本章要求:1掌握牛顿流体与非牛顿流体在药剂中的应用

本章要求:1掌握牛顿流体与非牛顿流体在药剂中的应用Chap 6 流变学
本章要求:1.掌握牛顿流体与非牛顿流体在药剂中的应用。

第一节流体的流动性质
粘度:当液体的相邻两层间作相对运动时所产生的内摩擦力。

切变应力(Shearing stress):在流体流动时，单位面积上所加的力F,A称为切变应力。

牛顿提出:液体的粘滞度愈大，使单位面积产生一定切变速率所需的力(切变应力)也愈大，切变速率与切变应力成正比关系,
dvF, Adr
FAdvF,,,,dv 或 Adrdr
比例常数η称为粘性系数 (简称粘度)。

2其定义为:使相距lcm，面积为1cm的两液层间产生lcm,sec速度所需的切力。

-1-1在物理单位(CGS)制中，粘度的单位是cm.g.s,用"泊”(Poises，P)表示; 也常使用“厘泊”(cp，cps)为单位， 1泊,100厘泊。

-1-1在国际单位(SI)制中，粘度的单位是m(Kg.s,用“帕斯卡秒”(Pa.s，或称帕秒)表示，1Pa.s=10P。

在药剂学中常见到的水、乙醇、甘油、糖浆等液体，在切变应力的的切变速率，随着切变应
切变应力力的加大，切变速率也成正比增加。

即η,数。

如以切变应力对切变速率作图，切变速率
可得一通过原点的宣线。

如图:
图6-1 牛顿流体的流动曲线
图6-2 A牛顿流体 B塑性流体 C塑性流体兼触变性 D 假塑性流体
E假塑性流体兼触变性 F 胀性流体
对一些高分子溶液、混悬液、乳浊液、软膏、糊剂等剂型，如仍用不同的切变应力对切变速率作图，得到的不是直线而可能是如图所示的某—形状的曲线。

第二节流体粘度的测定
牛顿流体是一类粘度对切变速率没有依附性的流体的总称，其粘度仅受温度的影响而变化，所以牛顿流体可用单一切变速率的方法(一点法)加以测定。

常用的粘度计和应用的原理简单介绍如下。

一.牛顿流体的粘度与测定
(一) 毛细管粘度计
4 V=ρπrt/8lη
V=在t(sec)时间内流动液体的容积
2ρ,驱动压力(dyne/cm)
r=毛细管半径(cm)
l=毛细管长度(cm)
η=粘度系数(泊)
4h =ρπrt/8l V
h =液体的高度
ρ=液体的密度
对同一毛细管粘度计来说，其毛细管内半径、长度及从毛细管中流出的容积都是固定不
变的，故可将r、π、l、v合并而以常数K表示，则上式可写成:
η=Ktρ
如比较一已知粘度的液体(如水)与待测液体从同一毛细管流出同一体积所需的时间，以
:分别表示待测液体和标准液体的粘度，、，t、t分别代表两者的密度和,,,,1212l2
流出时间(sec)，即可将实验数据代入下式而求得待测液体的相对粘度: ,2 ,,,t1111,称为相对粘度，可用η表示。

相对,,,t2221
奥氏粘度计(0gtwald ViGcometer):具有X，Y两个球和毛细管CD的U型玻管，测定时，将玻管垂直置于恒温水浴中(+ 0.05?或更小)，将一定且持测的液体注入储器Y到刻度E，从U型管的另一出口将液体吸上到刻度A以上lcm处, 用停表测定液体从A经测定球X下降到B的时间t(sec)。

并测定待测液体的密度p。

然后排空粘度计，用适1
当的溶媒清洗并干燥，用已知粘度和密度的液体重复操作，测定流动时间t，根据上式2即可求知待测溶液的绝对粘度. ,2
毛细管粘度计不需要对仪器进行特殊的校正。

