阿奇沙坦及其衍生物的合成研究

学号： 12102305
常州大学
硕士学位论文
阿奇沙坦及其衍生物的合成研究
研究生刘蓉
指导教师孙小强教授李正义副教授
学科、专业名称有机化学研究方向有机合成
2015年 4 月
Studies on the Synthesis of Azilsartan and Its Derivatives
A Dissertation Submitted to
Changzhou University
By
Liu rong
Organic Synthesis
Dissertation Supervisor: Prof. Sun Xiao-Qiang
A.P. Li Zheng-Yi
April, 2015
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中文摘要
阿齐沙坦（azilsartan）是新一代血管紧张素ⅡAT1受体拮抗剂（ARBs）类抗高血压药，其前体药物阿奇沙坦酯被认为是未来降血压用药的黄金标准药物。

本文旨在通过对现有文献报导的阿奇沙坦的生产工艺进行深入的剖析，优化合成反应条件，建立更加合理的工艺控制、产品纯化方法，形成完整的阿齐沙坦合成新工艺。

同时，在不改变阿奇沙坦母体结构的基础上，对其羟基部位进行修饰，合成了相关的阿奇沙坦盐和酯的衍生物，以希望能够得到副作用小，药物活性高和疗效较强的新药物实体。

具体内容如下：
一、阿奇沙坦合成工艺研究
通过对比氯甲酸酯分步环化法和羰基一步环化法，对反应溶剂、反应时间、催化剂用量、后处理方法等条件进行筛选，最后得到适合工业化生产的制备阿奇沙坦的最佳方法为以1-[(2’-氰基[1,1’-联苯基]-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯为原料，经过肟化反应、酯化、环化和水解得到目标产物阿奇沙坦，总收率为32 % ~
38 %，目标化合物纯度> 99 %，主要杂质含量低于0.1 %。

二、阿奇沙坦盐的制备
以阿奇沙坦为原料，分别合成了阿奇沙坦钠盐、钾盐、钙盐，并通过NMR、IR、TG、XRD等手段对其结构和性能进行表征。

三、阿奇沙坦酯的制备
将阿奇沙坦与对乙酰氨基酚通过化学反应合成新的阿奇沙坦酯化学实体，通过NMR、HRMS等对其结构进行确证，并利用核磁共振技术初步研究了其降解性能。

