胃肠道间质瘤的分子靶向治疗进展

●医学进展●
胃肠道间质瘤的分子靶向治疗进展
李楠静　综述;毕　锋,邱　萌　审校
(四川大学华西医院腹部肿瘤科,四川成都610041)
【关键词】　胃肠道间质瘤;伊马替尼;舒尼替尼;靶向治疗
【中图分类号】　R73512;R73513 【文献标识码】　B 【文章编号】　100420501(2010)0120117203
胃肠道间质瘤(GI ST)是胃肠道最常见的间叶组织源性肿瘤,约80%～90%胃肠道间质瘤发病机制为c2kit基因突变,导致KI T蛋白异常活化,引起肿瘤细胞不受控制的增殖。

5%～10%的患者发病机制与血小板衍生生长因子α(P DGFRα)基因突变有关,5%的患者没有发现基因突变(野生型胃肠道间质瘤)[1]。

手术切除是治疗GI ST的主要手段,然而作为复发,转移率较高,且对传统的放化疗不敏感的肿瘤,现在已有一些分子靶向药物应用于临床治疗中,并已取得较好的临床治疗效果。

在此我们就胃肠道间质瘤分子靶向药物治疗进展作一综述。

1　胃肠道间质瘤的一线靶向治疗药物———伊马替尼
伊马替尼(I m atinib,STI57,Glivec)是小分子酪氨酸激酶抑制剂,它能选择性地抑制KI T、BCR2ABL和P DGFR。

伊马替尼结合于胞质内酪氨酸激酶功能区的ATP结合位点,阻断磷酸基团由ATP向蛋白质底物酪氨酸残基的转移,底物酪氨酸残基不能磷酸化,引起信号传导中断,抑制细胞增殖,恢复正常的细胞凋亡[2]。

111　进展期GI ST的治疗:2000年,一项多中心,开放性的随机临床II期试验(CSTI B2222),147例KI T阳性不能手术切除或转移的胃肠道间质瘤患者随机分配到400mg/d或600mg/d组。

400mg/d组的患者在治疗过程中疾病进展则进入600mg/d组。

中位随访时间9个月时,总体部分缓解率(PR)54%,疾病稳定率(S D)28%,临床获益率(PR+S D)82%。

2002年美国食品和药品管理局(F DA)批准伊马替尼用于不能手术切除或转移的胃肠道间质瘤患者的剂量是400mg/d 或600mg/d。

伊马替尼标准的起始剂量是400mg/d,但最佳剂量尚未确定。

两项大型国际多中心的随机III期临床试验评估给予进展期胃肠道间质瘤患者伊马替尼剂量400mg/d或者800mg/d的疗效。

EORTC62005中946例不能手术或转移性胃肠间质瘤的患者随机分配到伊马替尼400mg/d或800mg/d剂量组,400mg/d组患者疾病进展可以选择进入到800mg/d组。

中位随访时间为760d,结果显示两组两年总生存率相似(69%vs 74%,P>0105),但无进展生存率差异有统计学意义(50%vs56%,P=01026),800mg/d组无进展生存时间(PFS)比400mg/d显著延长[3]。

S0033共入组746例患者,随访2年时,400mg/d组和800mg/d组无进展生存率相似(50%vs53%;P>0105),2年的总生存率相似(78%vs73%,P>0105),临床获益率相似。

106例属于400mg/d组的患者(约三分之一)也在疾病进展时进入800mg/d组,有7%患者达到部分缓解,32%患者达到疾病稳定。

表明部分在标准剂量下出现疾病进展的患者仍然可以从提高剂量中获益。

法国的一项随机对照试验在对进展期胃肠道间质瘤患者随访1年后发现,中断伊马替尼治疗患者65%出现疾病进展,而持续服药者只有15%出现疾病进展[4]。

揭示伊马替尼治疗应该持续进行直到疾病进展或者患者不能耐受。

112　辅助治疗与新辅助治疗:几个多中心临床试验正在评估伊马替尼应用于手术切除后的胃肠道间质瘤患者辅助治疗的疗效。

美国ACOS OG Z9000试验是一个II期临床试验,对R0/R1外科手术切除的具有高危因素(肿瘤直径>5c m且有丝分裂指数>5个/50HPF;肿瘤为任何大小而有丝分裂指数>10个/50HPF;肿瘤直径>10c m且为任何有丝分裂指数)的胃肠道间质瘤患者给予12个月的伊马替尼400mg/d治疗,经过中位随访时间4年后,第1,2,3年的总生存率分别为99%,97%和97%,而历史对照组(未使用伊马替尼)的中位生存时间为2年,第1,2,3年的无复发生存率分别为94%,73%和61%。

