卵巢低级别浆液性癌的起源与临床管理完整版

卵巢低级别浆液性癌的起源与临床管理完整版
卵巢低级别浆液性癌是上皮性卵巢癌（卵巢癌）中一种少见的病理亚型，因其发病率低，病例数少，很少引起研究人员及科学界的关注。

对于I期患者，建议进行全面分期手术，以获取准确的病理分期和评估预后。

对于II~IV期患者，肿瘤细胞减灭术（CRS）是标准的初始治疗选择，目的是最大程度地减少肿瘤负荷，提高治疗效果。

山东大学齐鲁医院宋坤教授就卵巢低级别浆液性癌的起源与临床管理等内容进行系统阐述，以期为该疾病的临床诊治提供参考。

低级别浆液性卵巢癌（LGSOC）较为少见，约占全部卵巢癌的3%~9%。

中位发病年龄在55岁，而高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）中位发病年龄在62岁，LGSOC总发病率约在每年0.11-0.86/100000人。

LGSOC常携带KRAS（19%~55%）、NRAS（4%~26%）和BRAF（2%~33%）突变，与交界性肿瘤（KRAS 17%~40%和BRAF 23%-48%）更为相似（LGSOC：KRAS、NRAS和BRAF＜1%）。

与HGSOC相比，病情进展相对缓慢，对化疗不敏感，中位OS达99个月，显著高于HGSOC（57个月）。

一、卵巢癌“二元论”模型
上皮性卵巢癌传统分型主要为WHO组织学分型，依据组织病理学、免疫
表型和分子遗传学改变，将上皮性卵巢癌主要分成5种组织学亚型，包括高级别浆液性腺癌(70%)、子宫内膜样腺癌(10%)、透明细胞腺癌(10%)、黏液性腺癌(3%)以及低级别浆液性腺癌(<5%)。

2004年，病理学家Dr.Kurman和Dr.Shih，基于大量卵巢肿瘤的形态学和分子遗传学分析，将上皮性卵巢癌（EOC）分为两类：Ⅰ型和Ⅱ型。

二元分型与传统的组织学分型有一定相关性。

目前认为，Ⅰ型包括低级别浆液性癌、低级别子宫内膜样癌、透明细胞癌、黏液性癌、Brenner瘤；Ⅱ型主要包括高级别浆液性癌、高级别子宫内膜样癌、癌肉瘤、未分化癌。

二、浆液性卵巢癌
2014年，WHO第4版女性生殖器官肿瘤分类根据肿瘤的病理组织学特征将浆液性卵巢癌分为两类：高级别浆液性癌（HGSC）和低级别浆液性癌（LGSC）。

2020年，WHO第5版卵巢肿瘤分类中的卵巢浆液性癌分类仍沿用第4版标准。

1、低级别浆液性癌的起源与分子机制
LGSC发生发展过程
低级别浆液性癌的发展是一个渐进性的过程：浆液性囊腺瘤-交界性肿瘤-低级别浆液性癌。

一般认为浆液性囊腺瘤来源于卵巢上皮包涵体囊肿。

LGSC输卵管起源
△输卵管型OEI、卵巢浆液性囊腺瘤、SBT和LGSC均表现为与输卵管一致的免疫表型（PAX8+calretinin）；
△mRNA表达谱分析：LGSC与输卵管mRNA表达更相近；
△LGSC和SBT中分子表达与输卵管一致（PAX8+/CDH1+/FOXA2+/ARX-）；
△FTE/OEI/SC/SBT和LGSC的mRNA表达谱相近。

LGSC发生分子机制：MAPK通路
MAPK通路是肿瘤发展过程中的重要通路之一。

卵巢浆液性交界性肿瘤（SBOT）经过一系列的基因突变进展为LGSOC，包括BRAF、KRAS、ERBB2基因突变，最终导致MARK通路的持续活化，其相关突变位点可作为治疗靶点。

其中，KRAS突变频率为18.6%~54.5%，BRAF突变频率为2.3%~33.0%，NRAS突变频率：3.6%~26.3%。

研究发现，KRAS突变和BRAF突变在SBOT和LGSOC中均有发现，NRAS突变仅在侵袭性LGSOC发现，可能是重要的致癌驱动因素。

目前研究提示，外显子2及密码子12是KRAS常见突变位点，G12V和G12D是最常见的突变类型；密码子61是NRAS常见突变位点，Q61R、Q61K是最常见的突变类型；外显子15，密码子600是BRAF常见突变位点，BRAF V600E是最常见的突变类型。

2、低级别浆液性癌的临床管理
LGSC影像学检查与评估
△指南推荐术前CT检查评估病灶；
△评估病灶范围、病理性质可能；
△对于卵巢交界性肿瘤和恶性肿瘤，术中快速病理准确性较低；
△研究报道术中快速病理准确率81.9%（127/155），22例诊断不足（14.2），6例过度诊断（3.9%）。