关键词：抗高血压；阿奇沙坦；合成工艺；阿奇沙坦盐；阿奇沙坦酯
ABSTRACT
Azilsartan is a new generation of selective angiotensin ⅡAT1 subtype receptor antagonists (ARBs) of anti-hypertensive drugs, and its prodrug azilsartan medoxomil is considered as the gold standard of antihypertensive drug in the future.
This dissertation aims to develop a completely new technology for the synthesis of azilsartan by optimizing the reaction conditions and establishing a more rational process control and methods for product purification based on the in-depth analysis of the existing production process reported in literatures. In addition, without changing the azilsartan matrix structure, azilsartan salts and esters derivatives were obtained by modification of hydroxyl sites in azilsartan in order to reduce the side effects of the drug, and improve drug activity and efficacy accordingly. Details are as follows:
1. Research on the synthetic process of azilsartan
By contrast with chloroformate sub-step cyclization and carbonization one-step cyclization methods, many conditions including the reaction solvent, reaction time, amount of catalyst and post-treatment methods were screened respectively. The best method of preparing azilsartan suitable for industrial production has been achieved. Starting from methyl 1-((2'-cyano-[1,1’-biphenyl]-4-yl)methyl)-2-ethoxy-1H- benzo[d]imidazole-7-carboxylate, several steps were adopted by oximation reaction, esterification, cyclization and hydrolyzation to give target product azilsartan in overall yield from 32 % to 38 %. The purity of the target compound is more than 99 % and the contents of main impurities are less than 0.1 %, which can get a purity of pharmaceutical grade.
2. Preparation of azilsartan salt
Three azilsartan salts including sodium, kali and calcium salt have
been prepared from azilsartan, respectively. Their structures and properties were detected by means of NMR, IR, TG and XRD respectively.
3. Preparation of azilsartan ester
The new chemical entities of azilsartan ester was synthesized by the reaction of azilsartan with acetaminophen. Its structure was confirmed by NMR and HRMS, meanwhile the hydrolysis property was also studied preliminarily by NMR technique.
KEY WORDS: antihypertension; azilsartan; synthetic technology; azilsartan salt; azilsartan ester
目录
1前言 (1)
1.1 抗高血压药物的研究进展 (1)
1.1.1 高血压的简介及其危害 (1)
1.1.2 高血压治疗药物的分类 (2)
1.2 肾素-血管紧张素-醛固酮系统 (3)
1.2.1 肾素-血管紧张素-醛固酮系统简介 (3)
1.2.2 肾素-血管紧张素-醛固酮系统与高血压 (4)
1.3 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的研究进展 (5)
1.3.1 血管紧张素Ⅱ及其受体简介 (5)
1.3.2 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的研究现状 (6)
1.4 阿奇沙坦的合成研究进展 (7)
1.5 药物化学结构修饰 (10)
1.5.1 药物化学结构修饰作用 (10)
1.5.2 沙坦类降压药的修饰改造 (11)
1.6 本文研究的目的和意义 (12)
2阿奇沙坦合成工艺研究 (13)
2.1引言 (13)
2.2 实验部分 (14)
2.2.1 试剂及仪器 (14)
2.2.2 偕胺肟中间体2的合成 (15)
2.2.3 O-酰基化产物3的合成 (15)
2.2.4 噁二唑化合物4的合成 (15)
2.2.5 阿奇沙坦5的合成 (16)
2.2.6 晶体培养及结构测定 (16)
2.3 结果与讨论 (18)
2.3.1 分析方法的建立 (18)
2.3.2 经典阿奇沙坦合成方法的改进 (25)
2.3.3 羰基环化法合成阿奇沙坦 (35)
2.3.4 阿奇沙坦及其关键中间体的立体结构研究 (37)
2.4 本章小结 (41)
3 阿奇沙坦盐的制备 (42)
3.1 引言 (42)
3.2 实验部分 (42)
3.2.1 试剂与仪器 (42)
3.2.2 阿奇沙坦钠盐的合成 (43)
3.2.3 阿奇沙坦钾盐的合成 (43)
3.2.4 阿奇沙坦钙盐的合成 (44)
3.3 结果与讨论 (44)
3.3.1 阿奇沙坦盐的制备 (44)
3.3.2 阿奇沙坦盐的结构表征 (46)
3.3.3 阿奇沙坦盐的晶型研究 (47)
3.3.4 阿奇沙坦盐的稳定性 (48)
3.4本章小结 (50)
4 阿奇沙坦酯的制备 (51)
4.1 引言 (51)
4.2 实验部分 (51)
4.2.1 试剂与仪器 (51)
4.2.2 阿奇沙坦酯的合成 (52)
4.2.3 阿奇沙坦酯的降解 (53)
4.3 结果与讨论 (54)
5 结论 (57)
参考文献 (58)
附录 (62)
攻读学位期间研究成果 (67)
致谢 (68)
1前言
1.1 抗高血压药物的研究进展
1.1.1 高血压的简介及其危害
高血压是一种典型的危害人类健康的慢性疾病，也是不可忽视的导致心脑血管病的潜在因素，其中慢性肾脏病、心肌梗死和心力衰竭及等主要并发症，不仅对患者造成的残疾和死亡率极高，而且使得患者家庭和国家都要面临由于医疗器械和社会资源的损耗所带来的负担[1-3]。

