缺血性心脏病促血管生成治疗方法的研究进展
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㊀㊀[摘要]㊀缺血性心脏病(IHD),也称为冠心病,是由冠状动脉狭窄或阻塞引起的一组疾病㊂治疗IHD诱导血管生成和血管重建至关重要㊂近年来研究表明,外泌体可以通过促进血管生成,从而减轻心肌缺血再灌注损伤,抑制纤维化和促进心脏再生等作用,对IHD具有保护作用㊂促血管生成的研究可能为IHD的治疗提供新的选择㊂该文对IHD促血管生成治疗方法的研究进展作一综述㊂
㊀㊀[关键词]㊀缺血性心脏病;㊀新血管形成;㊀血管内皮生长因子;㊀干细胞;㊀外泌体
㊀㊀[中图分类号]㊀R453㊀[文献标识码]㊀A㊀[文章编号]㊀1674-3806(2023)11-1200-05
㊀㊀doi:10.3969/j.issn.1674-3806.2023.11.20
Advancesintreatmentmethodsofangiogenesisinducedbyischemicheartdisease㊀ZHANGXue,LIUMei⁃lan.DepartmentofCardiovascularMedicine,AffiliatedHospitalofYanbianUniversity,Jilin133000,China
㊀㊀[Abstract]㊀Ischemicheartdisease(IHD),alsoknownascoronaryheartdisease,includesagroupofdiseasescausedbycoronaryarterystenosisorobstruction.ItiscrucialtotreatIHD⁃inducedangiogenesisandvascularrecon⁃struction.Inrecentyears,researcheshaveshownthatexosomescanalleviatemyocardialischemia⁃reperfusioninjury,inhibitfibrosis,andpromoteheartregenerationbypromotingangiogenesis,whichhasaprotectiveeffectonIHD.Resear⁃chesonpromotingangiogenesismayprovidenewoptionsforthetreatmentofIHD.Inthispaper,theadvancesinthetreatmentmethodsofangiogenesisinducedbyIHDisreviewed.
㊀㊀[Keywords]㊀Ischemicheartdisease(IHD);㊀Angiogenesis;㊀Vascularendothelialgrowthfactor(VEGF);Stemcell;㊀Exosome
㊀㊀缺血性心脏病(ischemicheartdisease,IHD)的发病率及病死率均呈逐年上升趋势㊂IHD是心血管疾病(cardiovasculardisease,CVD)发生的危险因素[1]㊂IHD的主要病理生理原因是动脉粥样硬化,血流逐渐阻塞导致心脏组织氧合不良,伴有内皮功能障碍和年龄相关性血管生成反应下降[2]㊂心肌缺血坏死后若不及时进行干预,将导致心室重构,进一步促进心力衰竭的发生[3]㊂尽管可以通过溶栓㊁经皮冠脉介入及冠状动脉旁路移植术等治疗方式开通闭塞和狭窄的冠状动脉,及时抢救濒临缺血坏死的心肌,防止心功能进一步下降,降低病死率[4]㊂但部分患者由于冠状动脉生理的因素而无法进行以上治疗㊂因此,血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