结果提示伊马替尼组与历史对照组相比,能显著提高总生存率和无复发生存率[5]。

另一个III期随机对照试验ACOS OG Z9001中,对于外科手术切除的肿瘤直径>3c m的患者分别给予伊马替尼400mg/d或者安慰剂治疗12个月,结果显示两组患者的总生存率虽没有差别,但辅助治疗显著
提高了患者的无复发生存率,当肿瘤>10c m时差异最显著(HR=0119,P<01001),6～10c m差异较小(HR =0137,P=0101),肿瘤大小在3～6c m时差异无统计学意义(HR=0144,P=0115)[6]。

2008年12月伊马替尼被美国食品和药品管理局(F DA)批准为胃肠道间质瘤辅助治疗用药。

由于伊马替尼用于辅助治疗的时间尚无定论,目前欧洲有两个相关的III期临床试验正在进行中,结果尚未报道。

进行新辅助治疗的S0132研究中对于术前预测肿瘤>5c m或复发肿瘤>2c m的患者,术前给予伊马替尼600mg/d,共8～10周,术后继续服用伊马替尼2年。

随访2年时,局限性进展期的患者无进展生存率82%[95%可信区间(C I)68,97],总生存率93%(84, 100)。

复发或转移的患者无进展生存率73%(54, 91),总生存率91%(79,100)[7]。

113　伊马替尼疗效预测:GI ST患者中11号外显子突变率最高(5912%),然后依次为9号外显子(1811%),13号外显子(118%),17号外显子(116%)。

一个对127例患者进行基因分析的II期临床试验数据表明KI T突变的不同位点是预测伊马替尼治疗临床效果的重要因素。

KI T11号外显子突变的GI ST患者使用伊马替尼部分缓解率高于KI T9号外显子突变的患者(84%vs48%,P=010006)。

无KI T 或者P DGFRA突变者(野生型)没有1例疾病出现部分缓解。

KI T11号外显子突变组的中位总生存期也较长(23个月vs7个月)。

对E ORT C62005和S0033试验的Meta分析显示KI T9号外显子突变者在使用伊马替尼800mg/d时中位无进展生存期>400mg/d (19个月vs6个月,P=01017)[8]。

基于以上结果, NCCN和ES MO推荐KI T9号外显子突变的进展期胃肠道间质瘤患者伊马替尼使用剂量为800mg/d。

在对CSTI B2222临床试验分析中发现,伊马替尼血浆谷浓度与临床获益和肿瘤进展时间(TTP)明显相关。

KI T11号外显子突变的患者,伊马替尼血浆谷浓度(Cm in)低于1100ng/m l比高于1100ng/m l组的临床获益率低(67%vs81%),中位TTP较短(1113个月vs3016个月,P=01029)[9],说明伊马替尼血浆谷浓度较低时临床疗效不佳,此时应调整患者使用较高剂量以增加伊马替尼血药浓度,因此监测患者的伊马替尼血药浓度对预测患者的疗效及调整药物使用剂量有重要作用。

目前评价肿瘤客观有效率的标准为REC I ST标准,以肿瘤大小变化为主要评价依据。

但GI ST患者通常服用酪氨酸激酶抑制剂的早期在肿瘤体积上看不到明显变化,在起初6个月由于肿瘤内部出血坏死等,肿瘤体积还可能增加,这时使用肿瘤大小评价疗效准确性不高,而肿瘤对F DG的吸收率降低,使用PET/CT 可以更敏感地反映早期治疗的效果。

而采用肿瘤单径与CT密度值评价相结合的Choi标准(CT提示所有可测量病灶最长径之和缩小10%,肿瘤密度下降15%为部分缓解)比REC I ST标准在评价伊马替尼治疗胃肠道间质瘤的疗效上更准确。

9%～13%的患者对伊马替尼治疗无效,治疗初期出现疾病进展,属于原发性耐药,主要与KI T野生型, KI T9号外显子或P DGFRA18号外显子的D842V突变有关。

40%～50%的患者在伊马替尼治疗初期有效后由于继发性耐药出现疾病进展。

继发性耐药主要与KI T13,14,17号外显子突变有关,KI T11号外显子突变的继发性耐药发生率高于KI T9号外显子突变(60% vs20%)。

继发性耐药的主要机制有:新的KI T或P DGFRA位点获得性的突变,KI T基因扩增导致KI T 受体过表达,其他信号传导通路的激活,药物输出泵蛋白的过表达导致胞浆中伊马替尼浓度较低,伊马替尼血浆清除率增高导致全身血药浓度降低等。