根据我国先后于1959年、1979年、1991年和2002年分别进行的四次全国大规模人群高血压调查结果显示，我国高血压患病率从1959年的5.9%上升到2002年的18.8%，仅从1991年和2002年来看，患病率就增加了38%，而患病人数也由1991年的9000万增至2002年的1.6亿，增幅达78%[4]。

据2013年世界卫生组织公布的一项最新报告显示，心脑血管疾病在所有导致人类死亡的疾病中排名首位。

另外，由于我国国人饮食习惯、人口老龄化加剧等原因，高血压患病率越来越高，这一疾病正严重威胁和影响着人们每天的正常生活。

表1-1列出了高血压按高血压水平的分类[5]。

表1-1高血压按血压水平的分类
分类收缩压（mmHg）舒张压（mmHg）
正常血压<120和<80
正常高值120-139和/或80-89
高血压≥140和/或≥90 1级高血压（轻度）140-159和/或90-99
2级高血压（中度）160-179和/或100-109
3级高血压（重度）≥180和/或≥110
单纯收缩期高血压≥140和<90
临床上高血压可分为原发性高血压（essential hypertension）和继发性高血压（secondary hypertension）[6]。

原发性高血压是一种尚不能明确病因的独立疾病，主要以血压升高为临床表现，又称为高血压病，约占总高血压患者的90%以上。

继发性高血压又称为症状性高血压，这类疾病的病因明确，而高血压仅是该类疾病的临床表现之一，血压可暂时性或持久性升高，约占总高血压患者的10%左右。

高血压的最大危害是导致心、脑、肾等重要器官的严重病变，包括脑血管意外、冠心病、心力衰竭
及肾功能衰竭等并发症，所以高血压又被称为“无声杀手”。

总体上，高血压人群平均寿命较正常人群缩短10~20年。

恶性高血压如不经治疗，可在一年内死亡。

因此高血压病和抗高血压药物是世界各国争相研究的热门领域。

1.1.2 高血压治疗药物的分类
抗高血压药（antihypertensive drugs ）又称为降压药。

临床上主要用于治疗高血压和防止冠心病、脑卒中、慢性心功能不全、肾衰竭等并发症的发生。

合理选用抗高血压药，不仅可以有效地控制血压的升高，改善临床症状，延缓动脉粥样硬化的形成和发展，还能延长因血压升高所引发的心、脑、肾等重要器官的病理变化过程，从而减少高血压并发症的发生率和降低其死亡率[7]。

世界卫生组织推荐的高血压治疗药物主要分为六大类[8]，即利尿剂、钙离子通道阻滞剂（CCB ）、α-受体阻滞剂、β-受体阻滞剂、血管将张素Ⅱ受体拮抗剂（Angiotensin Ⅱ Receptor Blockers ，ARB ）、血管紧张素转化酶抑制剂（Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors ，ACEI ）。

表1-2列出了不同降压药物的作用机制、不良反应及主要代表药物[9]。

表1-2 抗高血压药物的分类、作用机理、代表药物及不良反应
分类
作用机理
代表药物
不良反应 利尿药
通过排钠利尿减少血容量
和心输出量而降压；长期使用主要是扩张外周血管而降压
氢氯噻嗪 吲哒帕胺
低血钾症，高血脂症，高血糖症，血尿酸代谢异常，胰岛素敏感性下降和血浆肾素活性提高 钙离子通道阻滞剂
松弛血管平滑肌，扩张周围
小动脉，降低外周血管压力
地尔硫卓
尼群地平
硝苯地平 头晕、头痛、面部潮红、心悸、便秘和下肢水肿等 影响RAS 系统的药物
血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI ） 通过对血管紧张素转化酶的抑制，减少血管紧张素Ⅱ的生成和缓激肽的降解 卡托普利 伊那普利 贝那普利 干咳、低血压、高血钾、斑丘疹、白细胞减少、尿蛋白等
血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB ） 干扰血管紧张素在心血管系统中与受体的偶联而降低血压
氯沙坦 依普沙坦 缬沙坦 不良反应少见，偶有腹泻，体位性低血压等 肾上腺素能药物
肾素抑制剂 抑制肾素活性
阿利吉伦 尚不明确 肾上腺素能神经受体拮
α受体拮抗剂：阻止去甲肾上腺素与α受体结合，降低外周血管阻力
哌唑嗪 周围行水肿、体位性低血压
中枢神经α2受体激动剂降低去甲肾上腺素水平，激
活肾上腺素能神经α2受体，
降低去甲肾上腺素神经的
活动
可乐定
甲基多巴
口干、嗜睡、抑郁、
眩晕、鼻黏膜干燥
影响肾上腺素能神经递质促使神经末梢去甲肾上腺
素释放、并经单胺氧化酶催
化失活，扩张血管
利舍平
胍乙啶
镇静、嗜睡、瘙痒、
皮疹和副交感神经
亢进症状
由于高血压病因的特殊性及其危害，抗高血压药物的研究已经成为药物研究领域的一大热点。