毛细管粘度计有各种不同的内径，以供测定各种不同粘度的液体使用，为减少测定误差，选用时以流出时间不少于100秒。

牛顿流体的运动粘度(v)与流动时间有直接关系
Vt11, Vt22
在工业生产中如明胶和胶囊剂生产中广泛用来控制胶囊质量的恩氏粘度计，即是根据此原理来进行工作的
图6-3奥氏粘度计
图6-4 NDJ-5S数字式粘度计 -5S型数字式粘度计是采用16位微处理器核心控制电路，无齿轮带动，RTD温度探头实时监控和测量粘度温度，蓝屏液晶数显直接
显示粘度、转速、百分比扭距、转子号及所选转子在当前转速下可测的最大粘度值。

按健醒目、无级变速、转速平稳、测量精确。

配有RTD温度探头和RS232C标准输出接口，连接PC机后对数据可进行保存、对比和记录(可选配通过PC机接口进行全自动化数据采集功能)。

22rg(,,,) sL,,9V
(二)落球粘度计
物体通过粘性介质下落，在加速力等于阻滞力(粘度)时，可达到恒定的末端速度，阻力
F服从Stokes定律为:
F=6πηrv达因
在达到末端进度时，净下降力=净上升力
22rg(,,,)sL, ,9V
-1v为球体下落的速度cm.sec,g为重力加速度.
落球式粘度计是英国药典1980年版中测定粘度的法定方法之一。

如图:
(三)滚球粘度计
η,t×(ρ,ρ)K sL
,球的密度，,待测浓密度，t,球体下落时间，K=仪器常数(可用已知粘度的液,,sL
体求得)
落球式、滚球式粘度计的主要缺点是需要较大量的澄明的液体。

二、非牛顿流体(Non—Newtonian liquid)的粘度与测定
非牛顿流体的粘度随切变速率的改变而改变，(切变应力,切变速率?常数)，如以切变速率对切变应力作图，所得的流动曲线不是一条直线，而且往往不通过原点。

按流动方向的不同，非牛顿流体又分成塑性流动、假塑性流动与胀性流动三种类型;
在药剂学中，液体和固体的不均匀分散体系如胶体溶液、混悬液、乳浊液、软膏、栓剂和类似的成品均属非牛顿流体制剂。

故对非牛顿流体流动性质的研究，较对牛顿流体的更有重要意义。

1.假塑性流动:许多高分子物质如EC、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、西黄蓍胶等的溶液呈假塑性流动，其流动曲线可用图4—9表示。

2.塑性流动:与牛顿或假理性流动不一样，如高浓度的固体混悬液、软膏和凝
胶等在受到较小的切变应力时并不流动,需达到或超过某一数值时方呈现流动，在流变学中，将达一数值,称为塑变值(Yield value)。

2塑性流动的流动曲线(如图4—10)并不通过原点，在切变应力达到塑变值
f(dy—ne/cm)以前，液体并不流动，在塑变值以上，切变速率与切变应力成正比关系，塑变值在数量上等于由流动曲线的直线部分外推与轴的交点的数值。

流动曲线的斜率称为流体流度(F1uidlty)，斜率的倒数即为塑性粘度(P1agtic viscosity), 常用A表示。

dvF,f,,, Adr
如图:6,9，6,10
3(胀性流动一些含有大量固体的混悬体，如糊剂、涂料等，它们流动的阻
力，随着切变速率的增加而加大，这种流动称为胀性流动;
在反絮凝体系中，反絮凝粒子聚集成最小体积的团块在粒子的空间仅有少量的液体恰恰能使粒子慢慢移动。

