第二章毒理学的基本概念

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易感性生物学标志(biomarker of susceptibility)
是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标， 即反映机体先天具有或后天获得的对接触外源 性物质产生反应能力的指标。
如外源化学物在接触者体内代谢酶及靶分子的 基因多态性，属遗传易感性标志物。环境因素 作为应激原时，机体的神经、内分泌和免疫系 统的反应及适应性，亦可反映机体的易感性。
计数资料，没有强度的差别，不能以具体的数值
反应
表示，而只能以“阴性或阳性”、“有或无”来
表示，如死亡或存活、患病或未患病等，称为质
反应。
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剂量-反应关系和 剂量-效应关系
剂量－反应关系 （graded dose-response relationship）
表示化学物质的剂量与个体中发生的量反应强度之间的 关系。
剂量－效应关系 （quantal dose-response relationship）
表示化学物质的剂量与某一群体中反应发生率之间的关 系。
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反应与效应
效应(graded response) 通常与表示化学物
质在个体中引起的毒效应强度的变化。属于计量
效应
资料，有强度和性质的差别，可以某种测量数值
表示。这类效应称为量反应。
反应 (quantal response) 用于表示化学物
质在群体中引起的某种毒效应的发生比例。属于
易感性生物学标志可用以筛检易感人群，保护 高危人群。
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生物学标志
接触标志
效应标志
暴露
吸收剂量
靶器官 剂量
生物学效应 健康效应
易感性标志
图2 从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系
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生物学标志
⑴生物学标志可能成为评价外源化学物对人体健康
状况影响的有力工具；
对通过生物学屏障进入组织或体液的化学 物质以及它们所引起的生物学效应而采用 的检测指标。
可分为
①接触生物学标志 ②效应生物学标志 ③易感性生物学标志
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接触生物学标志(biomarker of exposure)
对各种组织、体液或排泄物中存在的化学物 质及其代谢产物，或它们与内源性物质作用的反 应产物的测定值，可提供有关化学物质暴露的信 息。
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毒物及其分类
在一定条件下，一较小剂量进入机体就 能干扰正常的生化过程或生理功能，引 起暂时或永久的病理改变，甚至危及生 命的化学物质成为毒物（poison）。
剂量: 机体接触毒物的量。单位：mg/KG
mg/m2
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毒物的分类：
（1)按其来源：分天然、合成和半合成三类； （2）按其用途及分布范围：分工业、环境、 食品有毒成分、农用、医用、军事、放射性、 生物性和化妆品中分布的有害化学物； (3)按其毒性强弱又可分为剧毒、高毒、中 毒、低毒、微毒等。
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毒作用及其分类
化学物质的毒作用（toxic effect）又称为 毒效应。
是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学 改变，故又可称为不良效应、损伤作用或损 害作用。
是其本身或代谢产物在作用部位达到一定数 量并停留一定时间，与组织大分子成分互相 作用的结果。
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过敏反应(hypersensitivity)也称变态 反应(a11ergic reaction)，是机体对外 源化学物产生的一种病理性免疫反应。
特异体质反应：
特异体质反应(idiosyncratic reaction) 通常是指机体对外源化学物的一种遗传 性异常反应。
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毒作用的描述
1. 机体的正常形态学、生理学、生长发育过程受到 影响，寿命可能缩短。
2. 机体功能容量降低。 3. 机体对外加应激的代偿能力降低。
4. 机体对其他某些环境因素不利影响的易感性增高。
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损害作用与非损害作用
非损害作用(non-adverse effect)的特点：
1. 不引起机体机能形态、生长发育和寿命的改变； 2. 不引起机体功能容量的降低； 3. 不引起机体对额外应激状态代偿能力的损伤。 4. 机体发生的一切生物学变化应在机体代偿能力范围之
有时难以判断外源化学物在机体内引起的生物学作用是非损 害作用还是损害作用。随着生命科学的进展，将不断出现新 的概念和方法，有可能过去认为是非损害作用的生物学作用， 会重新判断为损害作用。
因此，应充分地认识到对损害作用与非损害作用判断的相对
性和发展性。
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毒效应谱
毒效应谱(spectrum of toxic effects)：
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毒物及其分类
按毒物用途和分布范围分为：
工业化学品：如生产原料、辅料、中间体等； 食品添加剂：如食用色素、香精、防腐剂等； 日常化学品：化妆品、洗涤用品等； 农用化学品：如化肥、杀虫剂等； 医用化学品：如药物、消杀剂等； 环境污染物：如பைடு நூலகம்水、废气、废渣中的各种学物质等； 生物毒素：如动物毒素、植物毒素等； 军事毒物：如芥子气等战争毒素； 放射性物质：如放射性核素、天然放射性元素等。
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毒性
接触期限
急性毒性试验
24小时内一次或多次染毒
亚急性毒性试验 在1个月或短于1个月的重复染毒
亚慢性毒性试验 在1个月至3个月的重复染毒
慢性毒性试验 在3个月以上的重复染毒
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毒性
接触频率
A
毒作用的浓度范围
3
A
B
2
B
C
1
C
↑
↑↑
↑↑
单次染毒
重复染毒
图2-1 在不同的染毒频率和消除率的条件下，剂量和靶器官内浓度的关系
内，当机体停止接触该种外源化学物后，机体维持体 内稳态的能力不应有所降低，机体对其他外界不利因 素影响的易感性也不应增高。
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损害作用与非损害作用
损害作用与非损害作用都属于外源化学物在机体内引起的生 物学作用。
而在生物学作用中，量的变化往往引起质的变化，所以非损 害作用与损害作用具有一定的相对意义。
量－效应关系
⑴ 剂量
⑵ 反应与效应
⑶ 剂量-反应关系和剂量－效应关系
⑷ 剂量-反应曲线