)治疗被认为是较好的治疗方式[5]㊂血管生成是导致新血管形成的复杂过程,可以治疗从重要器官和组织进出的病理受损或缺乏的血液流动有功能的血管系统,通过运送氧气和营养物质㊁清除垃圾及输送免疫细胞,对维护组织和器官正常运行至关重要[6]㊂新血管生成由VEGF诱导且同时需要许多细胞和蛋白质的参与㊂除了细胞因子㊁基因治疗外,间充质干细胞(mesenchymalstemcells,MSCs)还分泌微囊泡/外泌体,为治疗IHD提供了一种新的血管生成治疗方法[7]㊂本文对细胞因子㊁蛋白质㊁基因或细胞外囊泡诱导血管生成作一综述㊂
1㊀血管生成
血管生成是由缺血/缺氧诱导的内皮细胞(endo⁃thelialcells,ECs)的适应性反应㊂血管生成是指从现有的血管中形成新的血管,随后在体内扩张血管网络的过程[8]㊂通过血管生成过程产生微血管将有助于恢复缺血组织和细胞的血液和氧气供应,从而减少缺
血/缺氧诱导的细胞损伤㊂研究显示,治疗性血管生成可加强这一过程,从而改善缺血心肌的血供[9]㊂治疗性血管生成涉及外源性给药,促进新生血管形成后的生长,以恢复组织的循环㊂在正常生理情况下,机体通过产生精准数量的促血管生成生长因子使血管生成维持稳定状态,如VEGF㊁碱性成纤维细胞生长因子(basicfibroblastgrowthfactor,bFGF)㊁肝细胞生长因子(hepatocytegrowthfactor,HGF)和缺氧诱导因子⁃1(hypoxia⁃induciblefactor⁃1,HIF⁃1)[10]㊂在病理生理状态下,血管生成机制可分为3个基本步骤:(1)激活;(2)ECs的增加和转移;(3)管腔结构和血管网络形成[11]㊂血管生成生长因子可以直接与受体结合或间接激活ECs,开启下游信号通路,促使毛细血管新生㊂通过周围的外周细胞㊁周细胞和基质细胞的稳定信号的影响重新建立稳态[12]㊂静脉生成是内皮祖细胞在毛细血管的位置组装,而动脉生成是通过发芽和肠套叠从现有的血管形成新的血管的一个过程[13]㊂研究表明,新生血管的形成不仅依赖于原有血管的发芽,而且还来自于从骨髓循环的内皮祖细胞,这些内皮祖细胞与新生血管结合并促进新生血管的形成[14]㊂2㊀促血管生成细胞因子
促血管生成生长因子通常以纳米颗粒作为载体,通过增加局部浓度促进血管生成直接转移到靶组织,通过转录㊁病毒载体或DNA质粒间接促进其基因表达[6]㊂CVD患者的心肌细胞和ECs经常暴露于缺氧和炎症中,从而刺激缺氧诱导因子(hypoxia⁃induciblefactor,HIF)㊂HIF可通过HIF⁃1α途径增加各种促血管生成因子的数量,进而促进血管生成㊂VEGF长期以来被认为是血管生成过程中的中枢调节因子㊂VEGF⁃A通过激活酪氨酸激酶和破坏ECs黏附连接处VEGF受体2(vascularendothelialgrowthfactorreceptor2,VEGFR2)/钙黏蛋白5复合物的稳定性,提高血管的通透性[15],恢复ECs的完整性和血管功能㊂因此,它可以补偿缺血缺氧,保护受损的心肌,缺氧和营养缺乏会导致转录共激活因子⁃1(peroxisomeproliferator⁃activatedreceptor⁃gammacoactivator⁃1,PGC⁃1)的激活㊂PGC⁃1是线粒体功能的主要调节因子,通过提高VEGF的表达促进血管生成㊂PGC⁃1进一步协同激活孤核受体⁃α(estrogen⁃relatedreceptor⁃alpha,ERR⁃α)以控制独立于HIF的血管生成途径[16]㊂Jin等[17]发现,缺氧也能诱导ECs产生肿瘤坏死因子⁃α(tumornec⁃rosisfactor⁃α,TNF⁃α),这表明自分泌周期可以通过核因子⁃κB(nuclearfactor⁃κB,NF⁃κB)依赖性过程介导,激活HIF,上调VEGF,促进血管生成㊂这在ECs中形成了TNF⁃α/NF⁃κB/HIF/VEGF信号级联㊂Guo等[18]发现在动脉粥样硬化斑块中,CD163+巨噬细胞通过CD163/HIF1α/VEGF⁃A通路参与VEGF⁃A的表达㊂膜
