欧盟药物警戒体系对我国的启示_张桂菊

欧盟药物警戒体系对我国的启示
张桂菊1初晓艺2田月洁3黄琳3李玉基3*（1山东中医药大学附属医院，山东济南250014；2山东药品食品职业学院，山东威海264210；3山东省药品不良反应监测中心山东济南250013）
中图分类号：R95文献标识码：A文章编号：1672-8629（2015）10-0593-04
摘要：目的借鉴欧盟药物警戒制度体系建设经验,为完善我国药物警戒工作制度体系提供参考。

方法介绍欧盟药物警戒体系的机构设置、制度设计和工作机制，分析我国与欧盟在法规、制度和工作机制等方面的差异，提出完善我国药品不良反应监测与报告工作的建议。

结果与结论我国的药品不良反应监测与报告体系与欧盟药物警戒体系在监管基础、制度设计和工作机制上存在诸多差异，参照欧盟药物警戒体系对我国药品不良反应与报告体系进行改革，增强药品上市后安全性监测工作与药品安全监管政策的互动，有利于促进药品生产企业履行药品安全主体责任，提高药品安全监管政策的协调性，提高监管效率。

关键词：药物警戒体系；欧盟；药品不良反应监测与报告；监管；建议；启示
Implication of EU Pharmacovigilance System to China
ZHANG Gui-ju1CHU Xiao-yi2TIAN Yue-jie3HUANG Lin3LI Yu-ji3*(1Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine,Shandong Jinan250014,China;2Shandong Drug and Food Vocational college,Shandong Weihai264210,China;3Shandong Center for Adverse Drug Reaction Monitoring,Shandong Jinan 250013,China)
Abstract：Objective To draw experience from pharmacovigilance system construction in EU,provide reference for pharmacovigilance system in China.Methods Introduce the organization structure and pharmacovigilance processes of EU pharmacovigilance system,compare the differences in regulations,directives and pharmacovigilance processes between China and EU,and provide advice on the improvement of drug adverse reaction monitoring and reporting in China.Results and Conclusion There are many differences between the drug adverse reaction monitoring and reporting system in China and EU pharmacovigilance system,such as the basement of regulation,the system design and the working mechanism.It is helpful for us to reform the drug adverse reaction monitoring and reporting in China borrowing the EU pharmacovigilance and enhance the interaction between drug administration and drug safety monitoring after drug approval.It would encourage the pharmaceutical enterprises taking responsibility of drug safety,promote the policy coordination of drug regulation,and improve the administration efficiency.
Key words:pharmacovigilance system;EU;drug adverse reaction monitoring and reporting;administration;advice; implication
药物警戒（pharmacovigilance,PV）的概念最早由法国人提出，2002年世界卫生组织（WHO）将其定义为：发现、评估、理解和防范与药物有关的不良作用或其他任何可能与药物相关安全性问题的科学活动。

世界各国广泛采用这一概念，作为监测药品安全性并采取必要措施以降低药品风险、增加药品效益的科学活动[1]。

药物警戒工作的开展对保护公众健康做出了巨大贡献。

欧盟的药物警戒法规和制度体系持续改革和更新，具有很强的代表性和借鉴意义。

1欧盟新药物警戒制度介绍
2003年欧盟委员会（EC）开始对药物警戒体系进行评估，2005年完成了评估报告，2006～2008年间，形成了
欧盟药物警戒的政策和制度新框架，2010年12月，欧盟议会和欧盟委员会采纳了药品监管新法规：Regulation （EU）No1235/2010和Directive2010/84/EU，2012年6月欧盟委员会发布了药物警戒法规的实施方案：（EU）No520/2012，3个法规文件具有同等法律效力[1]。

这是1995年以来，欧盟人用药品监管法规最大的一次修订，2012年7月开始正式施行。

之后，欧盟药品监管局（EMA）修改完善了一系列药物警戒质量管理规范（GVP）指南，进行了内设机构的改革，设立了药物警戒的工作部门和专业委员会，建立了最先进、最完善的药物警戒系统，引领全球药物警戒工作发展趋势和方向。

欧盟实行产品责任制度，通过产品保险实施药害赔偿。

1.1欧盟药物警戒机构设置
2014年2月，EMA公布了新的组织机构、职能和人员组成。

共设立3大部门，8个处，其中，业务处7个。

新
作者简介：张桂菊，女，博士，副教授·硕导，儿科呼吸系统。

*通讯作者：李玉基，男，本科，主任药师，药品监测。

E-mail：liyuji1972@
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设立了“检查和人用药物警戒处”，负责药物警戒、药品检查以及与之相关的制度规范、运行标准和国际事务。

检查与药物警戒处下设合规与检查部和药物警戒部，合规与检查部负责药品GMP、GCP、GVP、血液和疫苗抗原主文件的合规与检查，以及与之相关的国际事务；药物警戒部专门负责药物警戒，包括信号监测和相关的监管活动。

