血友病并发低钙血症对凝血的影响及防治研究

血友病并发低钙血症对凝血的影响及防治研究
赵晓艾;刘陕西;刘义国;穆灵峰;李飞;任永平
【摘要】目的研究血友病并发低钙血症对凝血的影响及其防治方法.方法 2007年2月至2010年7月,陕西医大血液病研究院对随机接诊的360例血友病患者于治疗前及补钙治疗3周后复查血清钙浓度,观察其疗效.并对正常人及血友病患者进行不同浓度氯化钙活化部分凝血活酶时间(APTT)试验,观察钙对凝血的影响.结果血友病低钙血症的发病率为77.56%(279/360例),血清钙浓度为(1.78±0.29) mmol/L.治疗3周后与治疗前相比,血钙浓度增加(0.73±0.03) mmol/L,比较差异有统计学意义(P＜0.01).不同浓度氯化钙对血友病及正常人APTT试验:正常人依次为(35.33±5.85)、(58.33±10.50)、(95±18.02)、(188.66±21.73) s,血友病患者依次为(83.66±9.50)、(145.33±24.01)、(166.33±11.59)、(264.33±30.36) s,比较差异有统计学意义(P＜0.01).结论血友病患者低钙血症并发率为77.56%,APTT延长与血清钙浓度降低相关,为防治血友病出血提供了科学依据和新思路.%Objective To observe the effect of hypocalcemia associated with hemophilia on coagulation and to study the methods of prevention and treatment. Methods 360 hemphillia patients admitted by Hema-tology Institute of ShaanXi Medical Lniversity from Feb. 2007 to Jul. 2010 were randomly collected. The concentrations of serum calcium were determined before and after treatment with calcium for 3 weeks to observe the therapeutic effect. Activated partial thromboplastin time( APTT )test with different calcium chloride concentrations was conducted for hemophillia patients and healthy volunteers to observe the effect of calcium on coagulation. Results The complication rate of hypocalcemia in hemophillia was 77.
56%( 279/360 ). The concentration of pre-treatment average serum calcium was( 1.78 ±0.29 ) mmol/L,and post-treatment( 2.51 ± 0.32 )
mmol/L( P < 0. 01 ). The results of APTT test in different concentrations of calcium chloride for healthy volunteers and hemophilia patients were as follows respectively: healthy volunteers:( 35.33 ±5. 85 ) s, (58.33 ±10.50 ) s,(95 ±18.02) s,and( 188.66 ±21.73 ) s; hemophillia patients:( 83.66 ±9.50 ) s, ( 145. 33 ± 24. 01 ) s,( 166. 33 ± 11. 59 ) s, and( 264. 33 ± 30. 36 ) s, the difference has statistical signifi-cance( P<0. 01 ). Conclusion The complication rate of hypocalcemia in hemophillia was 77. 56%. The prolongation of APTT was related with the hypocalcemia, which may provide a scientific base and a new idea to the prevention and the treatment for hemophilia hemorrhage.
【期刊名称】《医学综述》
【年(卷),期】2013(019)008
【总页数】3页(P1489-1490,1498)
【关键词】血友病;低钙血症;凝血活酶时间;预防;治疗
【作者】赵晓艾;刘陕西;刘义国;穆灵峰;李飞;任永平
【作者单位】陕西医大血液病研究院血友病研究室,西安,710032
【正文语种】中文
【中图分类】R544.1
血友病出血的原因很复杂，除凝血因子Ⅷ或凝血因子Ⅸ缺乏外，其他影响出血的因素仍待讨论。

从凝血机制分析，钙离子参与内源、外源及共同凝血途径复合物，加速凝血因子激活，启动三大凝血途径，并促进凝血因子Ⅸ、凝血因子Ⅹ、凝血因子Ⅷ、凝血酶原及纤维蛋白原激活，形成纤维蛋白，完成凝血全过程，说明钙离子有重要的促进凝血作用［1］。

另外，多年来全世界各实验室都在应用枸橼酸盐、乙二胺四乙酸（EDTA）、草酸盐能螯合或者结合血液中Ca2+的特征而达到抗凝的目的［2］。

最近，临床发现
大量输血和血液透析中的抗凝剂可诱发低钙血症［3］。

大量的理论和临床与实验室证据足以说明钙在凝血过程中具有极其重要的、不可忽视的作用。

因此，本研究对血友病并发低钙血症的发病状况、防治方法及不同浓度氯化钙对活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）的影响进行了专项研究，报道如下。

1 对象与方法
1.1 研究对象 2007年2月至2010年7月陕西医大血液病研究院随机接诊来自全国各地血友病患者360例，男359例、女1例，中位年龄14岁（0.4～77岁）。

按照2000年全国止血与血栓会议标准［4］，临床上收集血友病A（凝血Ⅷ因子
缺乏）298例，凝血因子Ⅷ活性（3.86±5.17）%，血友病 B（凝血Ⅸ因子缺乏）62例，凝血因子Ⅸ活性（2.34±2.20）%。

360例血友病患者中279例患有低钙
血症，低钙血症发病率为77.56%（279/360），血清钙浓度为（1.78±0.29）mmol/L（最低值 0.7 mmol/L）。

不同浓度氯化钙对正常人和血友病患者的APTT试验中，正常人和血友病患者均采用同等年龄空腹血，同一试剂在同一实验室条件下，有同一实验员进行检验，其有可比性。

1.2 试剂来源鞣花酸及0.025 mol/L氯化钙来源于上海太阳生物技术有限公司。

正常人血浆来源于本院职工，血友病患者血浆来源于本院住院患者。

1.3 实验方法采用凝固法进行不同浓度氯化钙对正常人及血友病患者APTT实验。

①正常人组:每例标本设4个试管，每管加入37℃预温的鞣花酸0.1 mL，再加正
常人血浆 0.1 mL，37 ℃孵育5 min;②血友病组:每例标本设4个试管，先加入37℃预温的鞣花酸0.1 mL，再加血友病患者血浆 0.1 mL，37℃孵育5 min;③向正常
人及血友病患者孵育后标本中分别加入0.025、0.0125、0.00625、0.003125
mol/L氯化钙溶液0.1 mL，记录凝固时间。

