结肠癌免疫微环境研究进展
《靶向c-Met的CAR-T细胞对人结肠癌细胞的作用》
《靶向c-Met的CAR-T细胞对人结肠癌细胞的作用》一、引言近年来，随着癌症治疗的不断发展，细胞治疗成为了一个热门的研究领域。
其中，CAR-T细胞疗法作为新一代的免疫治疗方式，已在某些肿瘤中显示出其独特的治疗效果。
在众多靶点中，c-Met作为一个重要的受体酪氨酸激酶，与结肠癌的发生、发展密切相关。
因此，以c-Met为靶点的CAR-T细胞在结肠癌的治疗上展现出极大的应用潜力。
本文将深入探讨靶向c-Met的CAR-T 细胞对人结肠癌细胞的作用。
二、c-Met在结肠癌中的作用c-Met是一种跨膜受体酪氨酸激酶，其在正常细胞中主要参与细胞生长、迁移和分化等生理过程。
然而，在结肠癌等肿瘤细胞中，c-Met的表达常常异常升高，并参与肿瘤的增殖、侵袭和转移等过程。
因此，针对c-Met的靶向治疗成为了一种有效的抗肿瘤策略。
三、CAR-T细胞的概述CAR-T细胞疗法是一种通过基因工程改造T细胞，使其能够识别并杀死肿瘤细胞的治疗方法。
CAR-T细胞通过表达针对肿瘤细胞的特异性受体，实现对肿瘤细胞的精确打击。
在针对c-Met 的CAR-T细胞中，通过将c-Met的单链抗体与T细胞的激活信号相结合，使得CAR-T细胞能够识别并杀死表达c-Met的肿瘤细胞。
四、靶向c-Met的CAR-T细胞对人结肠癌细胞的作用1. 识别与杀伤：靶向c-Met的CAR-T细胞能够通过其表面的特异性受体识别结肠癌细胞表面的c-Met蛋白，进而激活T细胞的杀伤机制，对结肠癌细胞进行精确打击。
2. 抑制肿瘤增殖：通过CAR-T细胞的持续作用，能够抑制结肠癌细胞的增殖，降低肿瘤细胞的数量。
3. 阻断肿瘤侵袭与转移：CAR-T细胞不仅能够杀死已经存在的肿瘤细胞，还能够阻断肿瘤细胞的侵袭与转移过程，减缓肿瘤的扩散。
4. 提高治疗效果：将靶向c-Met的CAR-T细胞应用于结肠癌患者的治疗中，能够显著提高治疗效果，延长患者的生存期。
五、结论综上所述，靶向c-Met的CAR-T细胞在结肠癌的治疗中展现出独特的应用潜力。
结直肠癌进展相关关键分子事件研究进展
doi:10.3971/j.issn.1000-8578.2023.22.1242结直肠癌进展相关关键分子事件研究进展周雄1,2,3，胡明1,2,3，蒋栋铭4，曹广文1,2,3，谭晓㛃1,2,3Research Progress of Key Molecular Events Related to Progression of Colorectal Cancer ZHOU Xiong1,2,3, HU Ming1,2,3, JIANG Dongming4, CAO Guangwen1,2,3, TAN Xiaojie1,2,31. Department of Epidemiology, Faculty of Naval Medicine, Naval Medical University, Shanghai 200433, China;2. Shanghai Key Laboratory of Medical Bioprotection, Shanghai 200433, China;3. Key Laboratory of Biological Defense, Ministry of Education, Shanghai 200433, China;4. Tongji University School of Medicine, Shanghai 200092, China CorrespondingAuthor:TANXiaojie,E-mail:******************.cnAbstract: The continuous development of high-throughput and single-cell sequencing technologies and the emergence of spatial transcriptome sequencing have allowed the continuous discovery of temporal and spatial molecular events in the progression of colorectal cancer (CRC) to better understand its mechanism of malignant progression. Genetic variations (mutation of APC and P53, etc.) and mismatch repair of DNA, post-transcriptional regulation, such as epigenetic alteration, and dynamic alteration of complex molecular networks have their own special molecules that play key roles. Drug resistance and metastasis in the late stage of CRC progression are closely related to these key molecular events. This article reviews the research progress and explores key molecular events in the malignant progression of CRC to provide scientific basis and ideas for elucidating the regulatory mechanism of CRC and evaluating its prognosis prediction and treatment. Key words: Colorectal cancer; Malignant progression; Genetic variation; Molecular eventsFunding: National Natural Science Foundation of China (No. 81672518); Shanghai Public Health System Construction Three-year Action Plan (No. GWV-10.1-XK17)Competing interests: The authors declare that they have no competing interests.