抗血小板药物在非心脏手术围手术期的应用

抗血小板药物在非心脏手术围手术期的应用关键词抗血小板药物非心脏手术围手术期应用
抗血小板药物目前应用于心脑血管病人的一级和二级预防,下面根据大量循证医学证据来探讨临床常用的几种抗血小板药物非心脏手术围手术期的风险评估并指导合理应用。

抗血小板药物的作用机制
阿司匹林:血栓素2(TXA 2)是血小板激活和凝血块形成的重要介质,有强烈的促血小板聚集作用。

血小板内有TXA 2合成酶,可将环氧化酶(COX)的代谢产物前列腺素H 2(PGH 2)转变为TXA 2。

阿司匹林可使COX丝氨酸位点乙酰化从而阻断酶催化位点与底物的结合,导致COX永久失活,血小板中TXA 2生成也受到永久性抑制。

血小板没有细胞核不能重新合成蛋白,血小板的COX一旦失活就不能重新生成,因此阿司匹林对循环中血小板的抑制是永久性的,直到血小板重新生成。

血小板的寿命7～10天,每天约有10%血小板重新生成,每天1次阿司匹林足以维持对血小板TXA 2生成的抑制。

内皮细胞是有核细胞,失去活性的环氧化酶可在数小时内重新合成,内皮细胞含有前列环素(PGI 2)合成酶,能将COX的代谢产物PGH 2转变为PGI 2,后者是迄今发现的活性最强的内源性血小板聚集抑制剂,能抑制ADP、胶原等诱导的血小板聚集和释放。

高剂量阿司匹林也降低PGI 2合成,但内皮可产生新的COX以代替被乙酰化作用而失去的一部分。

因此小剂量阿司匹林能显著抑制血小板TXA 2合成而不干扰PGI 2的存在和有益作用。

阿司匹林可在胃和小肠中快速吸收,吸收后30～40分钟达血浆峰浓度,1小时后对血小板功能有明显的抑制作用,而肠溶阿司匹林3～4小时后血浆浓度高峰。

如果肠溶片剂快速起作用时,药片需嚼服,常规阿司匹林片剂口服的生物利用度大约为40%～50%。

阿司匹林的血浆半衰期是15～20分钟,虽然阿司匹林中循环中快速清除,但血小板的抑制作用持续至血小板的整个生命周期,因为阿司匹林可使COX-1不可逆失活。

在新的血小板释放入血循环之前,阿司匹林同时也使巨核细胞的酶乙烯化。

人类血小板的平均寿命周期约为7～10天,因此,每24小时大约有10%～12%的血小板被更新,停阿司匹林5～6天后有50%～70%的血小板功能恢复正常。

5个小剂量阿司匹林随机试验表明75～160mg的效果类似于160～325mg 的效果,增加剂量其不良反应也增加而抗栓作用没有明显增加。

故阿司匹林长期维持量75～165mg最合适。

阿司匹林的不良反应主要有出血并发症、胃肠道刺激症状、腹泻及皮疹等。

氯吡格雷:是一种前提药物,必须在肝脏中通过细胞色素P 450(CYP)同工酶的作用才能转变成有抗血小板活性的代谢产物抑制ADP介导的血小板活化。

一般情况下,细胞外ADP可通过与2种嘌呤受体结合后激活血小板。

第一种称为P2Y1,通过磷脂酶C增加血小板内钙离子浓度,使血小板具有活化的潜能;另一种为新发现的P2Y12,与抑制型G蛋白结合激活时,降低cAMP产生,这样也可增加血小板内钙离子浓度。

ADP诱导的血小板聚集需要P2Y1和P2Y12 2中受体同时激活。

氯吡格雷(或其代谢产物)通过直接作用与P2Y12结合或与附近的膜蛋白结合,不
可逆地阻断P2Y12受体,最后,血小板聚集受到抑制。

氯吡格雷的活性代谢产物与阿司匹林有非常相似的药效学模式,所以重复每日给予小剂量药物可造成血小板功能抑制作用的蓄积。

与阿司匹林一样,氯吡格雷停药后7天血小板功能基本恢复正常。

氯吡格雷造成血小板ADP受体永久缺陷且无法修复,只能通过血小板再生得以恢复。

这也证实了尽管在人体循环中半衰期很短,两种药物每日一次给药仍具有合理性。

由于氯吡格雷和小剂量阿司匹林作用机制的互补关系,因此有必要时,临床高风险情况下两药联用也相对安全[1]。

与围手术期抗血小板治疗相关的风险评估
与单用阿司匹林相比较,阿司匹林和氯吡格雷的双重抗血小板治疗使严重出血的风险增加0.4%～0.6%。

一些手术的出血风险较低,如牙科手术不是停用双重抗血小板治疗的指征。

已有研究者总结了给予阿司匹林、噻吩并吡啶和糖蛋白ⅡbⅢa抑制剂治疗后的手术出血风险[2]。

有报道,接受非心脏手术(包括普外科,妇科,泌尿科和皮肤外科手术)患者因口服阿司匹林导致出血时间延长,故术中失血增加。

而有一项研究未显示口服阿司匹林会造成患者接受急诊普外科手术时出血并发症风险增加。

术前应用阿司匹林可能不增加神经轴索麻醉或痛觉缺失的风险。

针对此问题进行综述的作者[2]得出结论,行择期非心脏手术时不必常规停用阿司匹林但要治疗。

Burgur等[3]回顾了关于比较停用小剂量阿司匹林的风险与出血风险方面的外科文献,发现大部分手术中小剂量阿司匹林可造成术中出血增加,但是严重出血并发症或出血并发症导致的围手术期死亡率并没有增加。