1.4 诊断标准采用全国统一标准，血清钙浓度＜
2.2 mmol/L，诊断为低钙血症。

1.5 治疗方法对血清钙浓度＜2.2 mmoL/L的279例血友病患者采用阿法骨化醇
联合静脉滴注葡萄糖酸钙治疗方案。

治疗3周后复查血清钙浓度。

阿法骨化醇，成人每次0.25 μg，每日 2次，口服。

10%葡萄糖酸钙，成人20
mL溶于5%葡萄糖溶液，100 mL静脉滴注，每日1次。

1.6 统计学方法采用SPSS 10.0统计软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，采用t检验，P＜0.01为差异有统计学意义。

2 结果
正常人血浆组和血友病血浆组在不同浓度氯化钙作用下对APTT的影响，随着氯化钙浓度的降低，而APTT延长，实验结果的差异有统计学意义（P＜0.05）（表1），说明低钙血症对正常人和血友病患者凝血均有影响。

阿法骨化醇联合静脉滴注葡萄糖酸钙治疗3周后，血清钙浓度由（1.78±0.29）mmol/L上升到
（2.51±0.32）mmol/L，差异有统计学意义（t=32.0726，P ＜0.01），说明治
疗有效。

表1 不同浓度氯化钙对APTT的影响（s）实验分组不同氯化钙浓度（mol/L）的APTT（s）0.025 0.0125 0.00625 0.003125F P正常人血浆标本142 69 110 205正常人血浆标本2 31 48 75 164正常人血浆标本3 33 58 100 197（±s）
35±658±1095±18189±2258.0730.01血友病血浆标本1 74 155 177 256血友
病血浆标本2 93 118 154 239血友病血浆标本3 84 163 168 298（±s）
84±10145±24166±12264±3039.1580.01 t 7.498 5.751 5.765 3.509 P 0.002 0.005 0.004 0.025
3 讨论
现代研究明确，钙离子参与外源凝血途径复合物（TF-FⅦ或FⅦa-Ca2+-磷脂）、内源凝血途径复合物（FⅩa-FⅧa-Ca2+-磷脂）及共同凝血途径复合物（FⅩa-
FⅤa-Ca2+-磷脂），加速凝血因子激活，启动三大凝血途径，并促进凝血因子Ⅸ、凝血因子Ⅹ、凝血酶原、纤维蛋白原、凝血因子Ⅻ激活，形成纤维蛋白，完成凝血全过程［1］。

说明钙离子介导于凝血的多个环节，具有极其重要的促进凝血作用。

本研究随机检测血友病患者360例，其中279例并发低钙血症（77.56%）。

为了证实钙离子对凝血的影响，进行了不同浓度氯化钙对APTT的影响，实验结果显示氯化钙浓度愈低，APTT时间愈延长，进一步证实低钙血症对血友病凝血有重要影响，为防治血友病出血提供了理论依据。

血友病患者发生低钙血症的临床表现与原因:279例血友病并发低钙血症者，除个
别患者有轻度烦躁不安、多汗外，均未发现手足搐愵症状，属于慢性隐匿性低钙血症。

病因中，几乎所有血友病患者，因恐惧出血、并发关节病变及活动不便而较少室外运动，接触阳光减少，导致维生素D合成不足，影响钙的吸收，发生低钙血
症及骨质疏松。

依据Wolf力学定律，足够运动能促进骨钙沉着，增加骨密度及骨量［4-6］。

另外，大量饮酒及吸烟均可影响血钙下降［7-8］，维生素 K 可降低
尿钙排出，增加骨密度［9］。

阳光照射可促进维生素D合成，使钙的吸收增加6～7倍［10］。

因此，血友病患者应加强室外活动，加强阳光照射，不但可预防低钙血症及骨质疏松，而且可通过锻炼使肌肉发达，关节稳定，减少出血。

血友病并发低钙血症的治疗:由于维生素D的缺少引起，血友病低钙血症的发生，
因此本研究采用阿法骨化醇联合葡萄糖酸钙治疗。

阿法骨化醇不但利于钙的吸收，而且可促进钙的骨质沉着，增加骨量，防止骨质疏松。

阿法骨化醇0.25～0.5
μg/d可满足生理需要量，收到治疗效果;葡萄糖酸钙1.0～2.0 g/d可满足800～1200 mg/d元素钙的需要量。

对于低钙血症患者，开始可选择静脉滴注10%葡萄糖酸钙10～20 mL/d，血钙浓度正常后，可改为口服葡萄糖酸钙（1.0 g/d）和阿法骨化醇（0.25 μg/d）巩固、预防治疗。

本组279例血友病并发低钙血症者采用阿法骨化醇联合葡萄糖酸钙治疗3周后复查血钙，由治疗前（1.78±0.29）
mmol/L 上升为（2.51±0.32）mmol/L，说明治疗有效。

本研究通过对360例血友病血清钙浓度的检测及不同浓度氯化钙对血友病和正常人APTT实验与低钙血症治疗，首次发现血友病患者普遍存在低钙血症，并对血友病凝血有显著影响。

通过阿法骨化醇联合葡萄糖酸钙治疗可快速纠正低钙血症，对防治血友病并发低钙血症及出血提供了科学依据和新思路，具有重要的理论价值和实用价值。

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