iv盐酸左氧氟沙星注射液Beagle犬毒动学及毒性研究

剂 量 组 Q T 间 期 显 著 低 于 对 照 组 （P C 0 . 0 5 ) : 恢 复 期 结 束 高 剂 量 组 心 率 显 著 高 于 对 照 组 （P < 0 . 0 5 ) , 且作用均呈剂量相关
性 。结 论 不 同 剂 量 的 盐 酸 左 氧 氟 沙 星 注 射 液 在 B e a g l e 犬体内存在暴露和蓄积差异；高 剂 量 组 雌 性B e a g l e 犬药物代谢加快，
using the non-compartmental m o d e l ( N C A ) method. T h e general state of the animals w a s observed, an d the E C G of beagle dogs in
a w a k e state w a s recorded with lead II before administration, at the beging an d en d of administration period a n d at the e n d of
ZHANG Na, FANG Cheng, LIU Yongwu, PIAO Chengyu, DONG Wanru, AN Baisong, WU Xiuhong
D r u g Safety Evaluation Center, Heilongjiang University of Chinese Medicine, Harbin 150040, China
last administration, the
a n d A U C 〇.,ratio of l o w and m e d i u m dose groups w e r e 1:3.73 a n d 1:2.24 respectively, the M R T ratio w a s
1:0.87, the C L _ F ratio w a s 1:0.92, the tm ratio w a s 1:0.94; After the first administration, the C max a n d AUCo.jatios of female Beagle
黑龙江中医药大学药物安全性评价中心，黑 龙 江 哈 尔 滨 150040
摘 要 ：目 的 评 价 盐 酸 左 氧 氟 沙 星 注 射 液 在 B e a g l e 犬体内的暴露情况及其对动物的长期毒性研宄。方 法 建 立 B e a g l e 犬血
浆 样 品 中 左 氧 氟 沙 星 的 高 效 液 相 色 谱 （H P L C ) 检测方法：Beag l e 犬按分层随机法分为对照组和盐酸左氧氟沙星注射液低、
0.67, C L _ F 比 值 为 1 : 1.47, Q 比值为丨：0 .66。盐酸左氧氟沙星注射液低剂量组动物给药第1 周 内 出 现 困 倦 （2/8)，皮肤水
肿 、发 红 （2 / 8 ) ，上 睑 松 弛 （1 / 8 ) , 唾 液 分 泌 过 多 （1 / 8 ) , 呕 吐 （1 / 8 ) ; 给 药 第 2 〜4 周 出 现 皮 肤 水 肿 （1/8)、发 红 （1/8);
组 C „ „ 、A U C V , 比 值 分 别 为 1 : 1.86和 1 : 2.19, M R T 比值为丨：1.16, C L _ F 比 值 为 1 : 0.77, h 比 值 为 1 : 1.44: 末次给药
后 ，低 、高 剂 量 组 C _ 、A U C ; ，比 值 分 别 为 1 : 3 . 7 3 和 1 : 2.24, M R T 比 值 为 1 : 0.87, C L _ F 比 值 为 1 : 0.92，f1/2比 值 为 1:
判 定 盐 酸 左 氧 氟 沙 星 注 射 液 对 受 试 动 物 体 内 毒 动 学 的 影 响 。观 察 动 物 一 般 状 态 ：采 用 生 物 机 能 实 验 系 统 ， 以 II导联记录
B e a g l e 犬给药前、给药期结束、恢 复 期 结 束 B e a g l e 犬在清醒状态下的心电图。结 果 首 次 给 药 后 ，雄 性 B e a g l e 犬低、高剂量
0.94。首次给药后，雌 性 B e a g l e 犬 低 、高 剂 量 组 (：„ „ 、A U C V , 比 值分别为 1 : 2 . 1 0 和 1 : 2 . 1 2 ，M R T 比 值 为 1 : 1.02, C L _ F 比
值 为 1 : 0 . 6 3 , 丨|/2比 值 为 1 : 1 . 0 5 ; 末 次 给 药 后 ，低 、高 剂 量 组 (：„ „ 、A U C „ . , 比 值 分 别 为 1 : 1.88和 1 : 1.53, M R T 比 值 为 1:
关键词： 左氧氟沙星；毒动学；毒性：一般状态；心电图
中 图 分 类 号 ：R 9 6 9 . 1
文 献 标志码：A
文章编号： 1674-6376 (2021) 05-0964-07
D O I ：10.7501/j.issn. 1 6 7 4 - 6 3 7 6 . 2 0 2 1.05.008
Toxicokinetics and toxicity study of Levofloxacin Hydrochloride Injection administered intravenously in Beagle dogs
第 44 卷 第 5 期 2021 年 5 月
^ u g Evaluation Research Vol. 44 No. 5 May 2021
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Beagle dogs w e r e r a n d o m l y divided into control group a n d levofloxacin hydrochloride injection l o w a n d high dose (20 a n d 40 m g /
Abstract: Objective T o analyze an d determine p l a s m a samples of Levofloxacin Hydrochloride Injection administered iv around Beagle dogs in order to evaluate its exposure in Beagle dogs a n d to provide reference for clinical studies o n the toxicity of the donor to animals. M e t h o d A n H P L C m e t h o d w a s established for the determination of levofloxacin in p l a s m a samples of Beagle dogs.