而在混悬液受到迅速的切变时，粒子从其紧密聚集中挤出而使空间增大，(即系统膨胀)。

仅有少量的液体留在完整的空间，因而混悬体系产生“干竭”(dry out)现象，出现显著的对进一步切变的抵抗，在静止时，当粒子运动回到紧密聚集时又重新液化。

稀释的反絮凝混悬液在存放时亦能产生胀流。

膨胀的沉淀物能对抗任何有力的搅拌或振摇，这种现象称为“结块”或"粘结”，在设计和制备混悬液时应避免的。

4(触变性是物体的一种等温的凝胶、溶胶的转化过程。

在这物体中凝胶与溶胶的比例不仅受切变速率同时亦受施力的时间所影响。

这种现象的产生是由于在切变时外力破坏了粒子与粒子的联接，而在停止切变时不能立刻重新形成(与塑性体系不一样)。

这种现象可用图4—12来表示。

这条曲线是由逐渐增加切变应力得到的上行曲线(up eurve)和降低切变应力时得到的下行曲线(down curve)所组成。

由上行曲线和下行曲线组成滞后回线(或称滞后波腹)，可用来量度由触变而引起的破坏程度。

触变性破坏公式是:
2(UU),12M,2 ln(V/V)21
2式中，M称触变指数(或触变破坏系数)，以dyne.sec,cm来表示，U和U分别代表二条分12开的上行、下行曲线最大切变速率v、v下的塑性粘度。

此外尚可用面积仪(P1animeter)、12
梯形法或标准坐标纸称重等法求得滞后回线的面积来衡定触变值的大小。

如图6-11，6-12
(二)非牛顿流体的粘度测定
非牛顿流体的粘滞度因随切变速率而改变，不是一个常数，故用于测定牛顿流体粘度的“单点”仪器不能适用于非牛顿流体粘度的测定，必须选用切变应力可以改变的另一些粘度计。

1( Stormer氏粘度计(见图6-14) :
在测定时，将样品注入转捶和圆杯的间隙中并维持一定的恒温。

转锤可固右侧的珐码下落而在圆杯中转动(砝码的重量可以变更，以产生不同的速度)，用停表和仪器的转数据中标出转锤的速度，并用下式来计算流体的粘度() , W,,Kv v
式中，Kv是仪器常数(可用测定巳知粘度的油来求得)，w是载重(g)，v是转速(转,分)。

2(圆锥—平板粘度计(Ferranti—Shirley锥板式粘度计)(ferrandi) 如图
T,,C v
3(NDJ—1型旋转式粘度计如图6-17，6-18
6-17 NDJ-1型旋转式粘度计结构示意图 6-18 ZDJ,2型旋转式粘度计测定部分示意图
其结构原理如图6-17所示，A是同步电机，B为驱动轴，C为与驱动轴相连的刻度圆盘，D为与经精密校正的扭矩游丝，E为与游丝相连的指针，F为可更换的
悬锤(转子)，G为待测液体。

由同步电机通过驱动轴(连动刻度盘)、游丝使转子产生稳速的旋转。

如转子未受到液体的阻力，则游丝、指针与刻度盘同步旋转，此时，指针在刻度盘上指出的读数为“0”。

如转子受到液体的粘滞阻力，则游丝产生扭矩与粘滞阻力抗衡，最后达到平衡，这时与游丝相连的指针，在刻度盘上指示一定的读数，(即游丝的扭转角)，将读数乘上特定的系数，得到液体的粘度(匣泊)。

NDJ-1型旋转式粘度计(附)
本产品广泛用于测写着油脂、油漆、塑料、食品、药物、胶粘剂、化妆品等各种流体的粘性阻力与液体的绝对粘度.在使用时必须按照说明书的要求进行安装和测量工作。

主要技术规格: 测量范围:1,1×10的5 mPa.s ;测量误差:?5, 牛顿液体;转子转速:6、12、30、60转/分;转子:0号、1号、2号、3号、4号η,K.a
4(NDJ—2型旋转式粘度计(见4-18)总结:
毛细管粘度计:
加压式 NF NNF 1-10-6p
-23流下式 NF NNF 10-10p
38压出式 NF NNF 10-10
5落球式粘度计(hopper) NF 1-10
49平板塑性粘度计(D) NNF 10-10
-212旋转圆筒式粘度计 10-10
外筒旋转式NF NNF
(coutte,green)
外筒静止式 (stormer) NF NNF
内筒旋转式(rookfield) NF NNF
锥体平板旋转粘度计NF NNF 10
(ferrandi)
第三节流变学在药剂中的应用
一、混悬液
混悬液的不稳定性，主要是由于粒子的沉降所引起的，根据Stoke氏公式，粒子沉降的速度与粒子大小成正比，与溶媒的粘度成反比。