摘 要：随着高通量及单细胞测序技术的不断发展，到空间转录组测序的出现，结直肠癌进展中时间和空间上的分子事件不断被发现，这使我们更好理解结直肠癌恶性进展的机制。
microRNA在结直肠癌转移中作用机制的研究进展
microRNA在结直肠癌转移中作用机制的研究进展蔡彦韬【摘要】The metastasis of tumor cells is a pathological process that comprises multiple factors. microRNA is one of the important parts taking part in the regulation of the process. Complication of metastasis is the major cause of death in colorectal cancer (CRC). Nowadays research of microRNA in metastisis of CRC still remains inefficient and anti-apoptotis,epithelial-mesenchymal transition,gain of invation as well as angiogenesis is known to be the major regulation method,positive or negative. This review explores recent development in the role of microRNA and its mechanism of CRC metastases which may provide new insights that could be of therapeutic consequence.%肿瘤细胞转移是由多种因子参与的复杂生物学行为,microRNA (miRNA)作为其中的重要因子,参与转移过程中的调控.结直肠癌患者中,转移引起的并发症是其主要死因.miRNA在结直肠癌转移中作用的研究目前尚处于起步阶段,目前已知其参与抗凋亡、上皮细胞间质化、瘤细胞增值侵袭及新生血管生成等步骤的调控,发挥促进或抑制结直肠癌细胞转移效应.本文就近年miRNA在结直肠癌的转移各通路中的作用与机制的研究进展进行综述,旨在就miRNA在临床诊断治疗的科研提供依据与思路.【期刊名称】《复旦学报（医学版）》【年(卷),期】2013(040)001【总页数】5页(P97-101)【关键词】microRNA (miRNA);结直肠癌;转移【作者】蔡彦韬【作者单位】复旦大学附属华山医院普外科上海200040【正文语种】中文【中图分类】R730.6结直肠癌(colorectal carcinoma，CRC)是最常见的消化道肿瘤之一，死亡率位居恶性肿瘤第2位，超过50%的CRC患者最终死于肿瘤远处转移相关的并发症。
结肠癌论文结肠癌病因学研究进展论文：结肠癌病因学研究进展
结肠癌论文结肠癌病因学研究进展论文：结肠癌病因学研究进展[摘要] 结肠癌是一种常见的恶性肿瘤，具有较高的发病率和死亡率；近年来，随着人们生活方式和饮食习惯的改变，其发病率呈逐年上升的趋势。
结肠癌的发生与多种因素密切相关，本文就结肠癌的病因学研究进展作一综述。
[关键词] 结肠癌；病因学；肿瘤[abstract] colon cancer is a common m alignancy, with high morbidity and mortality. in recent years; the incidence of colon cancer showed an increasing trend, with lifestyle and dietary habits changes. a variety of risk factors are closely associated with the colon cancer. in this paper, we review the advances in etiology research of colon cancer.[keywords] colon cancer; etiology; tumor结肠癌是临床最常见的恶性肿瘤之一，近年来，随着人们生活方式、饮食习惯的改变以及其他危险因素的增加，结肠癌的发病率呈上升态势[1]。
因此，我们必须对其病因进行深入的研究，以制定切实可行的病因预防措施，以降低结肠癌的发病率。
本文就结肠癌的病因学研究进展作一综述。
1 遗传因素遗传因素在结肠癌发病中起着重要的作用。
研究发现结肠癌有家族聚集现象，家族性结肠癌史是结肠癌的重要危险因素，其中与遗传有关的结肠癌主要有两种形式：家族性腺瘤性息肉病和遗传性非息肉病性结肠癌[2、3]。
瑞典的一项研究表明,当父母患有结肠癌时，其子女罹患结肠癌的危险性也增高；当兄弟姐妹中有人患有结肠癌时，其患结肠癌的危险性也增加[4]。
