质量管理系统与CAPA

2011年
第一章
1.1 Quality System and CAPA
A quality system is a set of formalized business practices that define
management responsibilities for organizational structure, processes,
procedures, and resources needed to fulfill product or service requirements, customer satisfaction, and continuous improvement.
a quality system dictates how quality policies are implemented and quality objectives are achieved.
A quality system dictates how quality policies are implemented.
The organization must continuously improve the effectiveness and efficacy of its QMS through the use of its quality policy, quality objectives, audit results, analysis of data, corrective and preventive actions, and the management review processes.
Analyzing data is essential
Monitoring data
Measuring data --------- -------->
Customer satisfaction
Conforming product/services requirement
Trends of processes and product( opportunity for PA)
CAPA System 三要素：
1）Corrective Action: correct the cause of identified problems; eliminate permanently the cause; finding the cause--->necessary actions to avoid reoccurrence.
2）Preventive Action: aimed at preventing the occurence of potential problems.
3）Correction of the Problem
质量体系(QS)是不断改进，提升系统、流程、产品
CAPA则是识别QS中问题/潜在问题，采取必要步骤解决，防止再发生的机制。

FDA常检查出CAPA问题许多企业CAPA系统并非真正有效。

CAPA systems are inherently data driven. 许多企业挑战之一为机构内不相关数据存储系统的扩大。

例子1. 有内外2套系统（为客户调查要求）
例子2 供应商与内部CAPA系统间缺少联系。

随着企业QS成熟，重心应从CA自然移到PA。

企业应建立方法评估不符合数据（用于体系CA）及正符合的数据（PA的主要组分）
Nonconformance data (which will feed the corrective action portion of the system)
In-conformance data (which will be basis of prevention actions)
An effective CAPA system must be a closed loop system. 说明CAPA系统至少有2种元素
1.有充分的控制确保CAPA流程完成前runs所有必要的步骤。

管理层及质量负责的人可见并可输入（/修改）流程。

最高管理层必须评审CAPA系统的输出（结果）。

例子产品问题解决了，但没有评估来确保解决方案是有效的，则loop并不是闭合的。

2. a good CAPA system closes the loop on many of the documented issues by directly providing input into basic elements of the QMS such as design control.
CAPA程序文件必须定义下列元素要求：(参考CFR21 PART820.100)
1.收集和分析质量数据以识别已存在的和潜在的不符合产品或其它质量问题的原因。

2.调查已存在的和潜在不符合的原因。

3.确定纠正及预防措施。

4.在执行前确认或验证纠正和预防措施。

（验证，这个药明康德CAPA程序都没有，一般都是由部门负责人+QA管理层/区域QA确认措施有效性）
5.执行纠正和预防措施
6.评估纠正和预防措施的有效性。

7.确保关于质量问题或不符合产品的信息已传达给那些直接负责确保（如）产品质量或问题预防的人（处）。

8.递交已鉴别质量问题相关信息，如纠正及预防措施，供管理层评审。

所有CAPA系统活动及所有质量体系活动，一般都要按照基于风险的方法。

因问题重要性，关键程度不同，措施的优先次序必须与风险及每种情形的等级相匹配。

（如无锡《质量风险管理》SOP）
CAPA, correction, Corrective action, Prevention action 定义
CAPA (corrective and preventive action): A systematic
approach that includes actions needed to correct (correction),
avoid recurrence (corrective action), and eliminate the cause of
potential nonconforming product and other quality problems
(“preventive action”).
Correction: Action to eliminate a detected nonconformity. One-time fixes Corrective action: Action to eliminate the cause of a detected nonconformity or other undesirable situation.
Prevention action: Action to eliminate the cause of a potential nonconformity or other undesirable potential situation.
详见英文原文（这三者的定义是参考ICH Q10、ISO的定义）
1.2 CAPA Relationship with Other Quality Subsystems
Internal Processes: 包含nonconformances results, in-conformances results, internal audits and assessments, management reviews, and so on.
External sources of CAPA process inputs——supplier audits and assessments, customer feedback, results from external audits and assessment(regulatory agencies, ISO---) 中国GMP2010 中指出的CAPA质量数据来源为“投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势以及其他来源”
1.3 Corrective or Preventive?
争辩措施属于corrective还是preventive 毫无意义，重要的是措施是否attack a root cause，应当立即执行。