为了制得稳定的混悬液，常用减小混悬粒子的大小和选择适宜的助悬剂等办法，改变助悬剂的流动性质，从而减小粒子时沉降或使沉降的粒子易于重新分散。

(一) 助悬剂的选择
在选择助悬剂时，应考虑不同切实应力对制品粘度的影响如图
图6-19 图6-20
(二) 常用助悬剂的流变学性质及应用
羧甲基纤维素钠是一种常用的纤维素衍生物类的助悬剂，与西黄蓍胶、海藻酸钠的溶液一样，羧甲基纤维素钠溶液呈假塑性流动，它们的流动曲线如图4—20所示。

从图中看出，选用具假塑性流动的助悬剂较选用具牛顿流动性质的物质(如甘油)为佳。

二、乳浊液
影响乳浊液粘度的因素很多，可归纳为:分散相分散媒两相相体积的比率，分散媒的粘度，乳化剂的性质和用量，分散相粒子大小和大小分布以及乳浊液中有无粒子的聚集等因素。

药剂中使用的助悬剂溶液的粘度常会随着放置时间的增长而降低，粘度的下降可由于助悬剂所含的酶(如阿拉伯胶中的氧化酶)、防腐剂等附加剂的影响或某些高分子物质(如CMC—Na，海藻酸钠)的降解等原因造成。

三、软膏剂见表6-1，6-2基质凡士林的流变学性质，(含氧化锌比例不同) 表6-1 含有不同比例“调整剂”的凡士林基质的流变学性质
-1(在切变速率125sec时测定)
组成% 流变学性质
白凡士林液体石蜡白蜡塑变性f 塑性粘度触变指数M
22(dyne/cm) μ(泊) (dyne.sec/cm) 1 80 0 20 27400 120 100 2 90 0 10 14200 60 40 3 100 0 0 9900 38 23 4 90 10 0 4000 30 21 5 80 20 0 900 31 26 6 70 30 0 800 23 17
-1表6-2 含有不同比例氧化锌的凡士林基质软膏的流变学性质(在切变速率125sec时测定)
组成% 流变学性质
白凡士液体石蜡氧化锌塑变性f 塑性粘度μ触变指数M
22林 (dyne/cm) (泊) (dyne.sec/cm
)
1 70 30 0 800 23 17
2 66.5 28.5 5 200 3
3 29 3 63 27 10 0 36 29
4 59.
5 25.5 15 3700 38 35 5 5
6 24 20 4700 43 35 四.栓剂
脂肪性基质的栓剂引入腔道后即熔融而释放药物，在某些情况下，栓剂熔融后如能保持一定的粘度能够保证药物更好地吸收。

在大量生产中，为使药物在基质中更均匀地混合。

(特别在搅拌情况不良和不溶性药物与基质的比重差悬殊时)和掌握物料在管道中的流动情况以及确定合适的注模温度等，都需涉及粘度的有关知识。

低羟基价的纯三酸甘油酯具牛顿流体的性质，混合三酸甘油酯的流动性质往往呈非牛顿流动性质。

高羟基价或含有大量不溶性细粉时还具触变性。

在进行栓剂处方设计时为了增加粘度常需使用一些增稠剂，常用的有氢化蓖麻油、单硬脂酸、甘油酯、金属皂(单及三硬脂酸铝、硬脂酸镁等)。

碳酸镁、氧化镁等加入皂上尚能加强触变性。

五、流变学在贮库制剂处方设计中的应用
将药物制成粘度大的混悬型注射液也是制各贮库制剂的一种方法。

一般说来，混悬液的长效作用，与药物在注射部位形成的球形贮库的‘坚固性”、比表面积和制剂流动性质有关。

混悬型注射剂注入肌肉组织后，由于具有高的塑变值和迅速回复凝胶状态而阻滞了药物的吸收。

另一方面，一个完整的贮库注射剂的处方设计还需考虑到它们的通针性。

而通针性的好坏又与药物粉末粒子大小(比表面)、塑变值和滞后回线的面积有关，较粗的药物粉末或它们絮凝粒子易阻塞针头，而过细的粉末的混悬液亦因产生极高的塑变值而堵塞针头，故在进行贮库制剂处方设计时，亦应考虑到药物合适的粒径。