抗高血压药物的作用靶点主要有肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）、ATP敏感性钾离子通道和钙离子通道、肾上腺素能受体和血管平滑肌、内皮素和五羟色胺（5-HT）受体等[10]。

其中作用于RAS系统中的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的药物不良反应最少见（表1-2），研究人员希望针对该靶点开发出活性更高、作用时间更长、副作用更小的高血压治疗药物。

1.2 肾素-血管紧张素-醛固酮系统
1.2.1 肾素-血管紧张素-醛固酮系统简介
肾素-血管紧张素系统或肾素-血管紧张素-醛固酮系统不仅是人体内重要的体液调节系统，也是心血管和肾脏功能的主要调控系统。

RAS既存在于循环系统，也存在于血管壁、中枢、心脏、肾脏和肾上腺等组织中，共同参与对靶器官的调节[11]。

在正常情况下，它对心血管系统的正常发育、心血管功能稳态、电解质和体液平衡的维持，以及血压的调节等均有重要作用[12]。

表1-3列出了RAAS系统中重要因子的作用。

表1-3 RAAS系统中重要因子的作用
名称作用
肾素促使AngⅠ的生产，通过肾素的释放决定了血管中Ang
Ⅱ的含量
血管紧张素转化酶促使AngⅠ转化成AngⅡ，促使缓激肽转化成无活性肽类
等
AngⅡ作用于外周血管，使静脉收缩，回心血量加，作用于中
枢，引起渴觉。

醛固酮促使远曲小管和集合管对Na和水的重吸收，促使K的排
出
肾素，也被称为血管紧张素原酶，是由肾小球旁器（也称球旁复合体）的球旁细胞分泌的一种蛋白水解酶，肾素经肾静脉进入血液后，能催化经肝脏分泌进入血浆中的血管紧张素原转变成血管紧张素Ⅰ（AngⅠ）。

血液中的AngⅠ经过肺、肾脏等器官时，在血管紧张素转化酶（ACE）的作用下转化为血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）[13]。

Ang Ⅱ具有很高的生物活性，与血管紧张素受体结合，引起相应的生理效应。

AngⅡ是已知最强的缩血管活性物质之一，作用于外周血管，使静脉收缩，回心血量增加，并刺激肾上腺皮质球状带，促使醛固酮的分泌，从而升高血压；AngⅡ还可以反馈性抑制肾素和刺激前列腺素的分泌，使血液保持正常值[14]。

图1-1为肾素-血管紧张素-醛固酮系统及其抑制途径的示意图。

图1-1肾素-血管紧张素-醛固酮系统及其抑制途径
1.2.2 肾素-血管紧张素-醛固酮系统与高血压
如图1-1，针对RAAS系统可能的高血压治疗药物主要有肾上腺素能受体阻断药、肾素抑制剂、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和AngⅡ受体阻断药四种。