联蛋白A1直接诱导心肌巨噬细胞向血管生成和修复表型极化,刺激心肌巨噬细胞释放大量VEGF⁃A,从而诱导血管生成和心脏修复[19]㊂对照临床试验未能证明在安全载体剂量下的治疗功效㊂由于VEGF在分泌后仍然紧密地定位在每个产生细胞周围的微环境中,即使在几十或几百微米的距离上,不同的生长因子浓度也不会均匀分布㊂因此,即使在某些区域表达过量,总VEGF剂量相当低,也足以引起异常的血管生长㊂如果可以实现生长因子浓度或表达水平的均匀分布,则可以控制生理血管生成[13]㊂bFGF也称为成纤维细胞生长因子⁃2(fibroblastgrowthfactor⁃2,FGF⁃2),是FGF家族的成员㊂FGF主要通过RAS/MAP激酶途径与FGF受体结合和激活,从而调节细胞增殖㊁存活㊁迁移和分化等生物学功能[6]㊂FGF与VEGF的受体不同,FGF受体被发现在ECs和平滑肌细胞上表达,这有助于形成成熟的血管网络㊂FGF⁃2是各种细胞类型的有丝分裂原㊁周细胞的募集因子和细胞外基质的生产者[20⁃21]㊂HGF及其受体在心脏㊁肾脏和肝脏等受伤组织中高度表达,以诱导这些器官的血管生成㊂HGF诱导冠状动脉ECs系中基质金属蛋白酶⁃2(matrixmetalloprotease⁃2,MMP⁃2)和尿激酶的表达,MMP的酶功能对于继续促进血管生成过程至关重要,HGF上调MMP以消化基底膜,从而导致细胞外基质溶解及丧失完整性[20⁃22]㊂虽然研究发现,生长因子具有显著的血管生成特性,但由于其半衰期短且体内生物稳定性差,其疗效较差㊂
3㊀蛋白质/基因治疗
新血管生成是由VEGF诱导的,同时需要许多细胞和蛋白质的参与[23]㊂利用蛋白质或基因在细胞水平上刺激血管生成是一种成熟的治疗方法㊂蛋白质治疗可通过静脉㊁动脉内㊁肌肉内或心肌内注射重组血管肽进行㊂基因治疗涉及外源核酸转移到靶细胞,以刺激所选基因的持续治疗表达㊂蛋白质的局限性是外源蛋白在靶组织中的半衰期较短[24],降低了治疗效益,临床试验采用基因治疗延长蛋白的表达时间㊂基因转移可能是病毒性的,也可能是非病毒性的㊂其一直以来使用腺病毒载体作为载体,已被证明可以提高DNA转移的效率[2]㊂经皮冠状动脉成形术中Ad⁃VEGF165与质粒DNA⁃VEGF165的心肌内注射㊂Ad⁃VEGF165可使心肌灌注程度提高[25]㊂有研究使用同时编码VEGF和PDGF的组合质粒,发
现其对ECs迁移和血管形成具有诱导作用[26]㊂因此,采用这种配对方法,同时给予FGF⁃2和PDGF⁃β可以显著改善大鼠和兔缺血后肢模型的侧支网络形成和血液灌注[27]㊂同时使用2种或2种以上的蛋白质㊁基因,或蛋白质和基因的结合,是一种更有效㊁更稳定的促进血管生长的方法㊂第一代心血管VEGF临床试验中,VEGF蛋白递送也被用于治疗糖尿病患者的慢性足部溃疡,但疗效有限㊂限制VEGF功效的主要问题是其治疗剂量,例如通过基因递送,已被证明具有较大难度,较低剂量的基因治疗载体无效,较高剂量的基因治疗载体则会迅速引起异常血管生长[28⁃29]㊂4㊀细胞治疗
