WES在CNS畸形胎儿中的应用

应用全外显子组对C N S畸形胎儿病例的研究【研究对象】
研究平台：Illumina Hiseq2500
研究目标：检测SNP，indel等突变情况
研究结果：
（1）概况：
（2）强阳性突变
水)为有害突变KER综合征，
AD
P5718左侧脑积
水，双足
内翻
PITX1>A(E1)0杂合
蛋白结构预测
为有害突变
先天性畸形
足，AD EBP>C(E2)杂合
蛋白结构预测
为有害突变
Conradi
Hunermann-
Happle综合
征，XD
P4533胼胝体发
育不全，
小脑异常
FREM1>A杂合
蛋白结构预测
为有害突变
三角头畸形
2型AD
JM103 B 胼胝体发
育不全，
双手双足
重叠指
趾，握拳
FGFR2>C0杂合
有疾病相关报
道
Jackson
Welss颅缝
早闭综合征ERCC2
7364T>
C
0杂合
mRNA剪接可能
会受影响
脑颌骨综合
征2型
……
（3）各组CNS病例强阳性检出率比较：
单一CNS畸形病例强阳检出率：8%（7/87）
单一CNS畸形合并颅外畸形病例强阳性检出率：%（4/56%）
复杂CNS畸形病例强阳性检出率：%（7/46）
1和2无统计差异，3和1,、3和2有显着差异
（4）CNS畸形胎儿病例其致病基因变异的遗传模式具有多样性：
AD %（9/17）;
AR %（7/17）;
XD %（2/17）；
未知 %（2/17）;
（5）CNS畸形胎儿病例其致病的变异类型具有高度复杂性：
强阳性病例中，新发突变共11个（无rs号），占全部突变的50%；
病例之间多数为共享致病基因，却不共享突变位点，占全部突变的%；
多数病例不是表现为单一致病基因变异和单一变异位点，而是同时合并多个
致病基因变异或多个致病位点突变，从而合并多种疾病。

（6）CNS畸形胎儿病例所对应的疾病具有极高罕见性：
突变的MAF值均在小数点后至少3位数（），50%的突变无MAF值收录，并且病例的临床特征高度异质性，提示CNS畸形病例的产前诊断和遗传咨询的难度系数大，适合临床应用外显子组测序技术进行全谱基因筛查和诊断。

病例分享：
【1】
孕妇吴XX，孕29+，超声提示胎儿右侧脑积水，胎儿头颅MRI提示脑干发育不良；
染色体微阵列分析结果：未检出致病性拷贝数变异（Affymetrix CytoScan HD 芯片）。

WES结果：
基因核酸改
变
MAF
杂合/
纯合
与疾病相关
性
相关性说明疾病名称
C5orf42>A(E27
)
杂合较高
无义突变可
能会导致蛋
白翻译提前
终止
Joubert氏
综合征17
型.AR >A(E16
)
杂合可能相关
蛋白结构预
测为有害突
变
Joubert氏综合征17型：常染色体隐性遗传，眼球运动受限；发作性过度换气；呼吸模式异常；多指畸形（一些）；并指畸形（一些）；多趾畸形（一些）；整体发育迟缓，共济失调；脑部核磁共振显示磨牙征；脑积水；小脑蚓部发育不良。

【2】
孕妇林XX，G2P0A1，孕13W；
早孕期超声提示：NT ，枕后淋巴管瘤
孕晚期超声提示：做侧脑室增宽（11mm）
胎儿染色体核型结果：46XY；
染色体微阵列分析结果：1号染色体单亲二倍体（UPD）
外显子测序结果：→T
GPSM2基因Sanger测序验证
父亲：11号外显子→T杂合突变；
母亲：11号外显子野生型；
胎儿：11号外显子→T纯合突变；
【3】
孕妇孙XX，G1P0，孕28+，超声提示胎儿Dandy-Walker畸形，功能性单心房室（右心房室），肺动脉狭窄，双上腔静脉，无脾，胃泡反应，考虑右侧异构综合征。

胎儿染色体核型结果：46XY；
外显子组测序分析结果：
基因核酸改
变MAF杂合/
纯合
与疾病相关
性
相关性说明疾病名称
DNAH11IVS17-
1G>A 0纯合较高突变在经典
剪切位点上
原发性纤毛
运动障碍7
型，AR
原发性纤毛运动障碍7型（伴或不伴内脏异位）；AR，由于纤毛运动受损导致反复呼吸道感染反复，精神运动发育迟缓，支气管扩张，男性生育能力仍然完好，纤毛显示刚性和运动过度的轴丝跳动。

小结：
1. 外显子组测序技术再产前诊断CNS畸形胎儿病例中能够显着提高检出率，额外检出强阳性率至少达%，能够可靠检出SNP、Indel以及低水平CNV变异的嵌合体；畸形胎儿病例其致病基因变异的遗传模式具有多样性；
畸形胎儿病例其致病基因的变异类型具有高度复杂性；
畸形胎儿病例所对应的疾病具有极高罕见性；
5.外显子组测序也存在变异形式的局限、测序不够长、非编码区的突变检测受限、覆盖度局限、临床特征匹配分析难度大等客观局限性，可根据研究目的补充家系分析或一代测序分析。