理论研宄。Tel:(0451)82193279 E-mail:zhangl01na@ *通 信 作 者 ：吴修红（1978—），女 ，博 士 后 ，教 授 ，主要从事中药药效物质基础及作用机制研究工作。Tet: (0451)82193278 E-mail:
wxh8088@
降 低 （2 / 8 ) , 偶 尔 出 现 大 小 便 失 禁 （4 / 8 ) ; 恢 复 期 症 状 消 失 。给 药 前 各 组 心 电 指 标 无 明 显 差 异 。给药结束盐酸左氧氟沙星
注 射 液 低 、高 剂 量 组 心 率 显 著 高 于 对 照 组 （户< 〇.〇5 、0 . 0 1 ) , 低 、高 剂 量 组 P R 间 期 显 著 低 于 对 照 组 （尸< 0 . 0 5 、0.01) ; 高
恢 复 期 症 状 消 失 ；高 剂 量组动物给药第丨、2 天 出 现 上 睑 松 弛 （1 / 8 ) , 部 分 动 物 出 现 短 期 或 长 期 的 皮 肤 水 肿 （4/8)、 困
倦 （5 /8)、呕 吐 或 干 呕 （6 /8 ) 、唾 液 分 泌 过 多 （7/8)、鼻 有 分 泌 物 （2 / 8 )、皮 肤 发 红 （2 / 8 ) ; 给 药 第 2 、3 周开始出现肌张力
高 剂 量 （2 0 、4 0 m g / k g , 分 别 为 人 临 床 拟 用 剂 量 的 2.33、4 . 6 7 倍 ）组 ，每 组 8 只 。iv给 药 ，对 照 组 iv生 理 盐 水 ， 1 次/d, 给
药 期 4 周 ，恢 复 期 4 周 。对 B e a g l e 犬 首 、末次给药后血浆样品进行分析测定，采 用 W i n n 〇lin6.2.1采 用 非 房 室 模 型 法 （N C A )
收稿日期：2020-11-05 基金项 目 ：国家自然科学基金（81803995,82004243);黑龙江省博士后资助（LBH-Z16196);黑龙江中医药大学博士创新科研基金项
目（051761);黑龙江省中医药学会青年科技创新基金(ZHY19-013);黑龙江省自然科学基金(LH2020H081) 第一作者：张 娜 （1987—），女 ，助理研宂员，中药学博士，黑龙江中医药大学中医学博士后（在站人员），研宄方向为毒理学及中药药性
kg, respectively, 2.33 a n d 4.67 times o f h u m a n clinical dose) groups, with eight dogs in each group. T h e control g r oup w a s given
normal saline, o n c e a day, seven days a week. T h e administration period w a s four w e e k s a n d the recovery period w a s four weeks.
可 能 诱 导 了 肝 药 酶 活 性 ，致 使 药 物 在 体 内 的 暴 露 减 少 ；供 试 品 髙 于 临 床 等 效 剂 量 给 药 在 给 药 期 间 可 能 发 生 过 敏 反 应 、消化
系 统 损 害 、全 身 性 损 害 、神 经 系 统 毒 性 和 心 血 管 系 统 损 害 ，恢 复 期 症 状 消 失 。
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பைடு நூலகம்
第 44 卷 第 5 期 2021 年 5 月 名袷•辱
Drug Evaluation Research Vol. 44 No. 5 May 2021
iv 盐 酸 左 氧 氟 沙 星 注 射 液 Beagle犬 毒 动 学 及 毒 性 研 究
张 娜 ，房 城 ，刘永武，朴成玉，董婉茹，安柏松，吴修红‘
P l a s m a samples w e r e analyzed an d m e a s u r e d after the first a n d last iv injections of levofloxacin hydrochloride injection in Beagle
dogs, a n d W innolin 6.2.1 w a s used to determine the effect o f levofloxacin hydrochloride injection o n the b o d y of the test animals
recovery period. Results After the first administration, the C max an d A U C q.,ratios of m a l e Beagle dogs in the l o w a n d m e d i u m dose
groups w ere 1:1.86 a n d 1:2.19 respectively, the M R T ratios w a s 1:1.16, the C L _ F ratio w a s 1:0.77, T h e tm ratio w a s 1:1.44; After the