细胞治疗是通过控制心脏缺血时的自分泌和旁分泌机制来刺激和调节治疗性血管生成的生物途径的最佳选择,骨髓细胞(bonemarrow⁃derivedcells,BMCs)受到关注[30]㊂目前的干细胞研究集中在通过改善细胞归巢㊁结合细胞疗法和使用驻留细胞群来优化细胞治疗[31]㊂研究显示,慢性IHD患者使用BMCs治疗后心脏功能得到改善,且具有安全性[32]㊂有研究表明,在急性心肌梗死和慢性缺血性心肌病动物模型中,MSCs移植后整体体积减小了约7%,心功能改善了约11%[33]㊂Karantalis等[34]研究也证实,冠状动脉旁路移植术患者心肌内注射MSCs可使注射部位的血管新生,瘢痕减少,改善组织灌注及区域功能㊂MSCs的心脏保护作用得益于其促进新生血管形成的能力,原因可能为:(1)MSCs分泌可溶性旁分泌因子,促进血管生成;(2)MSCs能够分化成形成血管基础的ECs㊁周细胞和平滑肌细胞㊂这些过程都参与了MSCs对IHD疾病的作用机制,促进MSCs血管生成主要是通过分泌CXCL1㊁CXCL5㊁CXCL6㊁CXCL8㊁HGF等细胞因子[35⁃36]㊂这种类型的治疗性血管生成还存在一些问题㊂移植的细胞可能在组织/器官(如心脏)中具有不可预测和不可控的行为,心肌内直接注射是将细胞或副产物直接注射到损伤组织中,通常需要开胸手术,可能会引起术后疼痛和增加患者预后不良的风险㊂因此,干细胞试验效率降低和移植后生存率低[37]㊂5㊀外泌体
BMCs可迅速从骨髓中动员并重新招募到缺血心脏,促进血管生成和心脏修复㊂近年来的研究表明,MSCs的作用主要是通过分泌旁分泌因子,包括抗凋亡因子㊁促血管生成因子和外泌体,而不是通过分化为心肌细胞[38]㊂对旁分泌信号的高度关注,促使人们更多地关注细胞外囊泡,而不仅是细胞本身㊂这些囊泡中最受关注的是外泌体,外泌体被广泛地认为是无细胞治疗的候选者[39]㊂外泌体是一种纳米大小的颗粒,从质膜释放为多泡体㊂它被认为是细胞之间通信㊁免疫调节㊁增殖㊁细胞衰老和分化的重要媒介,通过将各种生物活性物质如mRNA㊁microRNA㊁蛋白质和脂质从一个细胞转移到另一个细胞[40]㊂MSCs衍生的外泌体对促进血管生成㊁抗细胞凋亡及抗炎方面发挥心脏保护作用㊂越来越多的证据表明,HIF⁃1α增强的血管生成在介导心脏保护中起着关键作用,Exo⁃HIF⁃1α对缺血心脏的促血管生成和保护作用是通过VEGF和PDGF介导的㊂此外,缺氧损伤的ECs的血管生成㊁增殖和迁移也被Exo⁃HIF⁃1α所改善[41]㊂Huang等[40]研究发现,过表达miR⁃126通过激活PI3K/Akt和MAPK/ERK通路以及释放VEGF和bFGF因子,促进MSCs向ECs的分化㊂在缺氧组织中,SDF⁃1和CXCR⁃4也是细胞迁移的重要因素㊂缺血的心肌和血管组织分泌SDF⁃1来吸引CXCR⁃4表达的细胞㊂Shi等[35]发现SDF⁃1/CXCR⁃4可能通过激活PI3K/Akt信号通路介导BMCs向心肌梗死的迁移㊂因此,MSCs分泌的旁分泌因子在新生血管形成过程中发挥重要作用㊂6㊀结语
IHD是严重威胁人类健康的疾病,介入治疗和药物治疗在心血管治疗方面取得了巨大突破㊂CVD患者逐年增多,其发病率和病死率均较高㊂为了减少IHD造成的危害,新的医学疗法需要更多的实验研究来证明㊂促血管生成是治疗IHD的一种较有前景的方法㊂但是在基因治疗方面,血管生成基因治疗诱导的增量毛细血管水平的血管化,本身可能不足以改善大肌区血管重建术,挽救缺血心肌㊂腺相关病毒的转染也可能会诱导免疫和炎症反应,从而损害缺血心肌的功能㊂另外,血液和氧气的短缺也会影响注射的干细胞㊂尤其是干细胞移植后生存率低㊁移植途径等都限制了MSCs治疗发展㊂近年来,研究探讨了多种新策略来增强基于干细胞的疗法,细胞来源的外泌体也降低了使用细胞疗法的限制㊂在缺氧㊁酸中毒和氧化应激反应中,微囊泡的释放增加,增强MSCs的旁分泌作用㊂另外,血管生成与动脉粥样硬化的冲突是IHD促血管生成治疗中存在的问题㊂新生血管有利于缺血心肌,而脆弱和出血的新生血管也会导致斑块的不稳定㊁破裂和出血㊂未来需要更多的研究来解决这些问题㊂
