孤独症谱系障碍的神经环路机制

•1148-中华行为医学与脑科学杂志2020年12月第29卷第12期Chin J Behav Med Brain Sci,December2020,Vol.29,No.12
•系统综述・孤独症谱系障碍的神经环路机制
陈永红杨桦蔚洪恩
山西省人民医院(山西医科大学附属人民医院)神经内科，太原030012
通信作者:蔚洪恩,Email：hongen.wei@
【摘要)孤独症谱系障碍是一种神经发育障碍性疾病,其患病率呈逐年上升趋势。

越来越多的
研究发现神经环路异常与孤独症谱系障碍发病机制关系密切，目前对神经环路的深入研究已成为探
索孤独症谱系障碍发病机制的一个研究热点。

文章就近年来结构连接和功能连接的神经环路与孤
独症谱系障碍发病机制的研究进展作一综述。

首先,结构连接研究显示皮质-基底神经节-丘脑环路
是重复行为的基础,其子通路和子通路中的动态分子调控异常是重复行为的原因；杏仁核内环路缺
陷,杏仁核、前额叶皮层兴奋-抑制水平失衡及差异激活与社交行为障碍相关。

其次,功能连接研究
表明不同年龄阶段孤独症谱系障碍大脑功能连接模式存在差异性，特别指出幼儿存在不同表型的神
经环路异常功能连接模式:社交环路的功能连接减少和感觉运动环路的功能连接增加。

这些为未来
揭开特定神经环路是如何参与孤独症特定行为产生的机制研究提供参考。

【关键词】孤独症谱系障碍；神经环路；发病机制
基金项目：国家自然科学基金项目(81671364)；中国博士后科学基金面上资助项目
(2017M611195)；山西省应用基础研究项目(201801D211010)
D01：10.3760/371468-20200706-01536
Neural circuits underlying the pathogenesis of autism spectrum disorders
Chen Yonghong,Yang Hua,Wei Hongen
Department of Neurology,Shanxi Provincial People's Hospital.Affiliate of Shanxi Medical University,Taiyuan
030012,China
Corresponding author:Wei Hongen,Email:hongen.wei@
[Abstract]Autism spectrum disorder is a neurodevelopmental disorder with an increasing prevalence
year by year.More and more studies have found that the abnormalities of neural circuits are closely related to
the pathogenesis of autism spectrum disorders.At present,the in-depth study of neural circuits has become a
research hotspot to explore the pathogenesis of autism spectrum disorders.This article reviews the recent re­
search progress on the neural circuits of structural and functional connectivity underlying the pathogenesis of
autism spectrum disorders.First,structural connectivity studies showed that the cortex-basal ganglia-thalamus
circuit was the basis of repetitive behaviors,and its sub-pathways and dynamic molecular regulation in the
sub-pathways were the cause of each type of repetitive behaviors.Defects in the amygdala inner loop,the a-
mygdala,prefrontal cortex excitement-inhibition of balance imbalance and differential activation were related
to social behavior disorders.Secondly,functional connectivity studies showed that there were differences in brain
fiinctional connectivity patterns of autism spectrum disorders at different ages.It was particularly pointed out that there
were diflerent type of the abnormal functional connectivity patterns of neural circuits in children,the reduction of func­
tional connectivity of social circuits and increase of the function of sensorimotor connectivity.These findings provide
routes for future studies on how specific neui'al circuits participate in the mechanism of specific autism behavior.
[Key words]Autism spectrum disorder；Neural circuit；Pathogenesis
Fund programs:National Natural Science Foundation of China(81671364)；China Postdoctoral Sci­
ence Foundation Funded Project(2017M611195)；Basic Applied Research Projects in Shanxi Province
(201801D211010)
DOI:10.3760/371468-20200706-01536
孤独症谱系障碍(autism spectrum disorder,ASD)是指以受损、社交沟通受损以及限制性和重复性行为。

2013年美三种主要行为症状为特征的广泛的神经发育障碍:社交互动国精神病学会发布的精神疾病诊断统计手册第5版
中华行为医学与脑科学杂志2020年12月第29卷第12期Chin J Behav Med Brain Sci,December2020,Vol.29,No.12•1149-
（DSM-5）将其修改为在儿童发育早期表现出的基于两个领域的损害:持续的社会交流和社会交往障碍；限制性的兴趣和重复行为，通常伴随着感觉异常和语言发展的延迟或缺失「"目前认为ASD的患病率在儿童精神发育障碍疾病中居首位⑴。