ACEI和
AngⅡ受体阻断药在临床上的使用效果证明了RAS系统对心血管疾病治疗的重要性。

目前临床应用经验最多的是ACEI。

ACEI目前被认为是控制高血压患者血压和减少充血性心脏衰竭发病率跟死亡率的重要治疗手段[15]。

但ACE是一种多功能的酶，ACEI并不能完全抑制AngⅡ的形成，并且，这类药物在使用时会产生一些如干咳、血管性水肿和肾功能恶化等的副作用[16]。

由于这些原因，RAAS系统中的关键末端效应因子AngⅡ成为重要研究目标，人们希望血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂能产生比血管紧张素转化酶抑制剂更精确的作用且能减少副作用。

目前为止，尽管血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的作用机理还未能阐述清楚，但其在治疗效果和减少副作用方面已表现的十分突出。

1.3 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的研究进展
1.3.1 血管紧张素Ⅱ及其受体简介
血管紧张素Ⅱ是机体内调节体液动态平衡的重要因子，研究表明，AngⅡ的收缩血管作用是去甲肾上腺素的40倍，是已知天然存在的升压物质中作用最强的激素之一。

它强烈的收缩血管及促进血管增生作用，促使血管形成粥样动脉硬化，促使肾上腺皮质分泌醛固酮，增加水钠潴留，降低血钾，抑制肾脏肾素释放，促进前列腺素的释放，增加肾小管对Na+的重吸收，使大脑和垂体分泌精氨酸加压素（A VP）和促肾上腺皮质激素（ACTH），兴奋交感神经释放去甲肾上腺素，使血压升高，心肌收缩加强，引起心室肥厚和重塑，使缓激肽分解加快[17-19]。

AngⅡ是RAAS系统重要的激素效应因子，它是有血管紧张素原逐级酶水解得到的一条八肽化合物（Asp1-Arg2-Val3-Tyr4-Ile5-His6-Pro7-Phe8）[20]，如图1-2。

图1-2血管紧张素Ⅱ的结构式
AngⅡ受体分为两种类型，即AT1亚型受体和AT2亚型受体，AngⅡ的心血管作用主要由AT1受体介导[21-22]，AT2受体的生理作用尚未完全清楚。

有研究表明，AT2
受体激动剂虽然对血压影响不大，但它可以防止高血压引起的靶器官损伤[23]。

因此，AT2激动剂不适合作为未来的降压药开发，但它可以与已有的降压药联用以保护器官不受损坏[24]。

目前发现的AngⅡ受体阻断药主要为AT1受体阻断药，AT1受体阻断药在受体水平阻断RAS，与ACEI药物相比，作用专一，具有良好的降压作用，而没有ACE抑制药的咳嗽、血管神经性水肿等不良反应[25]。

1.3.2 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的研究现状
血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的研究始于1976年，当时第一个被发现的肽类药物是沙拉新(saralasin)，但其口服无效，需静脉给药，极不方便，作用持续时间短，又具有部分的受体激动作用而不能实际应用；80年代对咪唑类化合物进行结构修饰得到Exp6155和Exp6803，其对AngⅡ受体的亲和力分别提高了10倍和20倍，但口服依然无效；自1994年Dupont公司发现第一个非肽类AT1受体拮抗剂氯沙坦（Losartan）以来，世界各大制药公司都加入了AngⅡ受体拮抗剂的研究开发工作，相继合成并筛选出一大批具有较强降压活性的非肽类AT1受体拮抗剂[26]。

目前非肽类AT1受体拮抗剂以其AT1受体活性强、选择性高、口服有效、作用时间长等优点被看作是一类很有前途的新型降高血压药物和抗充血性心脏衰竭药物，其中已上市的药物有8个，进入临床研究阶段的药物分子有40余个，它们大都是以氯沙坦为原型，对其各个部位进行结构修饰与改造而获得的AT1受体拮抗剂[27-32]，如缬沙坦、伊贝沙坦、替米沙坦等。

