.7~4.0)
针对性口服左氧氟沙星治疗 1.8 (0.7~4.6) 1.9 (0.8~4.7) 1.6 (0.7~4.0)
针对性厄他培南治疗0.5 (0.2~1.3)0.4 (0.2~1.2)0.5 (0.2~1.3)
的30d再入院率高于在整个治疗过程中持续接受静脉注射抗生素治疗的患者。

在本研究中，IV组和PO组均常用的经验性抗生素为哌拉西林/三唑巴坦、万古霉素、甲硝唑以及头孢曲松。

值得注意的一点是，关于经验性抗生素的选择两组之间的差异为IV组中厄他培南的使用增加。

IV组患者也更有可能接受针对性的厄他培南或头孢曲松治疗。

本研究中PO组患者最常接受左氧氟沙星加甲硝唑联合治疗。

有许多因素导致脓肿治疗的抗生素选择困难。

脓肿是由外纤维壁，白细胞内层和中心的坏死组织碎片组成，即使脓肿内脓液已经排出，但脓肿腔仍然存在[10]。

抗生素渗透到腹腔脓肿中的情况也是多变且不可预测的[11-13]。

比如脓肿内pH范围在5.5~7.2的弱酸性环境会改变抗生素的抗菌活性，因为在酸性环境中，有些抗生素会发生电化学反应，从而降低了从细菌膜的通过率[14]。

相反，有些抗生素一旦处于低pH环境中，就会在脓肿内发生“离子俘获”。

例如大多数β-内酰胺类呈弱酸性，一旦离子化就不能离开脓肿。

接受氟喹诺酮类抗生素治疗的患者30d再入院率较高可能是由于脓肿内抗生素浓度较低导致的。

以前的研究表明，脓肿可能缺乏主动转运功能，而进行被动扩散导致血清和脓液之间抗生素浓度达到平衡相对缓慢[15]，但是由于脓肿内的抗生素没有被代谢或排泄，最终脓肿内抗生素的游离浓度将等于或高于血清中的抗生素浓度[10-11,15-17]。

一般以该途径作用的抗生素称为时间依赖性抗生素，如β-内酰胺类，当细菌与抗生素接触时间最长时，其抗菌活性最强。

相反，有良好的组织渗透性的喹诺酮类抗生素是一类浓度依赖性抗生素，这意味着浓度越高其抗菌活性越强[18]，这种药效学特征与缓慢渗透机制相结合可能使浓度依赖性抗生素与时间依赖性抗生素相比处于劣势。

根据本研究中发现的微生物，经验性抗生素选择应包括对厌氧菌、大肠埃希菌、克雷伯菌和链球菌均具有抗菌活性的抗生素。

虽然肠球菌属也会出现在培养结果中，但是从采用厄他培南治疗的患者呈现的有利结果中可以分析出对这些病原体的覆盖是不必要的。

在另一项观察性研究中，通过比较厄他培南和哌拉西林/三唑巴坦治疗粪肠球菌感染的复杂腹腔感染时发现治疗组之间的30d临床失败率没有太大差异[19]。

总之，口服抗生素(主要是氟喹诺酮类)治疗的PLA患者30d再入院率要比通过静脉注射抗生素(主要是β-内酰胺类)治疗的患者30d再入院率更高。

今后的研究应探讨口服(PO)β-内酰胺治疗PLA疗效是否与通过静脉注射治疗相同，并应进行更大样本量多中心的回顾性或前瞻性队列研究。

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