可能的例外是颅内手术和前列腺切除术。

如果已知出血风险类似或超过停用阿司匹林带来的风险,只能建议停用阿司匹林。

心脏手术的围手术期应用阿司匹林可造成失血增加和二次手术的需要,但是不增加死亡率,并且可以改善大隐静脉桥血管通畅程度。

《ACC/AHA冠状动脉外科搭桥手术指南(2004年修订版)》中对此问题进行了总结并声明:“总而言之,阿司匹林是预防早期大隐静脉桥血栓性闭塞的选择用药,围手术期使用或手术48小时内使用阿司匹林应当是标准治疗方案,并且鉴于它在之后临床事件二级预防中的作用,应终生坚持服用”。

在非心脏血管手术,术前常规使用阿司匹林可改善外周桥血管通畅率。

目前关于其他非心脏血管手术围手术期应用阿司匹林的风险与获益的资料还很少。

同样,择期非心脏手术时,可能不必停用氯吡格雷的单药治疗。

然而,关于围手术期口服氯吡格雷的患者是否存在出血风险,证据不一致。

Hongo等发现CABG 患者围手术期严重出血的风险显著增加[4]。

另外一项研究显示,接受急诊CABG 患者围手术期口服氯吡格雷比单用阿司匹林和肝素具有更高的出血并发症和死亡风险。

CURE试验显示,安慰剂组比较,CABG术前停用氯吡格雷少于5天的患者严重出血事件显著增加(9.6%vs6.3%),但是围手术期死亡率无明显差异。

Cannon等[5]建议,应当在择期手术前5天停用口服氯吡格雷。

ACC/AHA建议,计划性择期CABG术的患者术前应至少停药5～7天。

对于紧急手术,将手术推迟到血小板功能恢复后进行不可行。

这种情况下,一些专家建议常规止血措施不能有效止血时可以考虑输血小板,即血小板计数正常。

但是尚无资料证实输注
血小板可以逆转氯吡格雷的效应。

因此,对于常规止血治疗仍有严重出血的患者输注血小板可能是更适当的策略。

口服氯吡格雷和阿司匹林患者接受急诊CABG 时的综合方案可能是,在早期再灌注阶段应用抑肽酶,氨基乙酸和止血环酸促进止血。

早期临床经验是,就诊时正在口服阿司匹林和氯吡格雷的患者术中应用抑肽酶或止血环酸可使手术安全进行。

然而,关于抑肽酶在心脏手术中的安全性问题存在争议。

尽管该结果有争议,Mangano等发现,接受复杂冠状动脉手术患者术中应用抑肽酶,与对照组比较,需要透析的肾功能不全增加1倍。

同样急诊手术时应用抑肽酶,可使心肌梗死或心力衰竭的风险增加55%,与对照组相比,抑肽酶和氨基乙酸均增加肾脏,心脏或脑事件的风险。

抗血小板药物在围手术期应用原则
单用阿司匹林患者行择期非心脏手术不必常规停用阿司匹林,如果无急性缺血,血栓可能性也可以围手术期停用5～7天,但必须权衡出血和心脏风险。

术后可以出血评估尽早恢复口服。

对于急诊手术无需因口服阿司匹林推迟手术。

对于任何在阿司匹林治疗窗内的患者(不稳定性心绞痛,植入裸支架,植入药物支架12个月以上),非心脏手术围手术期不必停用阿司匹林。

如果已知出血风险类似或超过阿司匹林带来的心血管风险,只能建议停用阿司匹林。

对于任何1例在双重抗血小板治疗窗(植入药物支架不满12个月,裸支架不满1个月,球囊扩张布不满2周),需要进行非心脏手术患者尽可能推迟时间,如急诊手术围手术期继续双联抗血小板治疗。

拟行PCI的患者,如果在之后的12个月内有必需要有创或手术操作,无论任何原因强烈避免药物洗脱支架,应当考虑值入裸支架或施行球囊血管成形术。

从事有创或手术操作的医务人员和那些关注围手术期和术后出血的医务人员必须清楚过早停用抗血小板药物的灾难性风险,如果对患者的抗血小板治疗不明确,应当联系患者的心脏科医生,讨论最佳的治疗策略。

总之,各类手术包括择期非心脏手术(普外科,泌尿科,妇科)和急诊非心脏手术(急诊普外科),CABG手术(择期和急诊)应用抗血小板药物时必须权衡心脏风险,出血风险和冠状动脉血管重建长期获益。

尤其是注意抗血小板药物的个体化治疗。

参考文献
1 Bhatt D,Fox K,Hacke W,et al.Clopidogrel and aspirin versus aspirin alonefor the prevention of atherothrombotic events.N Engl J Med 2006,354:1706-1717.
2 Mirritt JC,Bhatt DL.The efficacy and safety of perioperative antiplatelet therapy.J Thromb Thrombolysis 2004,17:21-27.
3 Burger W,Chemnitius JM,Kneissl GD,et al.Low-dose asprin for secondary cardiovascular prevention:cardiovascular risks after its perioperative withdrawal versus bleeding risks with its continuation:review and meta–analysis.J Intern Med 2005.257:399-414.
4 Hongo RF,Ley J,Dick SE,et al.The effect of clopidogrel in combination with asprin when given before coronary bypass grafting.J Am Coll Cardiol 2002,40:231-237.
5 Cannon CP,Mehta SR,Aranki SF.Balancing the benefit and oral antiplatelet agents in coronary artery bypass surgery.Ann Thorac Surg 2005,80:768-779.。