AngⅡ受体拮抗剂类药物都以“Sartan”结尾，因此将其通称为沙坦类药物。

图1-3是目前市场上常见的8个沙坦类抗高血压药及新上市的阿齐沙坦的结构式。

图1-3目前市场上常见的沙坦类抗高血压药的结构式
1.4 阿奇沙坦的合成研究进展
最新发现和上市的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂是阿齐沙坦和阿齐沙坦酯，于2011年出现并以商品名Edarbi在市场销售[33]，与其它沙坦类降压药物相比，阿奇沙坦上市以来显示了良好的治疗效果，其原始化合物及用途的中国专利（公开号：CN1067890A）[34]已于2012年6月及2013年1月到期，引来了业内人士的争相仿制。

现有的制备阿奇沙坦原料药的方法主要有两种，都是以1-[(2’-氰基[1,1’-联苯基]-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯为起始原料，具体合成方法如下：（1）氯甲酸酯分步环化法
氯甲酸酯分步环化法制备阿奇沙坦是由日本武田制药公司最早开发的合成路线（CN1067890A、US5243054、US5583141、EP0520423），也是最经典的合成方法[34-36]。

如Scheme 1-1所示，以化合物1 为原料，与盐酸羟胺反应制得偕胺肟中间体2，化合物2 通过与氯甲酸乙酯反应，得到O-酰基化产物3，然后中间体3 在二甲苯中回流，发生分子内环化反应得到恶二唑化合物4，最后中间体4 经过碱性水解得到阿奇沙坦5。

该方法的主要缺点是采用国家管制的剧毒试剂氯甲酸乙酯、收率低（总收率仅为23 %）、且产物需要柱层析纯化。

Scheme 1-1
随后，该公司分别在杂志上报导了使用氯甲酸-3-庚酯[37]和氯甲酸-2-乙基己酯[38]代替上述氯甲酸乙酯，虽然该步反应收率有所提高，但是由于氯甲酸-3-庚酯和氯甲酸-2-乙基己酯价格昂贵，增加了合成成本，不利于大规模工业化生产。

近年来，更多的报道集中于对该方法的工艺改进，国内许多单位也对该方法做了一些改进。

①上海医药工业研究院（CN201010245420.8、中国医药工业杂志，2010，41(12), 881-883.）以50 %的羟胺溶液代替盐酸羟胺，在有机碱的作用下制备中间体2，大幅度提高了反应的选择性和收率，但50 %的羟胺溶液的市场价格非常高[39,40]；②江苏先声药物研究有限公司（CN201210254106.5）同样以50%的羟胺水溶液参与反应，但无需加碱[41]；③威海迪之雅制药有限公司（CN201310186463.7）将环化(c)和水解(d)合并为一步完成，直接由中间体3转化为目标产品5，精减了反应步骤[42]；④上海博志研新药物技术有限公司（CN201310317699.X）则以盐酸羟胺在水和有机溶剂的混合溶剂中，无机碱作用下反应制备中间体2，同时也将环化(c)和水解(d)合并为一步完成[43]；④深圳科兴生物工程有限公司（CN201310535874）先将盐酸羟胺和三乙胺在乙醇溶剂中反应生成羟胺乙醇溶液，然后再与氰基原料1反应制备中间体2，该方法可以大大减少现有盐酸羟胺转化技术中产生的酰胺杂质，从而提高反应的选择性和收率[44]；⑤上海凯谱林医药开发有限公司（CN201210254405.9）将氰基原料1悬浮于水中，加入盐酸羟胺、氢氧化钠和四丁基氟化铵，加热回流后冷却，再加入氢氧化钠、氯甲酸乙酯，加热回流得到中间体4，最后水解生成阿奇沙坦5[45]。