当同时发现已存在和潜在根本原因时，消除nonconformance原因的措施是为corrective actions，消除潜在原因的是为preventive actions。

最好是在同一CAPA计划中同时有这两类措施。

If the same action can be extended to other products/processes/systems not yet affected by this root cause, then it should be considered a preventive action rather than a corrective action.
有作者推荐每一个广义的偏差均要进行纠正措施和预防措施。

并有记录追踪。

第二章CAPA and Life Sciences Regulated Industry.
在美国，关于CAPA条例的主要来源是成品（finished drugs）cGMP（21 CFR 210&211）及21 CFR820中的医疗器械QSR部分。

美国关于医疗产品的规定一般被视为最广泛。

（呵呵）
在欧洲，药品生产GMP一般都在4卷Eudralex中
对于医疗器械，市场因法规而划分为三类：
(a)Active Implantable Medical Devices Directive90/385 EEC (AIMD),
(b)(b) Medical Device Directive 93/42 EEC (MDD), and
(c) In Vitro Diagnostic Directive 79/98 EC (IVDD)
这三个指令应当视为一组。

2.1 FDA Pharmaceutical CGMP
211.22，QC部门职责211.100，书面程序，偏差211.192 产品记录复核
FDA对于已包含在CGMP的额外的失败调查（failure investigation）也建立了一些要求：
●指出失败报告(failure report)的内容
●要求列出并评估潜在受影响的批次
●Specifies that elements of “thoroughness” vary depending on nature and impa ct
of the event.
●建立（要求）所有调查都应立即执行，在问题发生后30个工作日内结束，
在书面的调查或失败报告中记录。

2.2 FDA Medical Devices QSR
FDA 1996年10月发布的Medical Devices: Current Good Manufacturing Practice (CGMP) Final Rule: Quality System Regulations (QSR)与一般药物GMP的
三个主要区域差别为：
●设计和开发的焦点
●影响供应商，承包商，顾问的采购控制
●纠正和预防措施子系统
Subpart I 820.90 Nonconforming product
Subpart J 820.100 Corrective and Preventive Action
Subpart M 820.198 Records (Complaint files)
90:
建立鉴别，记录，评估，隔离，处置不符合产品的程序。

不符合评估中应包括有是否要发起调查的决定及通知负责不符合的人/机构。

所有评估及调查应记录。

100：
198：
2.3 FDA Quality System Inspection Technique (QSIT) 1999
Quality System Inspection Technique (QSIT)
针对医疗器械生产设施的质量体系/GMP检查
QSIT是对21 CFR 820 QSR下7个子系统中最主要的4个聚焦检查，分别为：management controls, design controls, corrective
and preventive actions (CAPA), and production and process controls.
CAPA子系统是合逻辑的开始（医疗器械报告，纠正---）检查的起点
与检查公司质量体系所有方面不同的是称作“top-down”子系统法关注于符合质量体系法规要求中最重要的那些元素及关键质量指示，对每个子系统设有6·15个检查目标。

评估包括有一（广泛）评估公司是否有相应程序，是否符合要求，及已更近（详细的）评估一些记录以确认在实际生产，设计，每日质量保证情形
中被执行。

To collect information, analyze information, identify and investigate product and quality problems, and take appropriate and effective corrective and/or preventive action to prevent their
are essential in dealing effectively with product and quality problems, preventing their recurrence, and preventing or minimizing device failures.
十个检查目标
FDA提供的关于CAPA系统最详细的信息：（十条）
1.Verify that CAPA system procedures that address the requirements of the quality system regulation have been defined and documented. 描述QS法规要求的程序被定义，形成了CAPA系统书面文件（明确定义一些术语）
2.Determine whether appropriate sources of product and quality problems have been identified. Confirm that data from these sources are analyzed to identify existing product and quality problems that may require corrective action.辨认是否有充足的资源数据以分析确认是否对数据分析以识别可能需要纠正措施的现存的产品和质量问题
（公司有可将产品或质量问题输入CAPA系统的方法和程序，问题要分析，相应的纠正措施，定期分析关于产品和质量问题的数据）
3. Determine whether sources of product and quality information that show unfavorable trends have been identified. Confirm that data from these sources are analyzed to identify potential product and quality problems that may require preventive action.
确定是否已识别表现出不利趋势的产品和质量信息来源，确认这些来源的数据已进行分析来识别潜在的产品和质量问题（可能需要预防措施）。