由于尚缺乏可靠的生物标志物，目前ASD的诊断仍以个体的行为特征为基础。

据2014年美国疾病预防控制中心和ASD发育障碍疾病检测中心统计，美国8岁儿童平均每59人中就有1例ASD患者：'：。

中国孤独症的合并患病率约为0.392%"：。

近十几年来，国内外学者对ASD进行了大量的探索,但由于其临床症状复杂多变，其病因和发病机制尚未阐明。

目前认为ASD是由多种因素导致的、具有生物学基础的神经发育性障碍，尽管普遍认为遗传和环境因素及其相互作用是ASD表型的原因，但对其确切的发生机制仍缺乏可靠依据神经环路是由一系列相联系的神经细胞构成的，具有明确功能的神经细胞之间的纤维联系，神经元之间通过突触建立联系，从而构成复杂的信息传递和加工环路来实现脑功能。

神经环路是人类大脑的基本功能单元，在大脑发育过程中，早在18-22周胎龄就可以检测到神经环路，其控制着复杂的行为和更高层次的认知过程
脑功能的模块化特定于局部大脑区域的观点已经被认为不能完全用来指导关于ASD中神经功能缺损的研究。

从神经环路水平对疾病进行研究对于很多疾病的发病机制、诊断及治疗具有重要意义。

大脑连接主要分为三种类型：结构连接、功能连接和有效连接。

结构连接描述大脑区域的解剖学连通性，功能连接描述分离的大脑区域之间的关系和相互作用，有效连接是指一个神经系统对其他神经系统的直接影响710ASD患者不仅表现出大脑结构及连接异常，同时也存在功能连接（functional connectivity,FC）异常的神经环路.尽管结构异常不是导致功能连接改变的唯一机制，但ASD 患者异常的大脑结构及连接是其异常脑功能连接模式的生物学基础之一⑻。

神经环路功能障碍是ASD和几乎所有神经发育障碍性疾病的基础。

受影响的脑环路的特异性及其差异性发育可以决定临床表型和疾病进展□
目前神经环路研究的工具有功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging,fMRI）、磁共振弥散张量成像、钙离子成像、经颅磁刺激、脑深部电刺激、光遗传学和化学遗传等心"；。

通过整合从人类砒RI研究到动物模型的多种研究方法，可以帮助我们理解介导ASD相关表型的不同神经环路.及这些环路的功能障碍如何导致ASD等社会功能障碍性疾病。

研究表明ASD与新皮质、海马、杏仁核和基底神经节等大脑区域的异常有关，它们介导社交互动、沟通和重复行为131=ASD临床症状的发生与患者大脑解剖结构异常和功能连接异常有关：本文将分别从结构连接和功能连接的神经环路两方面综述与ASD可能潜在的发病机制：
资料与方法
一、资料来源和检索策略
1.资料来源:第一作者于2020年1月至2020年7月在Pubmed、ScienceDirect、中国知网学术期刊数据库、万方学术期刊数据库等多个数据库检索相应的英文和中文文献。

检索时限为2000年1月至2020年7月。

2.检索策略：Pubmed数据库采用Title/Abstract进行检索，检索式："autism"and*'neural circuit"and structural con-nectivity"or M functional connectivity M or M structure''；44au­tism M and"neural circuit''and"behavior"；"autism"and ■■neural circuit",避免遗漏神经环路研究最新进展在Sci­enceDirect数据库采用Title,abstract or author-specified key­words进行检索，检索式:"autism and neural circuit";中文数据库采用主题词+关键词进行检索，检索词有自闭症、孤独症、孤独症谱系障碍、神经环路、结构连接、功能连接、重复行为、社交行为、发病机制。

同时采用文献追溯法对已査阅的高质量文献的参考文献查询，尽量全面纳入文献资料
二、文献纳入标准和排除标准
1.纳入标准：（1）关于孤独症与神经环路研究的相关文献；（2）研究对象为人或动物；（3）英文和中文文献「
2.排除标准：（1）研究语种非中英文；（2）研究范围不涉及环路;（3）专家评论、会议论文等。

三、质量评估和数据提取
检索出相关文献后,第一作者通过阅读题名和摘要部分剔除无关文献，将剩余文献下载后认真阅读.剔除不必要的文献，最终纳入高质量相关研究文献40篇，其中英文37篇，中文3篇,35%是近2年的研究,56%是近5年的研究，72%是近6年的研究。