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剂量(dose)：
决定外源化学物对机体损害作用的重要因素。
接触剂量(exposure dose) 又称外剂量(external dose)是指外 源化学物与机体(如人、指示生物、生态系统)的接触剂量，可以 是单次接触或某浓度下一定时间的持续接触。
效应:
一定剂量的某一物质与机体接触后引起的可以用 计量单位来表示的生物学变化。
反应:
一定剂量的某一物质与机体接触后呈现某种效应 程度的个体数在该群体中所占的比例。
毒作用谱: 机体接触某一物质引起的多种生物学变 化。
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损害作用与非损害作用
损害作用(adverse effect)的特点：
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毒作用及其分类
毒作用的分类：
速发或迟发性作用 局部与全身作用 可逆与不可逆作用 过敏性反应 特异体质反应
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毒作用及其分类
速发或迟发性作用：
速发性毒作用(immediate effect) 是指 某些外源化学物在一次接触后的短时间 内所引起的即刻毒性作用。 迟发性毒作用(delayed effect)是指在 一次或多次接触某种外源化学物后，经 一定时间间隔才出现的毒性作用。
①该器官的血液供应； ②存在特殊的酶或生化途径； ③器官的功能和在体内的解剖位置； ④对特异性损伤的易感性； ⑤对损伤的修复能力； ⑥具有特殊的摄入系统； ⑦代谢毒物的能力和活化／解毒系统平衡； ⑧毒物与特殊的生物大分子结合等。
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生物学标志
生物学标志(biomarker，biological marker)
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毒性
一种化学物质能够造成机体损害的能力，称为 该物质的毒性(toxicity)。
毒性较高的物质，只要相对较小的剂量，即可 对机体造成一定的损害;而毒性较低的物质， 需要较大的剂量，才呈现毒性。但是一个物质 的“有毒”与“无毒”，毒性的大小也是相对 的，关键是此种物质与机体接触的量。
①外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就
称为该物质的靶器官。
②许多化学物质有特定的靶器官，另有一些 则作用于同一个或同几个靶器官。
③在同一靶器官产生相同毒效应的化学物质， 其作用机制可能不同。
④某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有 多种原因。
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某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有 多种原因：
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毒作用及其分类
局部与全身作用：
局部毒性作用(local effect)是指某些 外源化学物在机体接触部位直接造成的 损害作用。 全身毒性作用(systemic effect)是指外 源化学物被机体吸收并分布至靶器官或 全身后所产生的损害作用。
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毒作用及其分类
⑵接触标志用于人群可定量确定个体的暴露水平；
⑶效应标志可将人体暴露与环境引起的疾病提供联
系，可用于确定剂量—反应关系和有助于在高剂 量暴露下获得的动物实验资料外推人群低剂量暴 露的危险度；
⑷易感性标志可鉴定易感个体和易感人群，应在危
险度评价和危险度管理中予以充分的考虑。
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第二节 剂量、剂量－反应关系和剂
第二章 毒理学基本概念
上海应用技术学院
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第一节 毒物、毒性和毒作用 第二节 剂量、剂量-反应关系和
剂量-效应关系 第三节 毒性常用指标 第四节 安全限值
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第一节 毒物、毒性和毒作用
毒物及其分类
毒性及其分级
毒作用及其分类
损害作用与非损害作用
毒效应谱
靶器官
生物学标志
可逆与不可逆作用：
可逆作用(reversible effect)是指停止 接触外源化学物后可逐渐消失的毒性作用。 不可逆作用(irreversible effect)是指 在停止接触外源化学物后其毒性作用继续 存在，甚至对机体造成的损害作用可进一 步发展。
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毒作用及其分类
过敏性反应：
包括：体内剂量标志和生物效应剂量标志。
体内剂量标志可以反映机体中特定化学物质及其 代谢物的含量，即内剂量或靶剂量。如检测人体 的某些生物材料如血液、尿液、头发中的铅、汞、 镉等重金属含量可以准确判断其机体暴露水平。
生物效应剂量标志可以反映化学物质及其代谢产 物与某些组织细胞或靶分子相互作用所形成的反 应产物含量。
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效应生物学标志(biomarker of effect)
指机体中可测出的生化、生理、行为等方面 的异常或病理组织学方面的改变，可反映与不 同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对 健康有害效应的信息。
包括反映早期生物效应(early biological effect)、结构和／或功能改变(altered structure／function)、及疾病(disease)三 类标志物。
选择毒性（selective toxicity）：指一种化 学物质只对某种生物产生损害作用，而对其他 种类生物无害；或只对机体内某一组织器官发 挥毒性，而对其他组织器官不具毒作用。
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毒性
影响毒性的因素： 剂量； 接触途径； 接触期限、接触速率和接触频率；
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指机体接触外源化学物后，取决于外源化学物 的性质和剂量，可引起多种变化，可以表现为：
①机体对外源化学物的负荷增加 ②意义不明的生理和生化改变 ③亚临床改变 ④临床中毒 ⑤甚至死亡
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毒物的毒效应
“三致”作用：指致突变、致畸、致癌作 用。
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靶器官 (target organ)：
吸收剂量(absorbed dose) 又称内剂量(internal dose)，是指 外源化学物穿过一种或多种生物屏障，吸收进入体内的剂量。
到达剂量(delivered dose) 又称靶剂量(target dose)或生物有 效剂量(biologically effective dose)，是指吸收后到达靶器 官(如组织、细胞)的外源化学物和／或其代谢产物的剂量。