确定公司是否在识别可能需要预防措施的产品和质量问题——reviewing历史记录。

-----
Product and quality improvements and use of appropriate statistical process control control techniques are evidence of compliance with the preventive action requirement. ）
确定公司是否在搜集、分析关于in-cnformance 产品的数据
确定公司是否在统计技术适用的地方对过程控制使用统计控制技术。

如SPC （统计过程控制）
4.Challenge the quality data information system. Verify that the data received by the CAPA system are complete, accurate, and timely.
5.Verify that appropriate statistical methods are employed (where necessary) to detect recurring quality problems. Determine whether results of analyses are compared across different data sources to identify and develop the extent of product and quality problems.确认是否使用相应的统计方法来检测质量问题的重复发生。

识别和显露产品和质量问题的程度。

（产品和质量问题的分析应包含有相应的统计学及非统计学技术。

统计学技术包括Pareto 分析，电子数据表，pie charts。

非统计学技术包括quality review boards, quality review committees 及其它方法。

The analysis of product and quality problems should also include the comparison of problems and trends across different data sources to establish a global view of a problem and not an isolated view.
The full extent of a problem must be captured before the probability of occurrence, risk analysis, and the proper course of corrective or preventive action can be determined.）
6. Determine whether failure investigation procedures are followed. Determine whether the degree to which a quality problem or nonconforming product is investigated is commensurate with the significance and risk of the nonconformity. Determine whether failure investigations are conducted to determine root cause (where possible). Verify that there is control for preventing distribution of nonconforming product.
评审公司执行失败/故障调查的CAPA程序。

确定程序中是否有规定识别故障模式及判定故障模式的重要性（使用风险分析等工具）。

判定将执行故障模式分析作为调查一部分的基本原理是什么？故障分析深入多少？
与公司讨论其决定一个纠正或预防措施是否为鉴别的关于产品或质量问题趋势/动态的必需的基本原理是什么？决定流程可能会关联到风险分析的结果，必要
的策略结果。

使用抽样表格，选择关于（包含）不只一个故障模式（如可能）的故障调查记录，确定公司是否遵循其故障调查程序。

----
如可能，确定调查的深度是否足够（根本原因）决定纠正问题的必须措施。

选择一有导致纠正措施的重大故障调查，确定根本原因是否被识别，从而纠正措施的确认或验证可以完成。

使用抽样表格，评审不符合产品及质量让步。

评审预防不符合产品分发的控制（程序/措施）。

应当评审产品及质量让步来确认做出的让步与产品风险相对应，在质量体系要求内，并非只为满足市场要求。

7. Determine whether appropriate actions have been taken for significant product and quality problems identified from data sources.
可能包括有召回措施，组件/份接受活动的变化，中间控制及成品设备等等。

讨论措施不延伸的理由
8. Determine whether corrective and preventive actions were effective and verified or validated prior to implementation. Confirm that corrective and preventive actions do not adversely affect the finished device.
使用选择的重大纠正和预防措施的例子，确定那些纠正或预防措施的有效性。

可通过评审产品和质量问题趋势/动态结果来实现。

确定在执行纠正或预防措施后是否有任何相似的产品或质量问题。

确定公司是否有确认或验证纠正或预防措施来保证这些措施有效，且对成品设备（finished devices）无负面影响。

纠正措施必需被确认和（如适用）被验证。

如需要，纠正措施必须包含design control的应用。

良好工程原则应包括：建立一确认/验证方案；依据产品书面要求及规格确认产品输出；保证检测仪器被维护及被校准，保证检测结果被维护、可用、可读。

确定行动方案(纠正措施CA 或预防措施PA)
9. Verify that corrective and preventive actions for product and quality problems were implemented and documented.
为确定~~~~，可能必需要观察实际流程，仪器，设施或文件。

