Toll样受体与肿瘤免疫_罗冰

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422基于dc改造的基因治疗将肿瘤抗原基因转染进小鼠的dc细胞然后分别注射人野生型小鼠和表达该抗原的转基因小鼠之后再接种含有该抗原的肿瘤细胞发现野生型小鼠对该肿瘤有抵抗能力并且这种反应是抗原特异性的而转基因小鼠则没有抵抗该肿瘤的能力
976
中国免疫学杂志 2006 年第 22卷
Toll样受体与肿瘤免疫
[ 2, 3]
, 最 终激 活 NF-
B。另外 , TLR3 和 TLR4还可诱导激活磷脂酰肌醇
本课题为国家自然科学基金资助项目 ( 30400404) 作者简介 : 罗 冰 ( 1980年 - ) , 男 , 免疫学专业硕士; 宁 ( 1952 年 - ), 女 , 教授 , 主要从事 抗感
指导教师及通讯作者 : 富
[ 8]

4 1 3 可被 TLR4 识别的 OK-432 /OK-PSA 和紫杉 醇 链 球菌 来源 的脂 质酸 相关 分 子 OK-432 /OKPSA( OK-PSA 是通过亲和层析从 OK-432 中分离的 有效组 分 ) 能 够 被 TLR4 识 别, 然 后 通 过 衔 接 子 M yD88激活下游信号通路, 最终导致 DC 的活化, 增 强抗肿瘤免疫。 OK-PSA 较之 LPS 、 TNF- 具有更强 的激活 DC 的能力
罗 冰 刘艳君 富 宁 (南方医科大学免疫学教研室, 广州 510515)
文献标识码 A 文章编号 1000-484X( 2006) 10-0976-03
中国图书分类号
R730 3
肿瘤作为临床的常见病 , 其形成的主要原因之 一是肿瘤细胞具有逃避宿主免疫系统识别及清除的 能力。这种免疫逃逸机制包括 : 下调对抗原处理的 能力及提呈的成分、 产生抑制免疫应答的细胞因子 以及诱导肿瘤抗原特异性 T 细胞耐受 等。近年来 随着天然免疫研究的不断发展 , 人们逐渐关注天然 免疫与机体 抗肿瘤的关系。 T o ll 样受体家 族 ( T o ll lik e recepto rs , TLRs) 成 员属模式 识别受体 ( P attern recogn ition recepto r , PRR ), 是重要的天然免疫分子。 目前对其研究主要集中在对细菌及病毒的识别机制 上 , 并被视为联系天然免疫与获得性免疫之间的桥 梁。但是近来发现, 部 分 TLRs 基因 序列的多态性 与前列腺癌的发生存在相关性 ; TLR s介导的信号通 路能够活化树突状细胞 , 继而直接增强宿主对肿瘤 天然免疫及获得性免疫应答的能力。而某些肿瘤细 胞表面表达的 TLR s则与肿瘤的免疫逃逸有关。 TLRs为 型跨膜蛋白, 其结构特点是胞外段具 有富亮氨酸重复序列 ( LRR s), 胞内段是一结构保守 的区域, 与 IL-1 受 体 胞 内 段 相似 , T o ll / IL-1 受体 ( T IR) 是细胞内信号的起始 部位
[ 11]

3 肿瘤细胞表面 TLR 的表达可促进肿瘤的 免疫逃逸
当人们 在研究 抗原 提呈细 胞表面 TLR s 的结 构、 功能及信号转导途径的时候 , 却发现多种肿瘤细 胞表面也表达多种 TLR s , 并且与肿瘤细胞的免疫逃 逸密切相关。 研究发现, 小鼠结肠癌细胞株 ( MC26) 、 乳腺癌 细胞株 ( 4T 1)、 前列腺癌细胞株 ( RM 1)、 黑色素瘤细 胞株 ( B16) 以 及肺 癌细 胞 株 ( LLC1 ) 表面 均 表达 TLR1 、 TLR2 、 TLR3 、 TLR4 、 TLR5 、 TLR6 和 TLR9 。 用脂多糖 ( L ipopolysaccharid e , LPS , TLR4 的配基 ) 刺 激 MC26 , 发现细胞 培养上清液能 够显著的 抑制 T 细胞的增殖及 NK 细胞的活化 , 进一步的分析表明 , M C26 合成一氧化氮合酶 ( i NOS) 、IL-6、I L-12p40 的 量显著增加。将 LPS 刺 激后的细胞上清液用 IL-6 和 i NOS 的中和抗体预 处理, 则上清 液不再具有抑 制 T 细胞增殖和 NK 细胞活化的能力。同时人们还 发现, LPS 刺激后的 MC26 细胞表面多种膜分子的 表达量发生了改变, B7 -H 1 、 B7 -H 2 、 CD40 表达量增 加 , 而 Fas表达量降低。这些膜分子表达量的改变 都有利于肿瘤细胞耐受凋亡。而用 LPS 刺激稳定 表达 TLR4 si RNA 的 MC26 细胞 , 则没有出现类似的 结果, 说明 LPS 的作用是通过 TLR4 信号通路来实 现的。将 MC26 以及稳定表达 TLR4 si RNA 的 M C26 细胞分别接 种小鼠, 发 现接种有表达 TLR4 si RNA 的 MC26 细胞的小鼠生存时间明显延长。
染免疫研究 , E-m ai: l zfzn@ fi mm u . com。