本文采用定性系统分析，对孤独症谱系障碍发病机制与神经环路关系进行描述。

结果
一、与ASD有关的神经环路异常结构连接
1.参与ASD重复行为的神经环路和机制：ASD患者表现出一系列重复性行为,包括刻板行为、仪式化动作、强迫行为和自伤行为"。

刻板行为以不同的形式表现在小鼠中，包括过度的自我修饰、重复的爬升、在笼子特定位置的上升或跳跃等“：。

刻板行为在种类和程度上都不同。

大脑的各个区域和环路控制着重复行为。

基底神经节在刻板行为的发展中起着至关重要的作用。

这些结构包括新纹状体（尾状核和壳核）、苍白球、丘脑底核和黑质，并且在功能上相互连接。

皮质-纹状体环路接收多个大脑区域的输入，并且每个环路由两个不同的路径组成:纹状体-黑质的“直接通路”（大脑皮质T纹状体T•苍白球内侧部/黑质一►丘脑T大脑皮质）和纹状体-苍白球的“间接通路”（大脑皮质一纹状体一苍白球外侧部―丘脑下核一苍白球内侧部/黑质―丘脑T大脑皮质）。

基底神经节通过直接和间接通路参与调节。

这些环路中的任何不平衡都可能导致刻板行为的出现，3=人脑影像学研究表明，ASD患者基底神经节区（如纹状体）的体积与重复行为的程度呈正相关，5'o解剖学和功能性证据表明，ASD患者中纹状体非典型成熟，纹状体体积在学龄前儿童中是正常的，但是在青少年和成年人中有所增加。

重复行
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为与ASD患者中皮质纹状体环路的内在功能连接不平衡有关,ASD患者内在功能性连接在边缘系统中增加，而额顶叶神经环路和运动神经环路中减少冏。

此外，皮质和皮质下结构，例如海马和杏仁核也参与刻板行为，:。

ASD患者重复刻板行为的确切机制尚未明确，但目前研究发现它与多个大脑区域相关，包括皮质、下丘脑、纹状体、小脑和杏仁核o ASD小鼠模型的特定重复行为取决于因基因表达或产物修饰改变引起的异常生理特征。

基于对ASD患者的基因组研究，建立了许多基因修饰的ASD小鼠模型，较好地模拟了ASD患者的临床表现，它们显示出各种重复行为,并且具有较高刻板行为的小鼠也表现出其他方面的行为缺陷“。

Kim等":通过比较转基因ASD小鼠模型的过度自我修饰等重复性行为,提出潜在的皮质-基底神经节-丘脑环路，是重复行为的基础。

皮质-基底神经节-丘脑环路主要由直接表达I)l R和间接表达D2R的通路组成。

直接通路中表达D1R的GABA能神经元抑制苍白球内侧部和黑质网状组织,从苍白球内侧部到黑质网状组织的GABA能输出依次抑制丘脑，然后丘脑激活运动皮层。

因此，直接通路的最终结果是运动的激活。

相反，表达D2R的神经元抑制苍白球外侧部，苍白球外侧部抑制丘脑下核。

然后，丘脑下核激活苍白球内侧部和黑质网状组织，从而抑制丘脑。

因此，间接途径的最终结果是运动失活，并可能影响ASD小鼠模型的重复行为。

有研究认为，皮质-基底神经节-丘脑环路的子通路和子通路中的动态分子调控是每一类重复行为的原因。

总之，许多研究已经探索了重复行为的机制，包括重复行为背后的特定遗传和分子因素,而且每种特征性重复行为似乎都源于不同的分子机制和不同的神经环路。

尽管使用ASD小鼠模型进行了许多研究,但仍然难以识别导致每种重复行为特定的大脑网络。

2.参与ASD社交行为障碍的神经环路和机制：社交障碍是ASD患者的主要症状，也是许多ASD模型小鼠的标志性表型。

ASD患者社交互动和沟通障碍包括异常的眼神交流、难以保持对话、难以阅读情绪、手势及心理状态2,1o在ASD社交环路中存在多个受影响的神经系统和结构,包括杏仁核和前额叶皮层(prefrontal cortex.PFC)等丿2如0杏仁核是社交行为的核心脑区，其功能缺陷与ASD社交障碍相关2"。

