CYP3A53基因多态性与他克莫司血药浓度及临床疗效的相关性研究

CYP3A5*3基因多态性与他克莫司血药浓度及临床疗效的相关性研究
【摘要】目的：探讨CYP3A5*3基因多态性与他克莫司血药浓度及临床疗效的相关性。

方法：选取121例于2018年-2020年许昌市中心医院住院和门诊的应用糖皮质激素联合他克莫司方案治疗的特发性膜性肾病患者，分析特发性膜性肾病患者应用他克莫司疗效的影响。

结果：经检测可知，GG基因型患者共37例，GA基因型患者共54例，AA基因型患者共30例；GA组与GG组的他克莫司血药谷浓度高于AA组，GG组的他克莫司日剂量低于GA组与AA组，GG组的谷浓度和谷浓度/剂量比（C/D）高于GA组与AA组，差异显著（P<0.05）；三组的临床有效率较为相近，无显著差异（P>0.05）。

结论：CYP3A5*3基因多态性对特发性膜性肾病患者他克莫司血药浓度存在明显的影响，但CYP3A5*3基因多态性与临床疗效无明显的相关性。

【关键词】CYP3A5*3基因多态性；他克莫司；血药浓度；临床疗效；相关性
特发性膜性肾病是一种较为常见的临床疾病，临床中医生主要使用他克莫司进行治疗，不仅具有较高的安全性，同时能够获得良好的效果，然而经观察与研究发现，该药物的治疗窗较窄，且存在较大的药动学个体差异，因此需要对其谷浓度进行定期监测，以便能够维持目标治疗窗[1]。

通过学者的临床研究发现，CYP3A5*3位点的不同基因型对他克莫司浓度影响存在差异，为此本研究将对CYP3A5*3基因多态性与他克莫司血药浓度及临床疗效的相关性见如下的分析探讨。

1.资料与方法
1.1一般资料
选取121例于2018年-2020年许昌市中心医院住院和门诊的应用糖皮质激素联合他克莫司方案治疗的特发性膜性肾病患者，男76例，女45例，年龄为15-60岁，年龄的平均值为（32.5±0.9）岁。

纳入标准：①均符合特发性膜性肾病
的临床诊断标准；②均使用糖皮质激素联合他克莫司方案治疗。

排除标准：①对实验用药存在严重过敏情况；②患有其他类型的肾脏疾病。

1.2给药方法
对所有患者均予以他克莫司+激素+五酯胶囊+其他药物的治疗方案，他克莫司的起始剂量为0.03-0.05mg/kg/d，之后对其血药浓度进行定期监测，复查24h 尿蛋白定量、血脂、肝肾功指标，依据结果对剂量进行调整。

1.3血药浓度检测
首先使患者连续服用5次他克莫司，之后在每次服药前的30min抽取患者
2ml静脉血，将其置于装有EDTA抗凝剂的试管中，使用酶免疫扩大法与Viva-
E/V-Twin自动生化分析仪及其配套试剂对他克莫司血药浓度进行定量分析，定量范围为2-30ng/ml，日内及日间精密度均低于20%。

1.4基因型检测
使患者保持空腹状态，抽取其2ml静脉血，将其置于装有EDTA抗凝剂的试管中，使用TL998A荧光检测仪及其配套试剂盒测定CYP3A5*3基因型。

1.5观察指标
①基因多态性与谷浓度和谷浓度/剂量比(C/D)的相关性情况。

②CYP3A5*3基因多态性与临床疗效的相关性情况。

1.6统计学处理
导入SPSS 22.0软件进行统计学分析，计量资料以均数±标准差(±s)的形式表示，计数资料以率（%）的形式表示，分别使用t与x2方式进行检验，
P<0.05表示具有统计学意义。

2.结果
2.1基因多态性与谷浓度和谷浓度/剂量比(C/D)的相关性情况
GA组与GG组的他克莫司血药谷浓度高于AA组，GG组的他克莫司日剂量低于GA组与AA组，GG组的谷浓度和谷浓度/剂量比（C/D）高于GA组与AA组，差异显著（P<0.05），见表1。

表1基因多态性与谷浓度和谷浓度/剂量比(C/D)的相关性情况
基因型谷浓度
（ng/ml）
日剂量
（mg/kg）
C/D
GA组
（n=54）
6.47±3.83 2.24±0.59 3.48±1.61
GG组（n=37）（5.62±2.3
6）a
（1.03±0.7
5）a
（4.61±1.5
9）a
AA组（n=30）（4.09±1.2
4）ab
（2.65±1.2
7）ab
（2.52±0.7
8）ab
注：相比于GA组，aP<0.05；相比于GG组，bP<0.05
2.2CYP3A5*3基因多态性与临床疗效的相关性
三组的临床有效率较为相近，无显著差异（P>0.05），见表2。

表 2 CYP3A5*3基因多态性与临床疗效的相关性[n（%）]
基因型有效无效
GA组（n=54）38（70.37）16（29.63）
GG组（n=37）27（72.97）10（27.03）
AA组（n=30）21（70.00）9（30.00）
x20.095
P0.954
3.讨论
对于特发性膜性肾病而言，免疫抑制剂联合给药是目前主要治疗方式，其中他克莫司是基础药物，若能够对他克莫司进行合理使用，则能够有效改善患者的长期生活状态与预后。

然而因其口服生物利用度存在稳定性较差，并且存在血浆蛋白结合率高、药动学个体差异大和血药浓度影响因素较多等特点，因此需要定时对其谷浓度进行监测，以便能够维持所需治疗窗，提升患者的临床疗效，降低不良反应发生率。

3A(CYP3A)酶系中CYP3A5的基因多态性是影响他克莫司药物代细胞色素 P
450
谢的重要因素，因此需要明确CYP3A5*3基因多态性对特发性膜性肾病患者他克莫司药物代谢的影响情况[2]。

依据结果可知，GA组与GG组的他克莫司血药谷浓度高于AA组，GG组的他克莫司日剂量低于GA组与AA组，GG组的谷浓度和谷浓度/剂量比（C/D）高于GA组与AA组，说明对于AA型患者而言，需适当增加他克莫司的起始使用剂量，并对血药浓度予以监测，以获得良好效果，降低不良反应发生率。

血生化中白蛋白、尿常规中尿蛋白、24h尿蛋白是评价特发性膜性肾
病的重要指标，但本研究并未针对上述指标进行评价，虽然得出三组的临床有效率较为相近的结果，但仍然需进一步完善。

综上所述，CYP3A5*3基因多态性对特发性膜性肾病患者他克莫司血药浓度存在明显的影响，但CYP3A5*3基因多态性与临床疗效无明显的相关性。

参考文献：
[1]许宏磊,徐炳欣,王申伟,沈志伟,赵艳,王琼.CYP3A5*3基因多态性对他克莫司治疗膜性肾病血药浓度及临床疗效的影响[J].中国合理用药探索,2021,18(03):50-54.
[2]许建文,黄品芳,韩文迪,林翠鸿,柯蒙,刘亦伟.CYP3A5*3基因多态性与他克莫司血药浓度及临床疗效的相关性研究[J].中国现代应用药学,2020,37(18):2236-2240.。