欧盟药品监管局（EMA）改革了内部机构设置的同时，建立了人用药物警戒科学委员会（PRAC）。

作为EMA 下设7个专业委员会之一，PRAC由来自各成员国监管机构代表和专家组成，替代了以往的药物警戒工作组，是药物警戒工作的技术支撑机构，负责评估人用药品风险，审计药物警戒系统和风险管理系统的有效性，评估风险最小化措施有效性，不良反应相关的信号检测和分析，负责批准和评价风险管理计划，评估药品注册后的安全研究（PASS）以及定期安全性更新报告（PSUR）。

PRAC会将警戒工作得到的结果形成建议提交给负责人用药品注册管理的“人用药品委员会（CHMP）”和协调各成员国之间药品上市许可互认协调的“药品互认与分发程序协调小组（CDMH）”，用于作为药品注册审批的决策依据或形成监管措施。

PRAC每月举行非公开的例会，欧盟药监局会在例会后发布例会的议程和纪要，同时发布会议讨论焦点问题，形成的结论、建议和决定等。

欧盟各成员国在欧盟药物警戒制度框架的基础上开展药物警戒工作，各自设立药品安全监管和技术机构，负责本国药物警戒工作。

各成员国分别设有国家和地方药物警戒中心，药物警戒受权人协会作为民间组织参与药物警戒工作。

1.2欧盟药物警戒制度框架
欧盟药品新法规实施后，欧盟药品监管局（EMA）根据新法规的要求，修订了药物警戒质量管理规范，包括16个模块和5个附件[2]，与疫苗类产品药物警戒质量管理规范指南一起形成了新的药物警戒制度体系。

附件1对药物警戒相关专业术语进行了定义；附件2是药物警戒工作用到的相关表格；附件3是其他的药物警戒指南（儿童用药警戒指南等10个文件）；附件4是ICH关于药物警戒的指南（ICH E系列10个文件）；附件5是“缩写”[2]。

欧盟新法规将药品不良反应的定义修改为：“药品有害的非预期反应”。

涵盖了按照或者超出上市许可内容的使用或职业暴露而引起的所有有害反应，包括了不良事件、严重不良事件、意外不良反应等内容，适应症外使用、药物过量、药品不当使用、药品滥用、药品职业暴露等引起的非预期反应都属于不良反应监测的内容。

GVP的15个模块分别是：模块1，药物警戒系统及其质量体系；模块2，药物警戒系统主文件；模块3，药物警戒检查；模块4，药物警戒审计；模块5，风险管理体系；模块6，药品不良反应的报告和管理；模块7，定期安
全性更新报告（PSUR）；模块8，上市后安全性研究；模块9，信号管理；模块10，额外监测；模块11，公众参与药物警戒；模块12，连续监测、持续风险效益评估、监管行动和信息公开规划；模块14，国际合作；模块15，安全信息交流；模块16，风险最小化措施[2-4]。

大部分模块已完成了修订并发布实施，至2015年6月，模块11、12和14正在进行为期8周的网上征求意见，模块13不再修订，所有内容都在模块12中体现。

每个模块都分为3个部分，第一部分是模块内容简介；第二部分是结构和流程，规定了相关专题的工作内容和操作流程；第三部分是欧盟的网络操作，规定了相关工作责任主体及其职责、各责任主体之间的联系以及信息公开范围等内容。

此外，欧盟根据WHO文件（CIOMS-WHO16）对疫苗药物警戒单独进行了定义：为避免疫苗或免疫产生的非预期作用所开展的，与疫苗、免疫或相关组织诱发不良事件的监测、评估、理解及交流等相关的科学活动。

由疫苗，毒素，血清或者过敏原组成的免疫类药品监测的是不良事件（AEFI），包括疫苗不良事件和疫苗接种失败、焦虑相关的免疫反应、错误相关的免疫反应、疫苗质量缺陷产生的相关反应等。

EMA对疫苗类产品药物警戒制定了专门的工作指南。

1.3欧盟药物警戒工作机制
欧盟在新药品法规框架下，通过修订药物警戒质量管理规范（GVP）建立了新的药物警戒的制度框架。

建立了世界上最先进、最完善的药物警戒工作机制，覆盖了药品的整个生命周期，在药品安全评估和监管行动之间建立了更强的联系，有效保证了上市药品安全处于连续监测、持续评估、信息畅通、风险可控的状态。

（1）欧盟的药物警戒法规制度要求监管机构和上市许可持有人建立和维护药物警戒系统和药物警戒质量体系，并定期进行审计，保证其始终按规程的程序有效运行，达到相关的工作质量要求和预定的工作目标。