杏仁核及其连接是早期社交发展的关键结构，是灵长类动物大脑中连接最紧密的结构，连接皮层和皮层下区域，协调社交和情感行为:切。

作为社交大脑的核心组成部分,其在社交行为中的作用包括处理情绪反应、识别面部社交情绪、处理记忆和处理视觉社交刺激旳。

杏仁核功能障碍可能会引起ASD异常的社交症状,包括异常的眼神接触和面部表情识别障碍X o著名的“兴奋-抑制(excita­tion-inhibition,E-I)失衡假说"认为，ASD可能是由多个大脑区域的E-I相对水平升高引起的。

杏仁核中兴奋性神经元活动水平的增加抑制了社交互动，同时也促进了重复自我修饰行为。

相反,杏仁核抑制性GABA能神经元的激活促进了社交互动，抑制了重复自我修饰行为切o Twining等皿：研究表明从杏仁核的外侧核到内侧核(lateral nucleus to ihe medi­al nucleus,LA-MeA)的特定杏仁核内环路参与一系列情感行为,并在社交互动中发挥作用；同时也发现与ASD相关基因(NRXN)类似的NRXN1基因敲除大鼠的社交行为受损，表现出明显的LA-MeA缺陷，且通过化学激活可以逆转该环路的社交行为受损。

而神经解剖学研究表明，相对于正常发育型儿童,ASD儿童的杏仁核体积增大,且该增大与社交受损的严重程度相关，杏仁核体积越大(理论上的发育障碍)，社会反应的降低就越严重N□(MRI研究发现ASD患者杏仁核激活增加"：。

同样有研究发现当ASD患者受到社交刺激时杏仁核过度活化邓。

然而最初的fMRI研究发现ASD 个体对社交刺激的反应是杏仁核功能低下"：。

Di等'°：荟萃分析发现ASD患者社交活动过程中的低激活区域包括mPFC、杏仁核、岛叶皮层、角回/颖顶交界处(temporoparietal junction,TPJ)和后扣带回皮层(posterior cingulate cortex, PCC)o这些对比的研究表明，杏仁核对社交刺激未做出反应，或做出过度响应从而将它们编码为具有威胁性，这两种情况下都会导致社交退缩26O
ASD社交环路中受影响的另一个结构是PFC。

PFC及其投射障碍与ASD患者社交、情感、认知和语言方面的缺陷有关231。

小鼠PFC通常分为外侧、腹侧和内侧区域,其中内侧前额叶皮层(medial prefrontal cortex,mPFC)是最具特征的区域，被认为是认知过程中的关键区域塚。

mPFC是一个具有不同细胞类型和投射的皮质区域，其神经网络主要由兴奋性锥体神经元(占总细胞数的80%-90%)和抑制性GABA 能中间神经元(占10%-20%)组成,mPFC中E/I平衡的改变与ASD相关表型有关，光遗传或药物刺激mPFC中间神经元或抑制其锥体神经元，可改善许多神经和精神障碍性小鼠模型在社交互动、多动和认知能力方面的缺陷却。

ASD 患者在社交互动和沟通中的障碍表现为参与社交过程的大脑区域(如mPFC、杏仁核和岛叶)的激活不足0)。

目前大量研究表明低功能的mPFC与ASD的发病相关，但是mPFC 的高连通性和超塑性也与ASD的一些症状有关，如社交能力减退、重复行为和注意力缺陷。

在ASD小鼠模型中，观察到mPFC早期发育过程中的高度连接和缓慢的突触传递:勿。

考虑到mPFC参与了许多大脑功能，针对mPFC的治疗可能达到改善多种症状或疾病的目的。

ASD社交沟通及互动障碍与社交环路中的杏仁核、PFC 等大脑区域的结构和功能障碍密切相关,杏仁核E-I水平失衡、差异激活及杏仁核内环路缺陷与ASD患者社交互动受损、对社交刺激的反应低下有关，而PFC及其投射障碍与ASD患者社交、情感、认知和语言方面的缺陷有关。

在ASD 社交环路中发生改变的大脑结构和功能并不仅限于这种疾病,包括精神分裂症在内的多种神经精神疾病也存在社交缺陷。

相同的区域和环路可能介导这些疾病的共同症状。

此外参与社交的大多数大脑结构和神经系统也参与了ASD其他行为的调节。

二、与ASD 有关的神经环路异常功能连接
中华行为医学与脑科学杂志2020年12月第29卷第12期Chin J Behav Med Brain Sci,December2020,Vol.29,Mo.12•1151•
ASD是一种早期发作的神经发育障碍，通常被认为与非典型的大脑功能整合有关。