影像组学：通过高通量提取影像特征，深度学习等手段筛选并整合有意义的特征，构建临床诊断预测，可用于术前病理学诊断预测与评估。

影像组学技术：LGSC和SBOT辅助分类
通过勾画靶区，获取感兴趣的区域（ROI）影像信息，筛选影像特征及临床信息，构建术前分类模型，评估AUC。

齐鲁医院研究发现，成功构建LSSOCvsBOTvs浆液性囊腺瘤术前鉴别诊断预测模型，可以辅助临床病理学诊断。

LGSC的手术治疗
初始治疗包括：全面分期手术或肿瘤细胞减灭术（不建议新辅助化疗），目标是达到R0切除。

对于早期患者，可选择进行保留生育功能的手术治疗。

根据多中心回顾性研究及数据库分析发现，LGSOC患者行卵巢癌新辅助化疗（NACT）可能与更差的生存率相关。

LGSOC患者多为Ⅲ/Ⅳ期，建议首选卵巢癌肿瘤细胞减灭术（PDS），并尽可能达满意PDS。

PDS患者的5年相对存活率显著优于间歇性肿瘤细胞减灭术（IDS）患者，残留病灶体积越小，预后越好。

EOC系统性淋巴结清扫术
《中国妇科中国肿瘤临床实践指南》推荐EOC患者：
系统性淋巴结清扫术：IIB期以下；
切除怀疑转移或肿大的淋巴结：IIB期及以下。

对于LGSOC这一少见类型卵巢癌肿瘤，系统性淋巴结清扫术仍存在争议。

LGSOC患者行系统性淋巴结清扫术是否有生存获益，目前尚缺乏前瞻性临床试验。

齐鲁医院一项相关研究分析表明：卵巢LGSC患者系统性淋巴结清扫术可以改善生存预后，尤其是晚期患者。

早期患者综合评估后可不进行系统性
淋巴结清扫术，晚期患者综合评估后建议行系统性淋巴结清扫术。

其他年龄≤50岁，FIGO分期Ⅰ/Ⅱ期、满意的肿瘤细胞减灭术与患者预后密切相关。

3、低级别浆液性癌的辅助治疗
NCCN指南意见——低级别浆液性癌治疗方案
2016年NCCN指南推荐ⅠC-Ⅱ期的LGSOC患者：观察或化疗或激素治疗。

2018年NCCN指南更新后，对Ⅱ期以上的LGSOC治疗更加积极，推荐：化疗或者激素治疗（删除观察），之后观察或激素维持治疗。

2022年NCCN指南更新后推荐：Ⅱ期以上的LGSOC采用化疗+激素治疗，之后激素维持治疗（删除观察）。

2024年NCCN指南继续沿用2022NCCN指南LGSOC辅助治疗方案。

NCCN指南意见——低级别浆液性癌化疗方案
2024年NCCN化疗方案：ⅠC期推荐选择卡铂/紫杉醇±来曲唑维持或激素治疗
2024年NCCN化疗方案：Ⅱ-Ⅳ期，推荐选择卡铂/紫杉醇±来曲唑维持或卡铂/紫杉醇/贝伐珠单抗维持或激素治疗。

中国妇科肿瘤临床实践指南（2023版）推荐：
ⅠA-ⅠB：观察。

ⅠC：观察/化疗/激素治疗（首选化疗方案：卡铂/紫杉醇±来曲唑维持或激素治疗）。

Ⅱ-Ⅳ：化疗/激素治疗（首选化疗方案：卡铂/紫杉醇±来曲唑维持或激素治疗；或卡铂/紫杉醇/贝伐珠单抗+贝伐维持）。

LGSC激素维持治疗——纳入指南依据
通过一例纳入203名患者的临床试验研究发现，与手术及化疗后观察的女性相比，接受激素维持治疗的Ⅱ-Ⅳ期低级别浆液性癌女性PFS显著延长。

4、复发性低级别浆液性癌治疗
指南推荐：LGSC复发后治疗
2024年NCCN：复发后治疗
曲美替尼；
比美替尼；
达拉非尼+曲美替尼；
激素治疗；
未化疗患者可化疗；
参照上皮性癌铂敏感、铂耐药复发推荐处理。

中国妇科肿瘤临床实践指南（2023版）卵巢癌指南
2年内每2-4个月随访1次，3-5年内每3-6个月随访一次，5年后每年随访1次；
体格检查（包括妇科检查）；
必要时检查胸/腹/盆腔增强CT、MRI、PET/CT或PET；
必要时查血常规和血生化检查CA125或其他初始升高的肿瘤标志物；推荐基因风险评估（如既往未开展）、肿瘤分子检测（若既往未开展）；长期健康护理。

复发后治疗
推荐参加临床试验；
曲美替尼；
达拉非尼+曲美替尼；
激素治疗；
既往未化疗患者，可化疗；
其他全身治疗：参照上皮性癌铂敏感、铂耐药复发推荐处理；
观察；
手术——对于具有较长无瘤间期、孤立病灶和（或）肠梗阻者可考虑行二次肿瘤细胞减灭术（通过一项LGSC复发后二次肿瘤细胞减灭术——单中心回顾性研究分析得出结论：复发低级别浆液性癌患者行二次肿瘤细胞减灭术是有益的，无残留疾病的患者PFS和OS更好）。

总结
形态学、分子学和动物实验研究表明，大部分LGSOC可能来源于输卵管；LGSOC以体细胞MAPK通路突变为特征，相关突变位点可作为治疗靶点；影像组学有望术前鉴别LGSOC、BOT和良性疾病，辅助临床手术决策；LGSOC初始治疗行系统淋巴结清扫术可以改善患者预后；
Ⅱ-Ⅳ期低级别浆液性癌患者，初始治疗后推荐激素维持治疗；
复发低级别浆液性癌患者，小分子靶向制剂显示良好应用前景。