冰等
Tol 成持续、 反复的感染 , 导致某些肿瘤的发生率 增加
[ 6]
刺激了 NK 细胞的成熟, 从而引起有效的肿瘤免疫 应答。同时, T ICAM-1 还可介 导活化 DC 在 趋化因 子受体 CCR7 的作用下向淋巴 结迁移, 促进 DC 的 抗原提呈作用
[ 15, 16] [ 14]
CpG-DNA 可
进入 DC, 在 溶 酶 体 区 域 , 与 TLR9 特 异 性 的 作 , 然后通过衔 接子 M yD88 激 活下游信 号通 路, 最终 导致 类浆 细胞 DC 的活 化并 成熟 为专 职 APC。这 些 成 熟 的 APC 表 面 表 达 共 刺 激 分 子 ( CD80 、 CD86) 、 趋化因子受体 CCR7; 分泌 T h1 型细 胞因子 ( IP-10 、 型 IFN ) 。在此影响下, NK 细胞活 化, 中性粒细胞表面 F c 受体表 达增加, ADCC 活性 增强 , 进一步引起更多类浆细胞 DC 活化成熟、 抗原 提呈。在 Th1 型 细胞因 子的 环境中 , 即 使是没 有 CD4 T 细胞的辅助, 也能够诱导特 异性 CD8 T 细 胞应答。 4 2 基于激活 TLRs的基因治疗与辅助治疗 4 2 1 DNA 疫苗 将肿瘤抗原基因插入富含 CpG 基序的载体, 直接免疫小鼠, 然后再接种含有该抗原 的肿瘤, 发现该组小鼠较之未免疫的小鼠以及免疫 空载体的小鼠存活时间明显延长
[ 13 ]
。紫杉醇
是一种常用的抗肿瘤药物, 近年来人们发现 , 紫杉醇 能够被 TLR4 识别 , 最终激活 NF- B, 产生多种细胞 因子。紫杉醇的抗肿瘤效应可能就是这些细胞因子 作用的结果。 4 1 4 可被 TLR7 识 别的 I m iqui m od I m iqu i m od
( 咪喹莫特 ) 的作用机理目前还不十分清楚。但局 部应用咪喹莫特, 可以通过树突状细胞和炎性细胞 表面的 TLR7 促进获得性免疫应答 , 从而增强机体 对肿瘤细胞的免疫识别。咪喹莫特还可增强郎格罕 氏细胞向局部淋巴结的迁移, 从而募集并直接激活 T 淋巴细胞 。 4 1 5 可被 TLR9 识别的 CpG-DNA 用
[ 1]
3 激酶 ( P I3K ) 进行信号传导
[ 3]