近年来,ASD大脑异常的功能连接模式受到越来越多的关注和争议。

这种异常模式和ASD 患者的社交、语言及行为等障碍存在密切关系皿；。

神经生物学研究发现,ASD不是特定脑区的局部损伤，而是发育早期脑部整体组织结构异常9：与正常发育的儿童相比，ASD 儿童大脑更早出现加速的发育,从而导致神经网络连接的改变®。

越来越多的证据表明，ASD的神经生物学与异常神经沟通和连通性有关o ASI）患者普遍表现出整体大脑神经元连接不足，以及特定脑区（如额叶和枕叶）局部连接过度的模式一项基于成人ASD的研究表明，参与社交功能的大脑区域之间的联系减少":。

连接性的降低可能会导致跨网络的信息通信和集成困难，这可能会导致ASD中社交信号的处理受损"o研究发现成年ASD患者mPFC与TPJ、杏仁核及岛叶之间的功能连接减少“门。

Yerys等报道了8~13岁ASD儿童的mPFC和楔前叶/后扣带回皮层（PCC）之间的功能连接减少，且PCC-mPFC功能连接作为ASD社交沟通障碍的内表型的潜力，ASD症状与其功能连接强度呈负相关。

一项针对学龄前儿童ASD患者的研究也报告了杏仁核连通性不足，杏仁核是参与社交行为的关键大脑区域却。

由于ASD是一种早发性疾病，这些针对年龄较大的儿童、青少年及成年的研究可能反映了脑功能连接的因果或代偿差异，但未反映与疾病相关的差异旳。

有研究认为年龄在ASD的异常功能连接中起着重要作用。

ASD的绝大多数神经影像学研究都集中在年龄较大的儿童、青少年和成年人，很少有研究探索ASD的幼儿的全脑功能连接。

结构性神经影像学研究表明，儿童和成人ASD的异常功能连接方式不同。

Keown等40报道了ASD儿童的局部过度连接模式，以及社交脑区的连接性下降。

Chen等"做了一项针对幼儿的全脑功能连接研究，发现ASD幼儿中存在两个异常的大脑功能连接，它们属于两个神经环路,一个主要包含与社交认知相关的社交大脑区域（例如mPFC、楔前叶、颖叶区域），显示ASD中的连通性不足；另一个主要包含与限制性的兴趣和重复行为相关的感觉运动大脑区（如中央前回、中央后回）和视觉大脑区，显示ASD中的过度连接、连接最紧密的区域是岛叶皮层和枕叶皮层。

ASD幼儿参与社交和感觉运动过程的神经环路功能障碍可能是该疾病核心症状的基础。

正常人的大脑功能连接和结构连接之间存在密切关系，并在一定程度上受到结构及结构连接的限制。

ASD许多功能连接性发现的同时具有一些结构上的伴随性，过度的结构连接性可能导致在ASD患者中观察到功能性连接增加
因此,ASD大脑结构及连接的异常与其功能连接的异常之间可能存在某种关系。

但是，有关二者之间的具体联系目前仍缺乏直接的证据。

了解早期的脑功能改变对于理解ASD的生物学机制很重要，研究ASD幼儿的功能连接模式，有助于了解ASD行为症状神经基础，同时也将有助于早期诊断、早期干预和早期作用机制的识别。

结论
ASD不仅存在皮质-基底神经节-丘脑环路及以外多个区域的结构和功能异常,还存在大脑不同网络内部及网络间相互作用及功能连接异常，且不同结构及网络异常引起相关的重复、社交行为表型异常及严重程度不同。

目前,ASD的神经环路发病机制尚不明了，仍有待进一步深入研究。

ASD 大脑结构连接异常与其功能连接异常的关系仍缺乏直接证据,探索不同表型ASD神经环路异常的差异，及整合分析ASD大脑功能连接与结构连接的关系，有助于更好地理解ASD背后的机制。

了解ASD不同表型背后的神经机制也将有助于为每位ASD患者找到特定神经环路的个性化、更安全、更有效的针对性治疗方法。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
作者贡献声明陈永红：负责文献检索，文章具体框架的构建，论文撰写;杨桦:负责文献的筛选，把握文章总体方向，论文修改;蔚洪恩：负责设计、指导论文总体规划，论文修改。

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(收稿日期:2020-07-06)
(本文编辑:杨祥伟)。