肠道菌群失调与结直肠癌关系的研究进展
现代消化及介入诊疗 ２０２１年第２６卷第４期ＭｏｄｅｒｎＤｉｇｅｓｔｉｏｎ＆Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ２０２１牞Ｖｏｌ．２６牞Ｎｏ．４·综述·肠道菌群失调与结直肠癌关系的研究进展孙中，艾江 【提要】 结直肠癌（ＣＲＣ）是发生在人体下消化道结肠或直肠的恶性肿瘤。
在世界范围内，其发病率和死亡率均位居癌症的前三位，对人类健康构成巨大威胁。
ＣＲＣ病因研究指出饮食、遗传、炎症等因素与其发病密切相关，近年来众多研究表明肠道菌群失衡在ＣＲＣ的发生中可能发挥着重要作用，其可能通过肠道细菌对肠道上皮细胞ＤＮＡ直接造成损伤、诱发肠管慢性炎症反应、干扰免疫反应信号通路诱导炎症因子释放或产生有毒代谢产物，影响ＣＲＣ患者化疗药物疗效等作用促进肿瘤的发生。
肠道菌群失调促进ＣＲＣ发生具体的作用机制尚未完全阐明。
本文通过查阅近几年相关文献并总结，就肠道菌群失调在结直肠癌发生和发展中的相关作用及机制进行综述。
【关键词】 结直肠癌；肠道菌群失调；炎症因子；细菌毒性代谢产物；细菌相关酶；肿瘤化疗中图分类号：Ｒ７３５．３；Ｒ５７４ 文献标志码：Ａ ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２－２１５９．２０２１．０４．０２９作者单位：１５７０１１牡丹江医学院附属红旗医院消化内科通信作者：艾江，Ｅ ｍａｉｌ：ａｉｊｉａｎｇ１９７３＠１２６．ｃｏｍ 肠道中有数以亿计的微生物，其中９９％是细菌，肠道菌群参与宿主的能量代谢过程和调节免疫功能，并在其中发挥重要作用。
肠道菌群微生态失衡对肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝、炎症性肠病、相关肿瘤的发展具有促进作用［１－４］。
相关研究指出，肠道菌群失调可能在结直肠癌（ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒ，ＣＲＣ）的发展中起重要作用［５］。
本文通过查阅近几年相关文献并总结，就肠道菌群失调在ＣＲＣ发生和发展中的相关作用及其机制进行综述。
１ 肠道菌群概述１．１ 肠道菌群的分布特点及生理作用人体内的众多微生物大部分存在于消化道中，尤其是下消化道。
MSI-HdMMR结直肠癌的免疫治疗进展盘点
近十年来，晚期结直肠癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）的靶向治疗进展突飞猛进，显著改善了患者的生存时间。
然而，免疫治疗却始终在低谷徘徊，无论是免疫细胞治疗，肿瘤疫苗，溶瘤病毒，免疫激动型抗体等均未见明确疗效。
直到免疫检查点抑制剂的出现，为肠癌免疫治疗带来一丝曙光。
目前临床应用的免疫检查点抑制剂包括PD-1/PD-L1抑制剂及CTLA-4抑制剂，其主要作用机制是阻断免疫检查点对效应T细胞的抑制，从而发挥抗肿瘤免疫的作用。
与肺癌，恶性黑色素瘤，肾癌等免疫治疗敏感的瘤种不同，肠癌的免疫治疗以微卫星高度不稳定（MSI-H）/ 错配修复功能缺陷（dMMR）为标志物，清晰地分为两大阵营，本文拟盘点免疫检查点抑制剂在MSI-H及微卫星稳定（MSS）/微卫星低度不稳定（MSI-L）两大类mCRC中的相关研究与最新进展。
一、MSI-H结直肠癌临床数据表明，MSI-H/dMMR约存在于10%左右的结直肠癌病例，且在右半结肠（分化差和/或粘液腺癌）患者中更易出现。
2015年开始，无论是帕博丽珠单抗还是纳武利尤单抗均在MSI-H晚期CRC患者的后线治疗中显示出疗效。
后线出色的疗效推动着免疫检查点抑制剂治疗向一线治疗进发。
2020年ASCO结直肠癌领域最受关注的研究为KEYNOTE-177研究，在MSI-H /dMMR的mCRC患者的一线治疗中，头对头比较了帕博利珠单抗和研究者选择的标准治疗（mFOLFOX6或FOLFIRI±贝伐珠单抗或西妥昔单抗）的疗效。
结果显示，帕博利珠单抗单药组无论是PFS 还是ORR均显著优于化疗联合靶向治疗组（PFS 16.5m 对照8.2m；ORR 43.8% 对照33.1%）。
此外CheckMate 142研究中的晚期一线mCRC治疗组，采用纳武利尤单抗联合小剂量伊匹木单抗的双药方案，研究结果显示，虽然仅纳入45名患者，但ORR达到69%，2年PFS达到74%。
结直肠癌免疫治疗进展与思考 PPT课件
04
思考：如何提升结直肠癌免疫治 疗水平
加强基础研究与临床转化相结合
01
深入研究结直肠癌的免疫机制
通过基础研究，进一步揭示结直肠癌的免疫逃逸机制，为免疫治疗提供
新的靶点。
02
开发新型免疫治疗药物
基于基础研究成果，研发针对结直肠癌的新型免疫治疗药物，提高治疗
3
双特异性抗体疗法
利用双特异性抗体同时激活免疫细胞和导向肿瘤 细胞，实现更精准的免疫治疗。
耐药机制及应对策略研究进展
耐药机制研究
深入探究结直肠癌细胞对免疫治 疗的耐药机制，如免疫逃逸、肿 瘤微环境改变等。
耐药标志物筛选
通过生物信息学方法和临床样本 分析，筛选可用于预测免疫治疗 耐药的生物标志物。
耐药应对策略
动态调整治疗方案
根据患者的治疗反应和病情变化，动态调整免疫治疗方案，以达到 最佳治疗效果。
探索多学科协作模式，提高综合治疗效果
建立多学科协作团队
制定个体化治疗方案
根据患者的具体情况，制定个体化的免疫治疗方案 ，提高治疗效果。
组建包括肿瘤内科、外科、放疗科、病理科 、影像科等在内的多学科协作团队，共同制 定治疗方案。
细胞因子
刺激和增强患者免疫细胞 的活性，提高免疫细胞对 肿瘤细胞的杀伤能力。
肿瘤疫苗
通过注射肿瘤相关抗原或 肿瘤细胞，刺激患者免疫 系统产生特异性免疫反应 ，攻击肿瘤细胞。
免疫治疗在临床实践中应用情况
早期结直肠癌
免疫治疗作为辅助治疗手段，在手术切除后降低复发风险和提高 生存率方面取得了一定成果。