2　胃肠道间质瘤的二线靶向治疗药物———舒尼替尼舒尼替尼(Sunitinib、S U011248、Sutent)是一个口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂,可以抑制多个与肿瘤的生长和血管生成相关的酪氨酸激酶受体,如血管内皮生长因子受体(VEGFR21VEGFR22,VEGFR23),血小板衍生生长因子受体(P DGFRα,P DGFRβ),干细胞生长因子受体(KI T)、f ma样酪氨酸激酶(F LT3),集落刺激因子受体(CSF21R)和胶质细胞原性亲神经营养因子受体(RET)等。

211　GI ST的二线治疗:随着临床使用中伊马替尼耐药问题的出现,许多研究开始将舒尼替尼应用于GI ST 的二线治疗。

在一项I/II期临床试验中入组97例伊马替尼耐药的转移性胃肠道间质瘤患者,三个不同剂量组分别给予患者舒尼替尼25、50、75mg/d的治疗,总体8%患者获得疾病缓解,70%患者获得疾病稳定,其中37%患者疾病稳定时间>6个月。

中位总生存期为1918个月,58%患者生存时间超过1年。

KI T9号外显子突变者肿瘤进展时间(TTP)要显著长于KI T11号外显子突变者(32个月vs5个月)[10]。

在一项国际多中心随机双盲对照的III期临床试验(NCT00075218)中,312例对伊马替尼耐药或不能耐受的进展期胃肠道间质瘤患者按2∶1比例被随机分到接受舒尼替尼(n=207)或安慰剂(n=105)治疗
组。

所有患者在随机分组前至少停止使用伊马替尼2周,方案为舒尼替尼(50mg/d)或安慰剂连续服用4周,停止使用2周(4/2方案),每6周为1个疗程。

该试验主要观察终点是肿瘤进展时间(TTP),在进行中期分析时,舒尼替尼组的中位TTP较安慰剂组显著延长(2713周vs614周;HR=0133;P<010001)。

并且舒尼替尼组的中位无进展生存期较安慰剂组显著延长(2411周VS610周,P<010001)。

舒尼替尼组部分缓解率显著高于安慰剂组(618%vs0%;P=01006), 58%患者获得疾病稳定[11]。

在取得阳性结果后,该试验进入非盲态阶段,有88%安慰剂组患者在开放性研究期间使用舒尼替尼。

在整个双盲和开放性研究期间,舒尼替尼组的TTP比安慰剂组有显著延长(2814周vs817周P<010001)。

2006年1月,F DA批准舒尼替尼用于伊马替尼治疗后疾病进展或不能耐受的胃肠道间质瘤患者。

2006年8月开展了一项大型的国际多中心舒尼替尼治疗伊马替尼耐药或不能耐受的GI ST患者“临床使用”研究,两年中共入组1091例患者,接受舒尼替尼50mg/d,4/2方案治疗。

2008年AS CO年会上报告舒尼替尼治疗的部分缓解率14%,疾病稳定率63%,中位进展时间为37周[12],表明舒尼替尼对伊马替尼耐药的GI ST患者具有有效性。

212　舒尼替尼疗效预测:一项舒尼替尼对不同突变位点的疗效研究发现,KI T9号外显子突变者的部分缓解率显著高于KI T11号外显子突变者(37%vs5%;P= 01003),KI T13或14号外显子突变者的无进展生存期和总生存期高于KI T17或18号外显子突变者。

KI T9号外显子突变者或野生型胃肠道间质瘤患者的无进展生存期和总生存期高于KI T11号外显子突变者。

而对P DGFRA18号外显子的D842V突变无效[12]。

KI T9号外显子突变者从舒尼替尼治疗中获益更大。

这些数据表明基因型分析对预测舒尼替尼治疗效果及选择合适的患者进行舒尼替尼治疗起了很大的作用。

3　小结
除了伊马替尼和舒尼替尼,一些多靶点药物单药或者联合使用治疗GI ST的临床试验也在进行之中,如N il otinib(AMN107),索拉非尼,vatalanib(PTK787/ ZK222584),Dasatinib(BMS2354825),AMG706和PKC412等,相信不久将有新的药物应用于GI ST临床治疗中。

因为GI ST的基因型对其治疗药物及剂量的选择和疗效的评估有很大影响,所以在GI ST患者的靶向药物治疗中,明确其基因型并依据其进行治疗,是以后药物的研发及治疗的重要方向,并将对GI ST的治疗带来重大变化。

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(收稿日期:2009206224)。