（2）药品上市许可持有人设立药物警戒质量受权人（QPPV），负责建立和维护（或管理）上市许可持有人的药物警戒体系；监测药品的总体安全，并对任何可能出现的药品安全问题进行监控；作为政府主管部门的单线联系人，随时报告药物警戒状况[3]。

（3）上市许可人建立药物警戒的系统主文件（Phar-macovigilance System Master File，PSMF）并根据药品上市许可的不同程序在欧盟及其成员国注册，药物警戒系统主文件要求在药品上市许可申请提交时即申请注册，作为上市许可的必备条件，在药品上市许可申请审查的过程中对其进行审查，并作为药物警戒审计和检查的依据。

（4）欧盟及其成员国建立药物警戒检查制度。

按检查内容分为例行（常规）检查和有因检查，按检查实施时间分为上市前检查和上市后检查。

监管部门通过监督检
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查考察上市许可持有人药物警戒系统及其质量体系的有效性，通过检查过程中发现的缺陷所引起的预防和纠正措施（CAPA）促进上市许可持有人持续改进和提高其药物警戒系统及其质量体系。

上市前检查因需启动，结果对药品上市许可的审评过程产生影响，上市后检查会因检查结果的优劣导致相关的监管措施的实施[4]。

（5）欧盟的药物警戒工作以药品不良反应（不良事件）监测为基础。

不良反应监测工作为药物警戒工作提供警戒信息来源。

不良反应报告分主动报告和自愿报告两种情况，监管当局和上市许可持有人按法规要求承担主动监测的责任，接受医疗工作者、公众和其他社会组织的自愿报告。

监管当局和上市许可持有人要通过建立的药物警戒系统和数据平台主动搜集药物警戒信息，要求报告监管当局之前，上市许可持有人要对获得的不良反应信息进行验证（确认），不良反应信息要达到验证的最低要求才可以向监管当局报告，但在报告时限上要求在尽可能短的时间内报告监管当局，严重不良反应要在15日内报告，其他不良反应要在90日内报告。

定期报告药品安全性更新报告（PSUR）。

监管当局收到相关信息要及时评估，必要时采取监督检查、召回产品等监管措施。

（6）监管当局和上市许可持有人按法规要求建立药物风险管理体系，贯穿整个生命周期对药品持续开展风险效益评估。

在药品生命周期的不同阶段，制定并执行药品风险管理计划，开展药品上市后安全性临床研究，根据风险效益评估的结果，采取风险最小化措施；监管部门根据不同阶段药品风险效益评估的结果决定和实施监管措施；并定期评估相关措施的效果。

当风险效益评估结果发生重大偏离，即风险大于效益时会导致产品退市。

（7）欧盟通过GVP的信息管理制度建立了药物警戒信息获取、交换、传递和管理的工作机制，通过信息利用和有效传递，实现风险预警、及时处置，通过GVP各个模块最后部分关于信息公开的规定建立了信息公开的保障机制。

2我国药品不良反应监测报告体系与欧盟药物警戒体系的差异
2.1上市许可制度不同
欧盟实施的是药品上市许可与生产许可分离的监管体制，药品生产上市许可持有人和生产许可持有人可以是不同的法人单位；我国药品上市许可和生产许可合一，为药品生产企业。

2.2工作范围不同
欧盟通过新药品法规和GVP实施药物警戒制度，开展发现、评估、理解和防范与药物有关的不良作用或其他任何可能与药物相关问题的科学活动；我国通过《药品管理法》和《药品不良反应报告和监测管理办法》建立不良反应报告制度，上市后药品再评价由国家级监管部门和技术支撑机构开展，省级以下监管部门及其监测机构开展药品不良反应监测工作。

2.3责任主体不同
欧盟药物警戒工作责任主体为药品监管部门及其技术支撑部门和药品上市许可持有人；我国药品不良反应监测的责任主体为药品监管部门及药品不良反应监测机构、卫生行政部门、药品生产和经营企业、医疗机构。

2.4工作要求不同
欧盟要求监管部门和上市许可持有人建立药物警戒系统及其质量体系，并定期审计，上市许可持有人必须设立药物警戒质量受权人，必须建立药物警戒主文件并在欧盟及其成员国监管机构注册，开展药品上市后安全风险管理；我国要求监管部门及其监测机构开展药品不良反应监测工作，要求药品生产、经营企业和医疗机构建立不良反应监测部门，配备专（兼）职人员，开展上市后药品不良反应监测和安全性研究，建立不良反应监测档案。

2.5药品不良反应的概念不同
欧盟药品不良反应的概念为：药品一种有害的非预期反应，可由产品的按照或者超出上市许可内容的使用或职业暴露而引起，涵盖了上市许可内容之外使用的情况包括用药错误和药物过量等，疫苗不良事件甚至涵盖了药物质量缺陷引起的反应；我国药品不良反应是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应。