晚期结直肠癌
为全球性的健康问题。
结直肠癌的临床研究进展
结直肠癌的临床研究进展结直肠癌是一种常见的恶性肿瘤，严重威胁着人类的健康。
近年来，随着医学研究的不断深入和技术的不断进步，结直肠癌的临床研究取得了显著的进展，为患者的治疗和预后带来了新的希望。
一、早期筛查与诊断技术的发展早期发现结直肠癌对于提高治愈率和生存率至关重要。
目前，常用的筛查方法包括粪便隐血试验、结肠镜检查、虚拟结肠镜检查等。
粪便隐血试验是一种简单、无创的筛查方法，但敏感性较低。
结肠镜检查是诊断结直肠癌的金标准，可以直接观察肠道内的病变，并进行活检和治疗，但该检查具有一定的侵入性，患者接受度相对较低。
近年来，虚拟结肠镜检查技术逐渐受到关注。
这种技术通过对腹部进行 CT 扫描，然后利用计算机软件重建肠道的三维图像，从而实现对肠道病变的检测。
与传统结肠镜检查相比，虚拟结肠镜检查具有无创、快速等优点，但对于较小的病变可能存在漏诊的风险。
此外，基因检测技术在结直肠癌的早期筛查中也展现出了巨大的潜力。
研究发现，某些基因突变与结直肠癌的发生密切相关，通过检测这些基因突变，有助于早期发现高危人群，从而采取相应的预防和监测措施。
二、治疗方法的创新（一）手术治疗手术仍然是结直肠癌治疗的主要手段之一。
随着微创手术技术的不断发展，腹腔镜手术和机器人辅助手术在结直肠癌治疗中的应用越来越广泛。
与传统的开腹手术相比，微创手术具有创伤小、恢复快、术后并发症少等优点，能够显著提高患者的生活质量。
同时，对于晚期结直肠癌患者，姑息性手术如造瘘术等可以缓解症状，提高患者的生存质量。
（二）化疗化疗是结直肠癌综合治疗的重要组成部分。
传统的化疗药物包括 5-氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康等。
近年来，随着药物研发的不断推进，新型化疗药物如卡培他滨、替吉奥等的出现，为结直肠癌的治疗提供了更多的选择。
此外，化疗方案也在不断优化。
联合化疗方案如 FOLFOX（5-氟尿嘧啶+奥沙利铂）、FOLFIRI（5-氟尿嘧啶+伊立替康）等在提高疗效的同时，也减少了不良反应的发生。
结肠癌干细胞标记物及其相关通路的研究进展
结肠癌干细胞标记物及其相关通路的研究进展作者：李福玲周丽萍来源：《海外文摘·学术版》 2019年第3期李福玲周丽萍*（浙江中医药大学生命科学学院，浙江杭州 310053）摘要：近年来我国的结肠癌发病率在逐步提高，虽然手术和化疗已经取得不小的进展，但结肠癌的预后效果却十分不佳，主要原因是复发和转移。
存在于结肠癌组织中的结肠癌干细胞，虽然只占少部分，却在结肠癌的复发和转移中起重要作用。
随着近年来对结肠癌及结肠癌干细胞的相关研究，人们对结肠癌干细胞的筛选鉴定及产生机制逐步清晰，现就目前关于结肠癌干细胞的表面标记物及信号通路作一综述。
关键词：结肠癌；结肠癌干细胞；标记物；信号通路中图分类号：R735.35文献标识码：A 文章编号：1003-2177（2019）03-0122-03结肠癌是目前严重威胁人类健康的消化道恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率呈逐年增长趋势，其中5年生存率仅为65%[1]。
结肠癌的复发转移和治疗耐受是其死亡率和预后差的主要原因。
结肠癌干细胞与结肠癌的发生发展、转移转化以及增殖和化学抵抗有密切关系[2]。
近年来，随着结肠癌干细胞概念的提出，对结肠癌干细胞特异性标志物及相关信号通路的探索逐渐深入，有利于阐明结肠癌发生发展的机制，为结肠癌的防治提供关键信息。
本文将对结肠癌干细胞的标记物及相关通路进行如下综述。
1 结肠癌干细胞与肿瘤干细胞结肠癌干细胞是存在于结肠癌中的一小部分具有自我更新、多项分化和无限增殖潜能的细胞，它与结肠癌的转移、复发和治疗耐受有着密切的联系。
结肠癌干细胞为肿瘤干细胞中的一类，虽然有特异性方面的差异，但是研究思路和方法大致相同。
肿瘤干细胞的研究关键主要是如何从肿瘤细胞或肿瘤组织中分离出肿瘤干细胞。
1994年, Lapidot等[3]利用细胞表面标志物表达，首次分离出了人急性粒细胞白血病干细胞。
此后逐渐发展成为肿瘤干细胞分离和纯化的方法之一——表面标志物分选法，比较常用的为流式细胞仪分选法和免疫磁珠分选法。
结直肠癌黏液腺癌临床病理及治疗进展2024(全文)
结直肠癌黏液腺癌临床病理及治疗进展2024（全文）结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是全球范围内的一种常见恶性肿瘤，流行病学数据表明全球CRC总体发病率已经升至第三位，也是癌症相关死亡的第二大原因［1］。
在CRC中，黏液腺癌（mucinous carcinoma，MC）是非特异性腺癌（adenocarcinoma not otherwise specified，AC）中一个独特的组织亚型，其特点是细胞外黏液占肿瘤体积50%以上。
一、黏液腺癌临床病理特征统计数据表明，MC发病率具备一定地域差异，MC的发病率从亚洲国家的3.9%到欧美国家的10%~13.6%不等［2］。
通过对发病部位的研究发现，MC在近端结肠的发病率显著高于直肠或远端结肠。
针对相同部位肿瘤进行分层分析后发现，MC常发现于疾病进展期［3］。
对这一现象有两种假说。
其一可能与MC中黏液蛋白物理特性相关，MC中黏液蛋白基因MUC2的过度表达和抑癌基因转录因子HATH1沉默密切相关，与AC中的表达趋势相反［4］。
染色体不稳定可能是MC疾病快速进展的另一种机制，相对于AC，MC出现微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）频率更高。
高MSI发生率在Lynch综合征患者中也可以观察到，这表明MC与AC可能具备不同的致癌途径［5］。