实施CA或PA 10.Determine whether information regarding nonconforming product and quality problems and corrective and preventive actions has been properly disseminated, including dissemination for management review. （信息是否分发/传播，被评审）复核递交给管理评审的原始数据而非管理评审的实际结果。

信息分享和管理层审查
复核CAPA（如必要及其他程序）并确认其中有传播/递CAPA信息给相关负责人以保证产品质量和预防质量问题的机制。

2.4 FDA GUIDANCE: INVESTIGATING OUT-OF-SPECIFICATION (OOS) TEST RESULTS FOR PHARMACEUTICAL PRODUCTION, 2006
调查在药物申请，药物主文件，官方药典，生产商建立的可接受标准之外的OOS 结果的指南文件。

本指南文件涵盖下列主题：
1.如何调查OOS测试结果
2.调查的实验室阶段
3.分析人员及其主管及其他实验室人员的职责
4.何时将调查从实验室延伸至包含生产过程及原料
5.可能需要的附加测试
6.所有测试结果的最终评估
尽管它适用于CDER（药物评估和研发中心）管制药物的基于化学的实验室的测试。

但它是少有的几份FDA清楚指出对管制企业的预期及FDA关于故障调查解释的文件。

In other words, the FDA’s expectation is that a CAPA system similar to the one included in the medical device regulation be implemented by all regulated industry OOS指南阶段I
无论何时识别出实验室误差，公司应判定误差的来源并采取纠正措施以防止再次发生。

为确保完全符合CGMP法规，生产商同样应维护纠正措施的充分文件。

不幸的是，大多数实验室失败都归因于分析人员失误并通过一些类型的培训终止。

深入分析这一主题请转至第五章3#，10#。

OOS Guidance Full Scale Investigation
当初始评估无法决定是由实验室失误导致OOS结果，且测试结果看似准确，则应按照预定义程序进行a full-scale OOS investigation. 这一调查可能包含review 生产流程和/或附加的实验室工作。

这一调查的目的是识别OOS结果的根本原因并采取相应的纠正和预防措施。

A full-scale investigation should include a review of production and sampling
procedures and will often include additional laboratory testing.
这一调查应给予最高优先级别。

这一调查阶段元素之一是对已分发的批次评估OOS结果对其影响。

A full-scale OOS investigation （全面的OOS调查）should consist of a timely, thorough, well-documented review that includes the following information:
1.A clear statement of the reason for the investigation 调查原因清楚声明
2. A summary of the aspects of the manufacturing process that may
have caused the problem 可能导致问题的生产流程各方面的总结
3. The results of a documentation review, with the assignment of
actual or probable cause 文件评审结果，包含实际/可能的原因
4. The results of a review made to determine whether the problem
has occurred previously 判定问题之前是否发生的评审结果
5. A description of corrective actions taken 采取的纠正措施的描述
如果这一部分的OOS调查确认了OOS结果并成功识别出根本原因，OOS调查则可终止，产品拒绝。

然而，可能还需完成延伸至其它批次或产品的特定/指定失败的故障调查。

2.5 FDA GUIDANCE: QUALITY SYSTEMS APPROACH TO PHARMACEUTICAL CURRENT GOOD MANUFACTURING PRACTICE REGULATIONS, 2006
本指南描述了FDA使药物GMP达到医疗器械质量体系要求（QSR）水平的目标。

介绍了综合质量体系模式，强调了模式与药物法规要求的一致性及生产商执行这一体系如何符合210，211.
QS模式以三个独立的概念来讨论CAPA，（三个概念）都用于本指南中。

●已鉴别问题的纠正措施
●根本原因分析纠正措施来帮助了解偏差的原因及预防潜在相似问题的再
次发生
●预防措施避免相似潜在问题的再次发生
纠正措施（CA）：
质量体系方法呼吁建立，记录程序--根据可能的相关后果来评估措施是否需要，调查问题的根本原因，可能的措施的确定，定义的时间限内采取选择的措施，评估采取措施的有效性-----
什么措施会降低问题重发生的可能性？
预防措施：
要有前瞻性
Succession planning, training, capturing institutional knowledge, and planning for personnel, policy, and process changes are preventive actions that will help ensure that potential problems and root causes are identified, possible consequences assessed, and appropriate actions considered. （计划、培训----等有要有前瞻性）
选择的纠正措施应当评估，记录，系统应检测措施的有效性。