整个过程只需两步，无需分离中间体2和3，大幅度缩短了反应步骤，但该方法需要使用昂贵的相转移催化剂，使生产成本增加。

（2）羰基一步环化法
2012年，印度Jubilant life sciences limited公司（WO2012107814）、韩国Hanmi Fine Chemical Co., Ltd.（WO2012157980）和中国北京科莱博医药开发有限责任公司（CN201210230667.1）分别申请专利，公开了一种羰基一步环化法制备中间体4的方法[46-48]。

该方法如Scheme 1-2所示，与前一种方法（Scheme 1）不同之处在于中间体2可与N,N’-羰基二咪唑或者双(三氯甲基)碳酸酯（又名固体光气或三光气）发生缩合环化反应直接得到中间体4，精减了反应步骤，但N,N’-羰基二咪唑和固体光气都不是环境友好的试剂。

Scheme 1-2
随后，Stanislav Rádl，Josef Černý等利用碳酸二烷基酯代替三光气合成中间体化合物4，避免了三光气对环境的危害，提高了反应的安全性[49]。

此外，日本武田制药公司的专利（US5243054）还报导了另外两种以不同原料合成阿奇沙坦的方法，如Scheme 1-3所示[36]，但这两条路线所用的起始原料制备相对比较困难，因而不常用。

Scheme 1-3
1.5 药物化学结构修饰
1.5.1 药物化学结构修饰作用
药物的化学结构修饰是基于药物原来的基本化学结构，仅对其中某些官能团进行化学修饰，通过修饰，可能会改变原有的理化性质，这对临床研究具有极其重要的意义。

一些影响药效发挥和药物应用的重要因素会在药物的开发和使用过程中出现，如药代动力学性质不理想会影响药物的吸收，导致生物利用度低，或由于化学结构的某些基团引起代谢速度太快或太慢等情况，也会由于药物作用的选择性不高而产生毒副作用，此外，溶解性差、稳定性差、有不良气味、对机体产生刺激或疼痛等都是不良因素。

这就需要对药物的化学结构进行修饰，克服上述缺点，以提高药物活性和增强疗效[50]。

药物化学结构修饰的作用和目的：
1）提高药物的选择性
2）增加药物的稳定性
3）延长药物的作用时间
4）改善药物的吸收，提高生物利用度
5）改善药物的溶解性
6）降低药物的毒副作用
7）消除药物的不良臭味
8）发挥药物的配伍作用
1.5.2 沙坦类降压药的修饰改造
早期，对AngⅡ受体拮抗剂的研究始于对天然激动剂的类似物进行研究，但是这些化合物缺乏口服生物利用度，在临床上的应用大大受限。

因此，研究重心转向了对拟肽类化合物的研究，经过多年的研究，氯沙坦（Losartan）成为第一个AngⅡ受体拮抗剂。

继氯沙坦之后，已先后有好几个沙坦类药物相继上市，如图1-3。

根据氯沙坦结构改造产物的作用特点，可总结出其构效关系，如图1-4所示[51]。

图1-4氯沙坦的构效关系
通过对氯沙坦的苄基和咪唑环进行结构修饰，得到其联苯类似物的缬沙坦、伊贝沙坦、替米沙坦、砍地沙坦以及依普沙坦等。

缬沙坦是第一个不含咪唑环的AngⅡ受体拮抗剂，其作用稍高于氯沙坦，缬沙坦通过电子等排把氯沙坦的咪唑环替换成了酰胺基，同样能与咪唑环上的N一样，与受体形成氢键。

伊贝沙坦是在咪唑环上引入了羰基，与受体结合的亲和力是氯沙坦的10倍，螺环能提高与受体的疏水结合能力。

砍地沙坦西酯和替米沙坦都含有苯并咪唑环，提高与受体的疏水结合能力，并加强了药效，砍地沙坦西酯是一个前药，在体内迅速并完全的代谢成活性物质，即砍地沙坦。

而依普沙坦作为非联苯基类的AngⅡ受体拮抗剂，其口服吸收迅速，生物利用度为13%，蛋白结合率为98%。