白血病细胞上ICOSL表达在肿瘤免疫及GVL中的作用

白血病细胞上ICOSL表达在肿瘤免疫及GVL中的作用
摘要】可诱导共刺激分子配体(ICOSL)是近年来发现的B7家族新成员，生理状态下低表达在B细胞上。

白血病细胞上表达的ICOSL在肿瘤免疫中起着免疫逃避的
作用。

对高表达ICOSL的白血病细胞的患者进行造血干细胞移植时，阻断
ICOS/ICOSL在减轻GVHD的同时可以增强GVL效应，从而将两者有效地分离开来。

【关键词】肿瘤免疫移植物抗白血病效应可诱导共刺激分子配体异基因造血干细胞移植是目前可治愈恶性血液病最为有效的手段，移植后以
及供受体嵌合供体淋巴细胞输注后疾病能否获得长期的缓解，很大程度上依赖于
移植物抗宿主病效应的发挥。

如何在抑制排斥反应及GVHD发生的同时尽可能保留，甚至增强GVL效应一直是此领域研究的难点。

对T细胞上共刺激分子的研究
是目前的研究方向之一。

ICOS其主要表达在活化的T细胞上，是目前新发现的一
种共刺激分子，在造血干细胞移植后GVHD发生时其表达明显上调[1]，阻断ICOS
可以起到减轻GVHD的目的[2]。

我们在总结大量文献的基础上，对肿瘤细胞上ICOSL表达情况及其在GVL中的作用作一综述。

1 ICOSL生理状态下的表达情况及功能特点
德国Hutloff等[3]从T细胞上发现一种新分子，命名为ICOS,译为“可诱导的共刺激
分子”，为B7家族成员，肩负着活化初始T细胞的功能，ICOS表达在活化及记忆
T细胞上。

ICOSL为ICOS的唯一配体，生理状态下低表达在B淋巴细胞、树突状
细胞及巨噬细胞上。

ICOS/ICOSL对2型T辅助细胞主要是扩增作用。

ICOS-Fc融合蛋白阻断ICOS-ICOSL通路，初始T细胞的扩增没有受到明显的影响，Th2的增殖却受到了明显的抑制。

ICOS与其配体结合后，对IL-10的增加尤其明显,而IL-2分泌不受影响；IL-2的产生不受ICOS的影响。

2 ICOSL在造血干细胞移植中的作用
2.1 ICOS/ ICOSL对移植排斥的影响
Taylor[4]等在小鼠实验中发现，半致死量照射的小鼠体内输入ICOS-T细胞或
用抑制性ICOS单克隆抗体阻断ICOS，可明显延长受体小鼠的嵌合状态持续时间，抑制排斥反应发生，提示：在造血干细胞移植中阻断ICOS也可达到抑制排斥反应发生、提高植入率的效果。

2.2 ICOS/ ICOSL对移植物抗宿主病的影响
Hubbard等[5]对小鼠GVHD模型的研究中发现，阻断ICOS通路可以抑制GVHD的发生，同时促进了移植物的植入，使得其在某些GVHD的靶器官浸润也
大大减少，但在小肠、皮肤中的浸润明显减少，从而减轻了肠道、皮肤的GVHD，但对肝脾脏、肺及其它二级淋巴器官影响轻微或呈一过性的抑制。

所以由于不同
器官T细胞浸润的不同，推测阻断ICOS还可能影响到效应T细胞向不同器官组织的归巢和迁移。

3 ICOSL在肿瘤细胞上的表达情况及在肿瘤免疫中的作用
3.1 ICOSL在肿瘤细胞上的表达及意义
ICOSL在神经胶质瘤、结直肠癌等实体肿瘤细胞上有较高的表达，通过与ICOS的
结合，诱导CD8+CTL及NK细胞所促发的抗肿瘤作用，在肿瘤免疫中起着免疫保
护的作用。

3.2 ICOSL在造血系统肿瘤细胞上的表达及意义
ICOSL在正常髓细胞上是不表达的，也不表达CD34+的干细胞上。

作者将患者
按初发时细胞数、染色体及治疗效果等指标分为不同的预后等级，发现髓系肿瘤细胞上ICOS的表达与不良预后因素及高细胞性的白血病密切相关。

人类血液系肿瘤细胞的研究显示，ICOSL在众多髓系白血病细胞上表达，在淋系肿瘤细胞上也广泛表达。

4 白血病细胞上ICOSL表达在GVL的作用
目前发现的仅ICOSL免疫是以Th2为主的，阻断肿瘤细胞上的ICOSL可以使免疫向Th1倾斜，起到抑制肿瘤的目的；受体ICOS在GVHD发生时其表达上调，封闭T细胞上的ICOS可以减轻GVHD。

ICOS/ICOSL是目前所发现的唯一一对阻断后，既可通过对T细胞的调节达到减轻GVHD，又可通过改变TH细胞的极化方向抑制肿瘤，进一步通过改变肿瘤微环境来调节肿瘤免疫，增强了GVL效应。

从而有效地将GVHD与GVL分离开来。

5 结语及展望
异基因造血干细胞移植是目前可治愈恶性血液病的最为有效的手段，随着造血干细胞移植病数量的不断扩大，复发越来越常见，临床上常可见髓外复发时，骨髓却处于缓解状态；甚至有的病例在发生较重的GVHD同时出现了复发。

这说明这部分肿瘤细胞克隆可以成功逃避供体T细胞对其的杀伤，即使增加供者T细胞的输注对这部分“免疫逃避”的肿瘤细胞收效甚微，反而增加了GVHD。

如果能够检测这些“顽固”的细胞上ICOSL的表达情况，适时地阻断ICOS/ICOSL通路，从免疫逃避机制上逆转这一环节，或可以有效地将GVHD与GVL分离开来，起到进一步杀灭这部分肿瘤细胞的目的。

参考文献
[1] 王斌，杨建民，王健民，等. 造血干细胞移植后淋巴细胞ICOS的表达与aGVHD的关系. 中华血液学杂志， 2007;2: 127-129.
[2] 王斌，杨建民.ICOS的结构功能及其在造血干细胞移植中的作用. 白血病·淋巴瘤，2007，16: 76-78.
[3] Hutloff A, Dittrich A, Beier KC，et al. ICOS is an inducible T-cell co-stimulator structurally and functionally related to CD28. Nature, 1999, 397 (6716): 263-266.
[4] Taylor PA, Panoskaltsis-Mortari A, Freeman GJ, et al. Targeting of inducible costimulator(ICOS) expressed on alloreactive T cells down-regulates graft-versus-host disease (GVHD) and facilitates engraftment of allogeneic bone marrow (BM). Blood, 2005, 105 (8): 3372-3380.
[5] Hubbard VM, Eng JM, Tjoe1 KH, et al. Absence of inducible costimulator on alloreactive T cells reduces graft-versus-host disease and induces Th2 deviation. Blood, 2005, 106 (9): 3285-3292.。