2.6工作内容不同
欧盟的药物警戒工作对药品的安全性研究、风险效益评估覆盖了药品的整个生命周期，在药品申请上市的过程中要求文献检索、在临床研究阶段即开展不良反应监测工作；我国的药品不良反应监测与报告在药品上市后开展。

2.7工作标准不同
欧盟通过GVP建立起来的工作标准体系详细完善，操作性强；我国的不良反应监测工作标准体系初步建立，正在逐步完善。

2.8药品安全性监测与监管行动的联系程度不同
欧盟药物警戒工作作为药品上市许可申请的组成部分，药品上市前即开始实施药物警戒系统的检查，药品生命周期的各个阶段的风险效益评估和风险最小化行动都可能导致监管措施的实施；我国药品不良反应监测工作与监管工作的互动机制正在逐步完善。

2.9新技术和新方法引入的程度不同
欧盟药物警戒工作引入了ISO质量体系的管理理念、风险管理的理念和方法、预防与纠正措施（CAPA）等先进的理念和方法，药物警戒工作保持科学、可控、持续改进和提高的状态；我国药品不良反应监测工作尚未引入系统和质量体系的理念，引入了风险管理理念，要求开
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（收稿日期：2015-05-19编辑：井春梅）
展风险效益评估，尚未形成系统的风险险管理工作标准。

2.10药品安全信息的管理方法和管理强度不同
欧盟通过药物警戒的信息化平台实现了药物安全信息传递、交换和共享的电子化、自动化，监管相对人随时可以在数据平台中查询关于自己产品的安全信息，信息可以在相同产品的不同上市许可持有人之间迅速传递，信息利用度更高，信息公开的速度更快、力度更大；我国的药品不良反应信息数据平台信息相对封闭，药品生产企业可以按季度获得监测部门的反馈，无权查询，即使是监测和监管部门也只能查询辖区内上报的数据信息，信息利用和信息公开的程度都有进一步提升的空间。

2.11责任主体对药品安全监测的贡献不同
欧盟药品上市许可持有人承担主动搜集、报告药品不良反应的责任和义务，多数药品安全信息和不良反应报告来源于他们。

FDA的药品不良反应报告90%来源于药品上市许可持有人。

我国药品不良反应报告主要来源于医疗机构。

3启示
（1）从立法上引入药物警戒的概念，丰富药品安全监测的内涵，使药品安全监测工作覆盖药品的整个生命周期。

（2）与国际接轨，修改不良反应的概念和专业术语，完善药品安全监测的顶层设计，进一步优化药品安全监测的制度体系和工作机制。

（3）引入ISO关于质量体系的管理理念，建立药物安全监测的质量管理规范，进一步完善药品安全监测的工作标准和技术规范，指导监管、监测部门和药品生产企业等责任主体建立药品安全监测系统和质量管理体系，借鉴欧盟做法，将药品生产企业开展药物警戒工作的情况作为药品上市许可审批的审查内容之一，开展监督检查和审计工作，增强药品安全监测工作的可操作性。

（4）建立药物警戒质量受权人制度，要求药品生产企业设立药物警戒质量受权人，负责建立和维护企业的药物警戒体系，监测药品的总体安全，并对任何可能出现的药品安全问题进行监控，作为政府主管部门的单线联系人，随时报告药物警戒状况[5]。

将设立药物警戒受权人作为药品生产许可准入的必须具备的条件之一，建立起监管部门与监管相对人之间的联系机制，促进药品生产企业提高药品安全保障水平，落实药品安全监测责任。

（5）进一步优化药品安全信息数据平台，优化信息搜集、利用和传递机制，加大信息公开的力度。

（6）进一步增强药品监管政策的协调性，增强药品安全监测和药品监管行动的联系和互动，建立起信息共享、监管监测联动的监管链条，促进药品安全监测工作成果有效转化为监管措施。

（7）建立药害赔偿制度，借鉴美国和欧盟的做法，完善药品安全责任追究制度，通过协调建立药品安全责任保险，建立药害事件的赔偿机制。

（8）引入风险管理理念和方法，强化风险预警和应急处置，提高不良反应信息利用能力，督促药品生产企业运用风险管理方法，开展上市药品安全性研究，进行药品风险效益评估，实施风险最小化措施；将监测机构安全监测的结果、企业开展药品上市后安全风险管理的效果作为药品注册和再注册的审批依据之一，进一步提高上市药品安全保障水平[6]。

（9）完善不良反应报告与监测的专家队伍，开展监测技术和方法研究，及时开展药品不良反应报告分析评价，提高将监测结果转化为监管措施的能力；引导成立受权人协会等第三方专家组织，充分发挥他们对企业管理和药品安全监管的协同作用，促进上市药品安全监测的社会共治。

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（收稿日期：2015-06-30编辑：井春梅）
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