Problems can be anticipated and their occurrence prevented by reviewing data and analyzing risks associated with operational and quality system processes, and
by keeping abreast of changes in scientific developments and regulatory requirements. （可以实现防患于未然）
2.6 EUROPEAN PHARMACEUTICAL GMP
(EUDRALEX VOLUME 4), 2003
第四卷是针对人用、兽用医药产品GMP原则及指南的解释指南文件。

第10款生产
第14款自检
Directive 2003/94/EC referring to CAPA中 Article10 production 和Article14 Self-inspection中都有提及
Eudralex V olume 4, Chapter 1, Quality Management, Good Manufacturing Practice for Medicinal Products (GMP) revised 2008,
refers to CAPA in three areas:
●医药产品GMP
完全记录，按指示、程序，确保产品数量、质量达标偏差调查并记录
●质量控制
检查结果记录同原料、中间体、成品测试结果一并正式按规格评估。

产品评估包括相关生产文件的复核及评估，偏差的评估。

●产品质量回顾
所有重大偏差或不符合项，与其相关的调查，相应的采取的纠正和预防措施的有效性的review
所有质量相关返回，投诉，召回及当时进行的调查的review
任何其它产品流程或仪器纠正措施的准确性的review
生产商和销售授权人应评估（产品）review的结果评估纠正和预防措施或是否要再验证。

有记录记录（如理由）这些措施的管理及review管理程序，自检中确认程序的有效性。

2.7 HARMONIZATION PROCESSES:
ICH AND GHTF
Global Harmonization Task Force (GHTF)
企业与政府机构代表组成的志愿团队类ICH针对药物，GHTF针对医疗器械
2.8 ICH Q10: PHARMACEUTICAL QUALITY SYSTEM, 2008
欧洲、美国、日本政府，企业讨论产品批准的科学及技术方面
技术指南的解释及应用，产品批准的要求方面
ICH Q10中对于CAPA系统的描述：
The pharmaceutical company should have a system for
implementing corrective actions and preventive actions resulting
from the investigation of complaints, product rejections, nonconformances, recalls, deviations, audits, regulatory inspections
and findings, and trends from process performance and product
quality monitoring. A structured approach to the investigation
process should be used with the objective of determining root
cause. The level of effort and formality of the investigation should
be commensurate with the level of risk. CAPA methodology
should result in product and process improvements and
enhanced product and process understanding.
2.9 ISO 13485:2003 AND NON-U.S. MEDICAL DEVICES REGULATIONS
非美国的国家关于医疗器械一般都是按照ISO13485:2003的标准它已成为世界范围内医疗器械质量体系的标准。

其补充文件为：
ISO/TR 14969: 2004 Medical devices—Quality
management systems—Guidance on the application of ISO 13485: 2003.
虽非强制性，但低风险I类器械也会从管理体系中获益。

ISO 13484:2003 内CAPA要求：
Section 8.5
FDA QSR 21 CFR §820.100与13485:2003关于CAPA要求内容基本一致。

前者描述更详细些
2.10 GHTF QUALITY MANAGEMENT SYSTEM—MEDICAL DEVICES—GUIDANCE ON CORRECTIVE ACTION AND PREVENTIVE ACTION AND RELATED QMS PROCESSES, 2009 文件范围为：
“provide guidance for establishing adequate processes for measurement, analysis, and improvement within the QMS as related to correction and/or corrective action for nonconformities or preventive action for potential nonconformities of systems, processes or products.”
预期用于医疗器械生产商及官方机构，用作教育目的，并不用作评估或审核法律要求的合规
2.11 CURRENT FDA REGULATORY TRENDS FOR THE CAPA SYSTEM
第三章Effective CAPA Process From Problem Detection to Effectiveness Check
Problem detection
root cause investigation
generation, implementation of corrective and preventive actions Evaluation of actions effectiveness and management of CAPA system
3.1 PROBLEM DETECTION: DISCOVERING PROBLEMS
3.1.1 Source of Data About Product and Quality Issues
生命科学企业中有这样一种认知：美国医疗器械CAPA要求最为严格。

