洁净区环境监测与污染控制

洁净区环境监测与污染控制
摘要：通过对环境监控项目、监测方法、监测位置、监测频次、警戒限行动限
制定等进行风险分析，以选择合理的方式对无菌药品的生产环境实施监控，为洁
净室或无菌生产区域受到适当水平的控制提供参考，使微生物和颗粒污染的风险
降至最低。

关键词：洁净区；污染控制；环境监测
环境监测可以用于衡量生产环境控制效果。

对洁净室以及制药设备受控环境
的监测可作为评估药物的微生物质量属性以及工艺和厂房无菌性保证能力的辅助
方法。

一个全面的环境监测计划应当包括活性和非活性空气微粒的常规监测。

活
性微粒通常是无菌产品生产环境最关注的，但是，非活性微粒也应作为环境控制
系统功能的一项可靠指标进行监测。

1环境监测项目
空气中非活性粒子监测表明对生产过程中产品暴露环境中潜在污染物的控制，0.5μm及更大的颗粒通常被认为是环境污染的指示器。

一般根据空气中非活性粒
子等级进行生产区分级。

空气中微生物一般为固体或液体颗粒。

这些粒子可能由
单一的非附着细胞或更常用的有机物团块构成。

有机物可能附着在尘埃粒子或其
他“漂浮物”上，如果非附着，则作为一个自由的颗粒悬浮在空气中但它们经常与
10-20μm的颗粒相联系。

1.1洁净环境确认
以颗粒数为0.5μm的悬浮粒子浓度确认洁净级别，在静态与动态下均进行确认。

对洁净室污染微生物进行静态确认及动态确认。

1.2日常环境监测
监测项目必须包括空气，表面和人员。

洁净室空气监测项目包括悬浮粒子、
浮游菌、沉降菌；表面和人员监测项目为表面微生物。

日常环境监测须在“动态”
下进行。

悬浮粒子日常监测应包括大于等于5.0μm的粒子。

2环境监测方法
2.1非活性粒子监测
空气中非活性粒子监测常用的监测方法是光粒子计数。

根据气溶胶穿过集中
光源，从单个微粒折射，反射和衍射散射光的原理。

这样，根据散射光强度可同
时测量和粒子尺寸和数目。

此方法提供环境的实时数据，并为证明环境中微粒污
染仍处于控制状态提供一个有用的工具。

洁净室或其他受控环境中光粒子计数器
的选则通常依据灵敏度，流速，颗粒大小范围，便携性，数据存储功能，报警功能，建设和卫生处理相容性等因素。

对于关键生产工艺可以选择适用于生产区域
永久性安装的监测系统。

2.2活性粒子监测
空气活性粒子监测程序可能需要使用主动和被动空气取样法，通常主动空气采样
器用于监测生产设施的活性空气污染程度。

这些仪器允许测量已知的空气量，允
许量化单位空气量中的空气活性污染物。

被动空气方法主要为沉降皿。

此空气取
样法在有盖培养皿中使用固体营养培养基的简单系统，并将其直接暴露于环境中
使空气中的颗粒沉降在琼脂表面，培养后，可直接计数。

2.3表面监测
表面监测是活性环境监测程序的关键部分，选择表面微生物取样方法时，应
考虑精确性和可重复性的限制；影响因素，包括表面类型的适用性，表面关键性
和提供的信息类型。

基本方法包括接触碟，拭子和表面冲洗。

3 环境监测位置
取样位置主要取决于洁净室的设计和生产工艺。

选择采样点时，应基于每个
洁净室内生产工艺。

取样的主要目的应是提供有意义可解释的数据，可以帮助确
定与具体程序、设备、材料和工艺相关的实际或潜在污染问题。

微生物取样点的
选择最好考虑到生产过程中的人员活动。

3.1 采样位置评估
取样点位置选择风险评估内容包括但不限于以下方面：微生物污染极有可能
对产品质量造成不良影响的位置；最有可能表现出实际生产过程中微生物扩散最
严重的位置；取样点的选择是否需要统计学设计（比如，按照美国标准 209E 来
计算），取样点选择是否需要基于网格法，在常规监测中，一些取样点是否需要
更换；.哪些取样点代表了清洁、消毒或灭菌时最不能覆盖到的地方；什么样的
活动会导致污染的扩散；在某一位点的太多取样是否会引起收集的数据不准确或
污染产品；取样是否只需在换班结束时取。