MC与AC的转移模式存在明显差异，AC常见远处转移器官为肝脏，而MC更容易出现腹膜转移，且MC术后淋巴结阳性率高于AC。
转移模式差异的原因目前认为与黏液组分密切相关［6］。
正常黏液与肠道微生物构成了菌群生物膜。
MC中菌群生物膜的失调导致肠道上皮通透性增强，黏液组分会由肠道向腹腔内移动，导致肿瘤的腹膜转移及对邻近脏器侵犯［7］。
另外，菌群生物膜将诱导肠道炎症反应。
炎症反应导致大量细胞因子的产生，如TNF-α、IL-22，研究表明此类细胞因子促进肿瘤细胞的黏液分泌。
例如，TNF-α处理的结肠癌细胞ATOH1蛋白的稳定性增强，进而促进黏液分泌。
结直肠癌新辅助免疫治疗
结直肠癌新辅助免疫治疗摘要免疫治疗是近年来在结直肠癌领域研究的热点之一。
错配修复基因缺陷（dMMR）或微卫星高度不稳定（MSI-H）的结直肠癌患者是免疫治疗的主要获益人群。
dMMR或MSI-H结直肠癌患者接受新辅助免疫治疗的缓解率接近100%,其中病理学完全缓解率为60%~67%.新辅助免疫治疗在dMMR或MSI-H结直肠癌，尤其是直肠癌人群的应用前景，在于可获得持续临床完全缓解，以达到器官保留和避免手术以及放疗后对生育能力、性功能、肠道和膀胱功能产生的不良影响。
研究表明，部分错配修复基因正常（pMMR）或微卫星稳定（MSS）的结直肠癌患者联合其他治疗手段如放疗、化疗等对新辅助免疫治疗可产生应答。
在PMMR或MSS结直肠癌中，优化新辅助免疫治疗方案和寻找有效的疗效预测生物标志物是重要的研究方向。
在新辅助免疫治疗中，克服原发和继发性耐药、甄别新辅助免疫治疗的假性进展和超进展是需要关注的临床挑战。
本文就新辅助免疫治疗（主要是免疫检查点抑制剂）在结直肠癌中的研究进展、面临的争议与挑战以及未来探索的方向进行了全面的评述，期望为结直肠癌新辅助免疫治疗的发展提供研究思路。
错配修复缺陷（mismatchrepairdeficiency,dMMR）、微卫星高度不稳定（microsate11iteinstabi1ity-high,MSI-H）肿瘤具有免疫原性高、肿瘤微环境淋巴细胞浸润性强、预后好和对常规放化疗不敏感等特点，是免疫治疗的主要获益人群∣1-2∣o自2014年以程序性死亡蛋白T（programmedce11deathprotein1,PD-I）单抗为代表的免疫治疗药物被美国FDA批准上市以来，明显地改变了多种恶性肿瘤的治疗策略。
随着免疫治疗在结直肠癌中的广泛开展,新辅助免疫治疗在结直肠癌中的研究也成为了当前的热点之一。
本文就新辅助免疫治疗，主要是免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitorJCI)在结直肠癌中的研究进展、应用价值和前景、面临的争议和挑战以及未来探索的方向进行了全面的评述，期望为结直肠癌新辅助免疫治疗的发展提供研究思路。
肿瘤微环境与结直肠癌预后的相关性
肿瘤微环境与结直肠癌预后的相关性【摘要】肿瘤浸润免疫细胞（tumor infiltrating immune cell，TIC）是肿瘤微环境中对结直肠癌的发生发展起到至关重要的成分，包括：淋巴细胞、单核巨噬细胞等。
他们通过不同方式抑制炎症反应及抗肿瘤反应发生，逃离免疫监视发生免疫逃逸，诱导肿瘤的发生发展和转移。
因此，了解肿瘤浸润免疫细胞功能及其诱导结肠癌发生的机制，是这篇综述的主要内容。
【关键词】肿瘤免疫浸润细胞肿瘤微环境免疫逃逸结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）是常见的消化道恶性肿瘤，其发病率及死亡率逐年增加。
据世界卫生组织国际癌症研究署（WHO IARC）发布的癌症负担数据显示，结直肠癌全球发病率仅次于乳腺癌、肺癌，居第3位，死亡率居癌症相关死亡率的第2位。
仅2020年一年，全球就报告了大约193万新发结直肠癌病例，占全球新确诊癌症人数的9.7%。
据统计，约三分之一的CRC死亡患者发生转移及术后复发，致使生存率不到10%，是结直肠癌死亡率上升的主要原因[1]。
随着内镜技术的快速发展及靶向药物的研发和广泛应用，对CRC的诊断与治疗有了明显的提高。
但由于内镜下诊断治疗需进行禁食和肠道清洁，过程中伴随不同程度的痛苦，且禁忌症较多，导致患者依从性差，从而错过最佳治疗时间，预后不佳。
准确的预后评估对于提高疗效，改善患者生存质量具有重大意义。
现临床广泛采用结直肠癌TNM分期系统，即浸润深度、淋巴结数目、远处转移，来预测患者预后。
然而大量的临床数据显示出II期患者生存率低于IIIA期患者的反常现象，且在相同组织学肿瘤分期的患者中观察到的临床结果也具有显著差异，这表明了TNM分期系统的局限性，以及其作为CRC预后评估手段的不准确性[2]。
随着二代测序技术的发展与应用，基于基因水平对患者预后评估得到了广泛认可，从一定程度上既可以避免内镜检查依从性差的相关问题，也可以避免TNM分期预测预后差异性较大的局限性。
MDSCs在结肠炎相关结肠癌中的作用机制研究进展
doi:10.3969/j.issn.1000⁃484X.2020.09.025MDSCs 在结肠炎相关结肠癌中的作用机制研究进展①闫风连 司传平 熊化保 (济宁医学院免疫学与分子医学研究所,济宁272067) 中图分类号 R392.12 文献标志码 A 文章编号 1000⁃484X (2020)09⁃1150⁃04①本文受济宁医学院青年教师科研扶持基金(JY2017KJ009)资助㊂作者简介:闫风连,女,硕士,实验师,主要从事免疫学研究,E⁃mail:yanfenglian1117@㊂通讯作者及指导教师:司传平,男,硕士,教授,硕士生导师,主要从事基础免疫学研究,E⁃mail:chpsi@㊂熊化保,男,博士,教授,博士生导师,主要从事基础免疫学及慢性炎症性疾病的研究,E⁃mail:Xionghbl@㊂[摘 要] 