ISO13485 关于问题识别就有三处地方描述 820.90；820.100；80.198
CAPA procedures must clearly identify what data sources are being used as input for the CAPA system.
Main sources:
------------
医疗器械，还有附加的质量数据来源：
------------
3.1.2 Risk Assessment
早期监管人员称为“hazard analysis”，是危害分析及关键控制点（HACCP）方法学一部分。

上个十年HACCP术语被限制用于食品安全。

Risk analysis requirements are incorporated only into the design control (§820.30) element of FDA’s QSR, but the preamble of this regulation includes mentions about risk analysis expectations across many elements.
ISO standard (ISO 14971:2007)建立了产品生命周期中确定生产商医疗器械安全的风险管理要求。

药物风险管理概念在药物的应用是最近才有的。

表现为ICH Q9 2006年
CAPA and risk management are two concepts that cannot be separated. All of our decisions regarding CAPA must be filtered throughout the risk management system. CAPA和风险管理密不可分
为修复问题的根本原因，我们必需先发现原因。

没有调查或评估，我们找出真正的根本原因的概率很低。

不同issues的重要性不同，所要经历的流程也不相同。

接受标准也不同。

因此需区分问题优先次序。

风险评估则是最好的工具。

产品或质量问题的重要性可根据下列标准项进行评估：(详见文献)
风险评估的标准
1.Does it have the potential for a patient or user safety issue?
2.What is the type or classification of the product?
3.Does it affect the reliability, effectiveness or usability of the product? Note: consider the worst case
4.Does the issue cause the product to fall outside of established specifications?
5.Does it affect the labeling of the product?
6.How frequent is the problem?
7.Has the frequency of the occurrence of the issue changed?
8.How difficult is it to detect the issue?
9.Does it represent a regulatory risk(can this product be considered as adulterated or misbranded)
许多企业基于事件的频率及严重性（重要，重要性）来进行一些类的风险评估。

评估都要记录！
如问题频率低，无重大危险（需有客观证据），可关闭处理严重的。

许多企业对于severity 评估都只关注到病人安全上。

从而把许多CGMP的主要冲突分配为极低风险的偏差，不符合。

FDA期望企业建立风险评估程序。

不同级别风险所要采取的措施，如何纠正或预防问题以避免再次发生都是基于风险评估。

有时只是因为CAPA表上包含纠正措施，预防措施，即使没有预防措施，有的企业也要求。

Do we always need an investigation?
Yes. . 持续改进需要我们分析问题，发现根本原因，采取措施防止再次发生。

Do we always need corrective and preventive actions?
Yes.
How soon must companies fix their CAPA problems?
Timeframes for completing the different CAPA actions must be established based on the risk of the situation under investigation.
一些企业做法为：
Low-risk situation 4周完成调查
Medium-risk situation 3周
High-risk situation 2周
风险分类一般是基于频率和严重性。

Our recommendation is to use risk management criteria to determine how deeply and how fast every nonconformance or deviation should be treated. These risk criteria must be clearly defined in written procedures.
程序还应确定故障调查的深入（程度）及何时不需调查纠正措施。

下表适用于产品不受直接影响的包含仪器故障的过程和系统：
3.1.3 Initial Impact Assessment
A preliminary evaluation of the impact of the event based on initial data and evidence available is one of the first actions to be taken once a problem is detected.
尽早建立问题的边界很重要。

如确信没有其他物料受影响，必须有客观证据支持。

尤其需要关注调查批次前后批次的产品。

最重要一点是确认是否有已受影响的物料到达客户手中。

初步评估应当确认是否有受影响的物料在已鉴别的情形区域之外。

如有，这些区域必须相应地纳入影响评估中。

3.1.4 Process Trending
Process monitoring is a critical element of continuous improvement.
问题触发了CAPA系统内调查（的发起）
FDA法规和指南中有许多关于过程趋势的要求及建议。