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[收稿日期㊀2023-03-20][本文编辑㊀韦㊀颖]本文引用格式
张㊀雪,柳美兰.缺血性心脏病促血管生成治疗方法的研究进展[J].中国临床新医学,2023,16(11):1200-1204.
㊀㊀[摘要]㊀幽门螺杆菌(Hp)感染与慢性胃炎㊁消化性溃疡㊁胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤和胃癌等多种疾病相关,感染Hp的患者均应进行根除治疗㊂随着全球抗生素耐药率的提高,Hp根除率呈下降趋势,新的Hp根除方案有待被发掘㊂伏诺拉生(VPZ)作为一种新型钾离子竞争性酸阻滞剂,具有强效㊁稳定且持续的抑酸作用,对抗生素耐药的患者也能取得较好疗效,作为质子泵抑制剂的替代疗法已逐渐受到重视㊂该文就VPZ的作用机制㊁药理学特性及治疗研究现状等作一综述㊂
㊀㊀[关键词]㊀幽门螺杆菌;㊀伏诺拉生;㊀质子泵抑制剂;㊀研究进展
㊀㊀[中图分类号]㊀R573 3+9;R453 9㊀[文献标识码]㊀A㊀[文章编号]㊀1674-3806(2023)11-1204-06㊀㊀doi:10.3969/j.issn.1674-3806.2023.11.21
ProgressinthestudyontheeradicationofHelicobacterpyloriwithanewacidinhibitorvonoprazan㊀ZENGLin,NIEGang.DepartmentofGastroenterology,University⁃TownHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400000,China
㊀㊀[Abstract]㊀Helicobacterpylori(Hp)infectionisassociatedwithvariousdiseasessuchaschronicgastritis,pepticulcer,gastricmucosa⁃associatedlymphoidtissuelymphomaandgastriccancer,etc,andallthepatientsinfectedwithHpshouldbegiveneradicationtreatmentofHp.Astheglobalantibioticresistancerateincreases,theeradicationrateofHpdecreasesyearbyyear,andneweradicationschemesofHpneedtobeexcavated.Vonoprazan(VPZ),whichisanovelpotassium⁃competitiveacidblockers,hasstrong,stableandlong⁃lastingacid⁃suppressiveeffects.PatientswithantibioticresistancecanalsoachieveagoodeffectwhenusingVPZ.Itstreatmentasanalternativetherapyofprotonpumpinhibitorshasgraduallygainedseriousattention.Thispaperreviewsthemechanismofaction,pharmacologicalprop⁃ertiesandthetherapeuticresearchstatusofVPZ.
㊀㊀[Keywords]㊀Helicobacterpylori(Hp);㊀Vonoprazan(VPZ);㊀Protonpumpinhibitor;㊀Researchprogress。