髓样抑制细胞(MDSCs)在肿瘤的发生㊁发展过程中具有重要作用,影响肿瘤侵袭和迁移,并介导肿瘤细胞免疫逃逸,在结肠炎相关结肠癌(CAC)中也扮演重要角色㊂阐明MDSCs 在CAC 中的作用机制有利于改进CAC 的治疗策略㊂因此本文综述了CAC 中MDSCs 的募集㊁活化以及免疫抑制功能发挥机制的最新研究进展㊂[关键词] 结肠炎相关结肠癌;髓样抑制细胞;作用机制;综述Advances in mechanism of MDSCs in colitis⁃associated cancerYAN Feng⁃Lian ,Si Chuan⁃Ping ,XIONG Hua⁃Bao .Institute of Immunology and Molecular Medicine ,Jining Medical College ,Jining 272067,China[Abstract ] Myeloid⁃derived suppressor cells (MDSCs)are important contributors to tumor initiation and progression,whichimpact tumor invasion and metastasis and involve in immune escape.No exception,MDSCs have been identified to play a key role in colitis⁃associated cancer(CAC)pathogenesis recently.Illuminating the mechanism of MDSCs in CAC may shed new insights into the therapeutic strategies of CAC in clinic.Therefore the article reviewed the current advances of MDSCs expansion,activation and the mechanism of immunosuppressive function in CAC.[Key words ] Colitis⁃associated cancer;Myeloid⁃derived suppressor cells;Mechanism;Review 结肠癌(colorectalcancer,CRC)是世界第三大高发的癌症,且在年轻人群中发病率逐年增加,结肠炎相关结肠癌(colitis⁃associated cancer,CAC)是CRC 的一种亚型[1⁃5]㊂长期的慢性炎症是CAC 发生发展的重要推力,IBD 患者发生CRC 的风险会显著升高[6]㊂目前,一般认为CAC 是炎症反应㊁肠道菌群紊乱等肿瘤微环境改变以及致癌基因㊁肿瘤抑制基因突变共同作用的结果[5]㊂髓样抑制细胞(myeloid⁃derived suppressor cells,MDSCs)是一群异质性细胞,由不成熟的巨噬细胞㊁粒细胞㊁树突细胞以及其他处于分化早期阶段的髓样细胞组成,具有免疫抑制功能,影响肿瘤侵袭和迁移,并介导肿瘤细胞免疫逃逸[7⁃9]㊂MDSCs 在IBD 患者以及CAC 患者的损伤部位大量累积,在CAC 发生发展中具有重要作用[6],但具体机制目前研究较少,因此本文综述了MDSCs 在CAC 中作用机制的最新研究进展,包括CAC 中MDSCs 募集与活化,活化后免疫抑制功能的发挥等两方面,以期为CAC 的治疗提供理论支撑㊂1 肿瘤微环境中的MDSCsMDSCs 是肿瘤微环境中发挥免疫抑制作用的主要成分,参与多种癌症的发生发展㊂肿瘤微环境中MDSCs 的诱导㊁循环受多种因素的调控,包括细胞因子㊁生长因子和促炎介质㊂随着研究的不断进行,参与的因子种类不断扩增,主要可以分为两大类,一类是促进MDSCs 扩增的因子,主要由肿瘤细胞产生,包括干细胞因子(SCF)㊁粒细胞集落刺激因子(G⁃SCF)㊁巨噬细胞集落刺激因子(M⁃CSF)㊁粒细胞⁃巨噬细胞集落刺激因子(GM⁃CSF)㊁前列腺素E2(PGE2)㊁血管内皮生长因子(VEGF)㊁肿瘤坏死因子(TNF)㊁IL⁃1㊁IL⁃6㊁IL⁃13㊁和IL⁃10等,这些因子大部分可以激活STAT3和JAK 信号通路[8⁃11]㊂另一类是MDSCs 活化因子,主要由激活的T 细胞和肿瘤间质细胞产生,包括Toll 样受体配体㊁IFN⁃γ㊁PGE2㊁IL⁃1β㊁IL⁃4和IL⁃13,主要通过STAT1㊁STAT6和NF⁃κB 信号通路调控MDSCs 活化[9,11⁃13]㊂肿瘤微环境中MDSCs 免疫抑制功能的发挥机制可以分为4种:①MDSCs 可以介导肿瘤微环境中T 细胞激活和㊃0511㊃中国免疫学杂志2020年第36卷增殖所需要的必需氨基酸的消除,其中最重要的是L⁃精氨酸和L⁃半胱氨酸的消除,导致T细胞增殖被抑制[14];②MDSCs通过表达精氨酸酶⁃1(Arg⁃1)㊁一氧化氮合酶(iNOS)㊁NADPH氧化酶(NOX2),产生NO㊁活性氧(ROS)㊁过氧化氢等调节肿瘤免疫反应,高水平的NO可以通过抑制IL⁃2受体信号通路㊁阻碍MHC⁃II基因表达㊁表达E⁃选择素㊁诱导T细胞凋亡抑制T细胞功能,ROS的调控作用,包括将MDSCs募集到肿瘤部位㊁诱导免疫细胞DNA损伤㊁抑制MDSCs向DCs分化[9];③MDSCs可影响淋巴细胞的循环和凋亡,通过下调T细胞表面的L⁃选择素(L⁃selectin,CD62L)使T细胞归巢到淋巴结,也可通过CCL2的过氧亚硝基修饰阻断CD8+T细胞迁移到肿瘤部位[9];④促进免疫反应向免疫抑制方向发展,MDSCs通过调控细胞与细胞相互作用(包括CD40⁃CD40L相互作用)㊁产生细胞因子(IL⁃10㊁TGF⁃β和IFN⁃γ)参与CD4+T细胞向Treg细胞分化[9]㊂2 MDSCs在CAC中的作用机制2.1 CAC中MDSCs募集和活化 