TLR s信号通路激活的生物学效应主要反映在 [ 4] 多种细胞 因子的产生及树突状 细胞的活化 。产 生的细胞因子可以按功能分为两类 , 一类为促进天 然免疫的细胞因子, 如 型 IFN、IL-12 、 巨噬细胞趋 化因子等 , 它们能够使 NK 细胞活化 , 中性粒细胞表 面 Fc 受体表达增加, ADCC 活性增强 , 从而增强宿 主对肿瘤的直接清除作用; 另一类为促进获得性免 疫的细胞因子 , 如 IL-1 、IL-2 、IL-6 、IL-8、I L-12 、IL-18 和 IFN- 等 , 能够增强宿主肿瘤特异性 CTL 对肿瘤 细胞的识别及其清除能力。而 TLRs 信号通路活化 的树 突 状 细 胞, 其 表 面 膜 分 子 ( MHC 、CD80 、 [ 5] CD86 、 趋化因子受体 CCR7) 表达量增加 , 使其对 肿瘤抗原的识别及提呈能力增强 , 促进获得性免疫 系统对肿瘤细胞的清除。
[ 17] + +
4 基于 TLR s的肿瘤免疫治疗
4 1 现在陆续发现, 临床应用的很多抗肿瘤药物都 可通过作用于 TLRs 而发挥作用 , 即某些抗肿瘤药 物可作为 TLR s的配基。 4 1 1 可被 TLR2 和 TLR4 共同识别的 BCG-C WS 牛型结核杆菌 BCG 胞壁的骨架 ( BCG-C W S) 通过 TLR2和 TLR4 通路激活树突状细胞 , 使树突状细胞 表面的 CD80 /CD86 分子表 达上调, 并 诱导其产生 I L-12 、 TNF- 等。 因此 , BCG-C W S 可 以 被 归 类于 [ 9] Th1 极化的有效诱导剂 。各种类型的恶性肿瘤病 人治疗的结果发现 BCG-CW S 能够有效地延长肿瘤 病人的存活时间 , 尤其是胃癌和肺癌病人 。 4 1 2 可 被 TLR3 识别的 po ly -rI : rC ( pIC ) pI CTLR3信号通路是通过 T ICAM-1 衔接子独特的诱导 DC 成熟, 其主要表现就是 IFN- 的产生。 型 IFN
[ 7]
细胞表面表达, 并且绝大部分表达在抗原提呈细胞 表面, 如吞噬细胞 ( 包括巨噬细胞、 中性粒细胞、 树突 状细胞 ) 表面高表 达 TLRs, 但是部 分 TLRs( TLR7 、 TLR8 、 TLR9 , 某些情况下 TLR3)也可在细胞质表达。
1 Toll样受体信号通路与肿瘤免疫
大部分 TLRs( TLR3 和 TLR8 除外 ) 可以髓样分 化因子 88( M yD88) 为初始衔接子进行信号传导 , 最 终 激活 NF- B 和丝 裂原 活化蛋 白激 酶 ( MAPK ) 。 TLRs信号通路还存在 M yD88 非依赖途径, 如部分 TLRs的 T IR 区域能够分别与 T I RAP ( T I R 区衔接蛋 白 , 也称作 M yD88 衔接子样蛋白 , MAL ) 、 TRIF ( T I CAM 1) 、 TRAM ( T ICAM 2 ) 作用
[ 10]
。其机制可能
是 CpG 基序通过 TLR9 活化了 DC, 增加了 DC 对肿
2
TLR s基因多态性与肿瘤发生的关系
Zheng 等
[ 6]
研究表明, TLR4 基因序列的单核苷
。 TLRs 主要在
酸多 态性 ( S ing le nucleot id e po lym orph is ms , SNP ) 位 点与前列腺癌的发生存在相 关性, 他对瑞 典 1 383 例前列腺癌患者以及 780 例健康对照人群进行对比 分析发现 , TLR4 基因序列包括 8 个 SNP 位点 , 其中 位于 3 末端非翻译区等位基因 ( 11381G /C ) 出现的 频率在前列腺癌患者组和健康对照组中存在显著性 的差 异, 基 因 型 CC 或 CG 出 现 的 频 率 分 别 为 24 1 % 和 19 7% 。基因型为 CC 或 CG 的男性较之 基因型为 GG 的男性患前列腺癌的风险高 26 %, 早 期 ( < 65 岁 ) 诊断为前列腺癌的风险要高出 39 %。 其他 7 个 SNP 位点除一个偏离遗传平衡以外, 都与 前列腺癌的发生没有显著的相关性。 人们还发现, TLR6 -TLR1 -TLR10 基因簇序列的 多态性也 与前列腺癌的发生具 有相关性 。在选 取的 32个 SNP 位点中, 证实有 11 个与前列腺癌的 发生存在相关性, 其中位于 TLR6 基因-1401 位碱基 的突变与前列腺癌发生的相关性最为显著。 越来越多的证据表明, 慢性感染在多种器官的 肿瘤发生过程中起到了重要的促进作用。 TLRs 作 为天然免疫系统识别病原微生物的重要成员, 其基 因的多态性可能造成机体对特定病原体的易感性增
[ 12 ]
。不仅如此, 经 OK-PSA 处理
成熟的 DC 产生 I L-12 、IL-18 、 IFN- 等 Th1型趋化因 子的水平明确增高 , 他们在肿瘤原发部位和淋巴结 引流区域促进 Th0 型细胞向 T h1 型细胞极化, 诱导 抗原特异性 细胞毒 作用。也 有文 献报道 , OK-PSA 的抗肿瘤作用并不依赖 TLR2 和 TLR4
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