820.100：建立及维护执行CAPA措施的程序
2004 FDA Sterile Product Guidance环境及人员监测数据的近/长期趋势。

2006 F DA Guidance for Industry Quality Systems Approach to Pharmaceutical Current Good Manufacturing Practice Regulations 有一整个专题称为“analyze data for trends”讨论。

cGMP要求至少每年review一次产品，应根据风险在更加频繁的基础上利用质量体系方法进行
趋势分析。

当代质量体系的另一重要概念是使用趋势把过程作为整体来检查。

这与年度review方法保持一致。

趋势分析可帮助focus内审。

趋势与过程行为或过程稳定性相关；过程能力与过程符合客户规格的能力相关。

Process monitoring reveals the voice of the process.
适合这一任务的统计学工具有：run charts, control charts, scatter diagrams, regression analysis.
趋势与统计学显著/意义（statistical significance）不同。

当获得OOS(out-of-specification)结果时，称为failure
当获得OOT（out-of-trend）结果时，称为excursion（偏移）
每个公司都应当建立一个过程监测/趋势（分析）程序，在其中定义什么是不良趋势。

对于环境监控，短期趋势和长期趋势都要用。

长期趋势至少要保留三年历史数据。

分析数据用于过程/流程趋势目的时最基本的问题为：你是否发现任何趋势或模式值得进一步调查？
趋势分析中常见错误：
●错把流程中普遍的差异/变化当作趋势
●不会监测一个真正的趋势或模式
●评估（涵盖分析流程正常变化）的足够数据点失败了（至少需要15-20个点）
生命科学企业的大多数流程/过程随着时间延长都并不稳定。

所以一般的控制图并不是检测这些流程的最好选择。

最好的替代为run charts。

Run charts特点：
1.可将过程中产生的数据一般与特殊原因的事件区分开
2.Run charts源自控制图control chart 由Walter Shewhart初始设计
3.Run charts随这些控制图发展而形成，run charts更关注时间模式而控制图更关注过程的接受限。

4.Run charts容易建立及分析，适用于所有类型的流程及数据。

Run charts或control charts（控制图）推荐用于监测最重要过程/流程及活动的表现，如返工。

作者推荐每月基础上review CAPA系统趋势。

每2月一次或每季度一次也可以。

低于每季度一次则不推荐。

3.2 PROBLEM INVESTIGATION: DISCOVERING ROOT CAUSES
CAPA系统的关键核心元素：根本原因
许多情况下问题是多个问题综合的后果，或更严重，是这些原因交互作用导致的。

因此，推荐一系统性的方法来进行根本原因分析及问题解决。

使用的工具及方法必须是调查程序的一部分。

最后，我们要牢记许多时候根本原因直接关联质量管理体系的一些不足。

3.2.1 Symptoms, Causal Factors, and Root Causes
表象和问题原因可能看起来非常相似。

尤其是在所谓的人为原因案例中表象与真实原因之间的困惑尤其危险。

表象可分为明显的或一起因的可检测表现/显示。

根本原因是为什么起因存在或存留的基本原因。

Asking what, where, when, and how will help to identify causal factors that contribute to the problem.
Asking why will help us to identify the root causes behind these causal factors.
关于这一主题的经典的技术是——5 whys
（并不是指每次都要5个why，到达可确定的根本原因即可。

）
Other times, we must look at several layers of causal factors in order to discover the fixable root cause.
I firmly believe that it is more than adequate to fix those root causes
under our control (the ones described above) as soon as possible and let
management analyze and decide the next level of action.
3.2.2 Problem Description
“a problem well def ined is a problem half sol ved”
作者推荐以下四种工具来描述/定义问题：
• Flowchart—task analysis 流程图-任务分析
• Chronology or timeline年表或时间表
• Change analysis变化分析
• Comparison matrix比较矩阵
（这些工具参考参见书The Quality Toolbox Nancy R.Tague）
Flowchart:
A flow chart is a picture that describes the steps of a process in sequential order.
利于了解详细过程/流程
当解决问题时，花一些时间排练流程（是如何进行的），将事件如何发生的（实际流程）与其应当如何做（相应工作指示要求的理论流程）进行比较是个不错的。