GM⁃CSF作为促炎细胞因子家族中的一员,近期研究发现其可以调节MDSCs在结肠损伤部位的累积,在CAC中起到关键作用㊂在CAC模型中,GM⁃CSF缺陷小鼠的MDSCs数量显著减少,将野生型CAC小鼠MDSCs 回输到GM⁃CSF缺陷小鼠会使该小鼠重新患CAC㊂而且CAC病变部位上清或者单独的GM⁃CSF就足以影响造血前体细胞向MDSCs的分化㊂当在CAC 病变部位上清中加入GM⁃CSF中和抗体后,MDSCs 的分化被破坏㊂说明GM⁃CSF可以通过诱导或者募集MDSCs参与CAC的发生[6]㊂G⁃CSF是中性粒细胞发挥功能时的重要调节分子,在多种肿瘤中高表达,参与CAC的发生发展,但其通过调节MDSCs参与CAC的具体机制近期才被阐明㊂在小鼠CAC模型中,过表达G⁃CSF会导致MDSCs在结肠部位累积㊂在体外实验中,G⁃CSF可通过STAT3信号通路促进MDSCs生存和活化㊂加入G⁃CSF中和抗体会减少MDSCs的累积,导致肿瘤体积显著减小㊁细胞数量显著减少㊂说明在CAC 中,G⁃CSF是MDSCs迁移㊁增殖和发挥功能的重要调节分子[5]㊂IL⁃27是一种异二聚体的细胞因子,其受体由IL⁃27Rα和gp130两部分组成,其中IL⁃27Rα是IL⁃27特有的,gp130是与IL⁃12共有的㊂IL⁃27在多种炎症相关疾病中具有重要作用,参与CAC的发生发展,对抗体IL⁃27Rα缺陷小鼠CAC的发展㊂在小鼠CAC模型中,IL⁃27会下调结肠上皮细胞中TLR 相关的细胞因子,进而减少肿瘤细胞增殖,增强MDSCs在结肠固有层的累积,缓解CAC的发展[15]㊂IL⁃17是自身免疫病的关键驱动因子,调控炎症反应㊂体外实验中,IL⁃17可以提高G⁃MDSCs的生存率,增强其免疫抑制功能㊂在CAC模型中,腹腔巨噬细胞产生的IL⁃17会促进MDSCs及Th17细胞比例的持续增加,且MDSCs的增加要早于Th17细胞㊂在体内中和MDSCs以后不仅能缓解CAC发展,还能显著减少Th17细胞数量㊂说明在CAC发展过程中,腹腔巨噬细胞分泌的IL⁃17可以促进MDSCs的累积,进而增加Th17细胞数量,最终促进CAC的发展[16]㊂VEGF是实体瘤生长和转移的重要调控因子,在CAC中也可以调控MDSCs的累积,Wang等[17]研究发现在CAC模型中,病灶部位高表达VEGF,且MDSCs在此部位积聚,当用VEGF抗体治疗后会显著抑制病灶部位MDSCs的累积,说明VEGF可通过影响MDSCs的累积参与CAC的形成㊂CAC小鼠血液中MDSCs的水平与CAC的发展阶段㊁转移呈正相关,因此MDSCs从循环系统募集到结肠黏膜的过程在CAC发展过程中扮演重要角色,有研究表明C⁃X⁃C家族受体2(C⁃X⁃C family receptor2,CXCR2)和CXCR4可以介导MDSCs从循环系统募集到结肠黏膜[18,19]㊂CAC模型中,缺失CXCR2可以抑制MDSCs向结肠黏膜浸润㊂在发炎的结肠黏膜以及肿瘤中,CXCR2的配体表达明显增加,诱导MDSCs向结肠黏膜趋化㊂将野生型小鼠MDSCs移植到CXCR2-/-小鼠体内,会使该小鼠重新患CAC㊂研究还发现在体内PGE2可以诱导CXCR2配体在结肠黏膜以及肿瘤中的表达,因此PGE2可以通过CXCR2⁃配体⁃CXCR2途径将MDSCs 募集到结肠部位,促进CAC的发生和发展[18,20]㊂CXCR4也能促进MDSCs从循环系统向结肠黏膜浸润㊂在CAC模型中,过表达CXCR4会使血液中MDSCs比例显著增加,CXCR4+/-小鼠结肠上皮细胞以及固有层中MDSCs的累积也显著高于野生型小鼠㊂CXCR4+/-Apc min/+小鼠血液以及结肠黏膜中MDSCs的比例也显著高于Apc min/+小鼠,说明过表达CXCR4可通过将MDSCs从循环系统募集到结肠黏膜促进CAC发生㊁发展[19]㊂在CAC患者中真菌的数量也是调节MDSCs累积的重要因素㊂衔接蛋白(caspase recruitment domain⁃containing protein9,CARD9)在抗真菌免疫㊃1511㊃闫风连等 MDSCs在结肠炎相关结肠癌中的作用机制研究进展 第9期中具有重要作用,是连接真菌识别受体及NF⁃κB激活的桥梁,CARD9-/-小鼠对于真菌具有更高的承载力,更易患肠炎㊂在CAC模型中,CARD9-/-小鼠结肠肿瘤数量以及肿瘤组织中MDSCs的数量都显著高于野生型小鼠㊂骨髓细胞和C.tropicalis共培养会表现出MDSCs的特征和抑制功能㊂使用抗真菌药物处理会抑制CARD9-/-小鼠CAC的发展, MDSCs的累积也会降低㊂CRC患者肿瘤组织中MDSCs的数量和感染真菌的数量呈正相关[21]㊂说明在CAC中真菌感染也是调节MDSCs的重要因素㊂2.2 CAC中MDSCs免疫抑制功能的发挥 在CAC中MDSCs发挥其功能主要通过抑制T细胞激活㊁增殖㊁转移,抑制NK细胞,促进Foxp3+Treg细胞激活等来实现㊂①MDSCs可以介导结肠微环境中L⁃精氨酸的消除,抑制T细胞增殖㊂Ma等[6]发现在CAC模型中,结肠病灶部位分离的MDSCs表达更多的Arg⁃1和iNOS,导致精氨酸含量显著减少㊂在体外实验中,CAC小鼠结肠病灶部位分离的MDSCs显著抑制Con A诱导的T细胞增殖,在共培养体系中加入Arg⁃1㊁iNOS抑制剂会影响这种对T细胞增殖的抑制效应㊂Arg⁃1和iNOS表达增加还可促进Foxp3+Treg细胞激活和MDSCs一起抑制抗肿瘤免疫㊁促进肿瘤发展[22]㊂Wu等[23]的研究也发现在CAC模型中,从脾脏分离出来的MDSCs可以显著抑制CD4+和CD8+T细胞增殖㊂Yu等[19]在研究CXCR4可以将循环系统中MDSCs募集到结肠黏膜炎症部位时,利用流式细胞术以及免疫组化方法发现,CXCR4+/-小鼠结肠黏膜浸润大量MDSCs,同时在此部位CD8+T细胞比例显著降低㊂②MDSCs可通过抑制结肠黏膜CD8+T细胞细胞毒活性加速肿瘤生长[18]㊂GHiroshi等[48]在研究表达CXCR2的MDSCs在CAC中的作用时发现,结肠CD8+T细胞对肿瘤细胞的细胞毒作用会被从循环系统分离的G⁃MDSCs抑制,且这种抑制作用与加入G⁃MDSCs 