3.2对于较多监测点的区域评估
“较脏”的活动在洁净活动临近的室内进行；人员流动较多的区域（界定为人
是微生物最主要污染源）；接受物料进入区域；物料准备活动区域及此区域活动
持续时间。

3.3采样位置选择
洁净环境分级及确认采样点位置及数量选择：洁净室首次确认悬浮粒子确认
可依据ISO14644第1部分采样点数量执行；日常环境监测采样点数目可以根据
产品的生产及工艺关键操作区设置，将监测采样点设置在潜在微生物污染的风险
最大的位置。

4环境监测频次和周期
4.1监测频次原则
每个洁净室监测频次与房间内从事生产活动直接相关，参考因素一般为制造
工艺或产品类型、设施/工艺设计、人员干扰数量、随后最终灭菌的使用（包括无菌测试放行与参数放行的对比），微生物环境数据的历史概况。

选择能够发现潜
在系统缺陷的监测频率，可以按照环境对成品影响可能性大小确定监测频次高低。

每个位置的监测频率可能低于系统或区域频率（例如，轮换选择取样点）。

可能会以更高的频率进行一些额外的微生物取样，但这在无菌处理过程中可能不
合适，因为干扰或过度密集的取样可能会增加污染风险。

4.2 监测频次评估
以环境对产品影响可能性为例进行风险评估设置监测频次如下：极有可能影响，无菌操作区，该区域的产品被污染后没有被去除的手段，如无菌灌装区，可
以每天或者每批监测。

可能影响，制剂的最末段，如除菌级过滤区，可以每周进
行监测。

中度可能影响，产品直接或间接的暴露可能会导致终产品被污染，如水
比较多的区域，可以每2周进行监测。

不太可能区域，如产品不会暴露或者暴露
的时间极短的低温区域，可以每月监测。

5 警戒限、行动限制定
5.1 警戒限、行动限制定原则
环境监测的警戒限/行动限反映洁净室污染的可接受程度。

警戒限与行动限的
制定原则是以检测结果出现的概率作为判定依据的，无论参数还是非参数方法，
其核心原理都是小概率事件原理。

不可能或可能性很小的事情发生了，即为异常。

评估环境监测数据，以选择合适的方法来设定限度值。

5.2警戒限、行动限制定参考
根据验证数据以及根据历史监测数据并进行趋势分析后制定警戒限度。

以正常的
监测数据为基础，并赋予一定安全系数；参考法规要求；根据历史监测数据并进
行趋势分析后制定行动限，行动限应设在法定标准值以下。

6 环境监测中微生物污染来源及控制
6.1环境监测中微生物污染来源分析
系统来源-物料系统、空气系统、设备设施系统；污染的途径-接触污染、空气流动污染、微生物穿过无菌屏障的能力。

产品的风险-产品暴露的风险、产品接触的风险。

.取样的风险-取样操作增加的风险。

任何与该产品接触或在其附近的物
品都是潜在的污染源。

6.2无菌药品生产环境污染风险控制
合理的厂房设计及维护；对区域进出通道的有效控制；物料和设备的质量保证；
经验证的清洁/消毒规程；可靠的工艺控制；良好的日常维护性管理；有效的
培训、人员考核/资质确认及评估计划；完善的文件管理系统。

参考文献
1.EU GMP 附录1 2020年征求意见稿，厂房、活性和非活性环境以及工艺监测
2. 2020版《药品生产质量管理》规范附录1第三章洁净度级别及监测?
3.2015年版 ISO14644-1 洁净室和相关受控环境
4.PDA Technical Report NO. 13 <Revised Fundamentals of an Environmental Monitoring Program>
5.GB/T 16293-2010 医药工业洁净室(区)浮游菌的测试
6.GB/T 16292-2010 医药工业悬浮粒子测试方法。