的比例相关㊂由于MDSCs抑制CD8+T细胞的细胞毒活性需要Arg⁃1,该研究也对Arg⁃1活性进行了检测,从AOM/DSS处理小鼠结肠分离的G⁃MDSCs会表达更多的Arg⁃1,Arg⁃1活性也更高,同时也会抑制结肠CD8+T细胞分泌IFN⁃γ和IL⁃2㊂③MDSCs可以改善CAC中的抗肿瘤免疫反应,促进免疫反应向免疫抑制方向发展㊂Wu等[23]在研究CAC中信筒子素(Embelin)对MDSCs的影响时发现,Embelin使肿瘤中MDSCs减少的同时,使CD3+CD8+T细胞㊁NK细胞㊁成熟的DCs细胞数量增加,Treg细胞减少㊂④近期有关IL⁃10在MDSCs免疫抑制功能发挥中的作用研究有了新的进展㊂研究表明慢性炎症会导致MDSCs在结肠组织中累积,促进MDSCs分泌IL⁃10,IL⁃10进而激活STAT3,使STAT3结合在DNA 甲基转移酶1(DNA methyltransferase1,DNMT1)和DNMT3b的启动子上,促进DNMT1和DNMT3b的表达,导致其下游干扰素调节因子8(interferon regulatory factor8,IRF8)启动子区超甲基化,IRF8的表达被沉默,结肠上皮组织中IRF8敲除会导致CAC的发生率显著增加[24]㊂3 小结与展望越来越多的研究表明慢性炎症是癌症发展的重要风险因子,长期的炎症会促进癌症的发生㊁发展和转移㊂临床上,约20%IBD会发展成CAC㊂CAC一般具有发展迅速㊁治愈率低和死亡率高的特点[25,26]㊂CAC主要的病理变化是各种类型的免疫细胞和间质细胞发生募集和失调,形成肿瘤微环境[27]㊂MDSCs是肿瘤微环境中发挥免疫抑制作用的主要成分,且在炎症相关癌症中具有重要作用㊂MDSCs的累积与癌症的发展阶段㊁肿瘤负荷及患者的生存率相关,CAC也不例外[28,29]㊂因此MDSCs 被认为是CAC治疗非常有潜力的靶点㊂目前已经有针对降低MDSCs扩增㊁促进MDSCs分化㊁抑制MDSCs功能的研究,但是仅仅部分有效㊂近期有研究表明,Embelin在CAC模型中,会影响MDSCs的累积和免疫抑制功能的发挥㊂在CAC小鼠体内, Embelin大幅度减少MDSCs在外周淋巴器官和肿瘤中的累积,通过减少ROS和Arg⁃1的产生,恢复T细胞反应来影响MDSCs的抑制活性㊂在肿瘤周围, Embelin可以增加CD8+T细胞㊁NK细胞和DCs的浸润,同时减少Treg T细胞数量,在体外可直接影响MDSCs的产生和功能㊂Embelin对MDSCs的影响主要是由C/EBPβ和STAT3信号通路介导㊂因此在CRC中Embelin将是调节MDSCs介导的免疫耐受的非常有潜力的药物[23]㊂寻找更有效抑制MDSCs的治疗策略仍然是亟需解决的问题㊂参考文献:[1] Arnold M,Sierra MS,Laversanne M,et al.Global patterns andtrends in colorectal cancer incidence and mortality[J].Gut,2017,66(4):683⁃691.[2] Vuik FE,Nieuwenburg SA,Bardou M,et al.Increasing incidenceof colorectal cancer in young adults in Europe over the last25 years[J].Gut,2019,68(10):1820⁃1826.[3] Araghi M,Soerjomataram I,Bardot A,et al.Changes in 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结直肠癌的免疫治疗进展
结直肠癌的免疫治疗进展结直肠癌是临床消化系统常见的恶性肿瘤，以40-70岁人群最为多见，其发病机制目前仍在探讨之中，结直肠癌根治术是目前临床外科治疗的首选方案，不仅能够显著改善患者的临床症状，而且还有助于延长患者的生存时间[1]。
与传统术式相比，以微创为特点的腹腔镜手术不仅提高了手术的安全性和有效性，而且还能够促进患者术后恢复以及降低并发症发生[2-3]。
随着临床研究的不断发展，使得靶向治疗、精准治疗等理念在恶性肿瘤的治疗中得到了广泛的应用，其中程序性死亡受体-1（PD-1）属于免疫抑制分子，一旦与配体PD-L1相结合便会导致T细胞进入程序性死亡，从而导致机体内肿瘤细胞得以逃避免疫系统的灭杀[4]。
因此以免疫检查点抑制剂为主要的免疫治疗在临床上得到了应用，并且在安全性、有效性上获得了认可[5-6]。
为进一步评价结直肠癌的免疫治疗进展，以及为临床相关研究提供参考依据，本文特进行此次综述。
现报告如下。
1 PD-1抑制剂在结直肠癌免疫治疗中的应用PD-1是表达在T细胞表面的一种重要的免疫抑制跨膜蛋白，而PD-L1和PD-L2均是配体；肿瘤细胞表面能够表达PD-L1或者PD-L2，因此一旦肿瘤细胞与T细胞的PD-1蛋白结合便会导致T细胞无法再识别肿瘤细胞，从而使得肿瘤细胞能逃避免疫系统查杀。
而PD-1以及PD-L1抗体免疫抑制剂的应用在临床实体肿瘤的治疗中获得了显著疗效，有助于提高患者的生活质量以及延长患者生存周期。
为此胡诗琪等[7]在研究中对微卫星高度不稳定(MSI-H)的转移性结直肠癌患者在化疗治疗的基础上，每3周给予200 mg帕博利珠单抗，持续1年直至进展、不可接受的毒性或停药，结果显示客观缓解率、疾病控制率分别达到21.7％、78.3％，而在不良反应事件中主要为Ⅰ、Ⅱ级常见，罕见Ⅲ级，没有Ⅳ级。
证实临床对于MSI-H转移性结直肠癌患者通过应用免疫检查点抑制剂治疗疗效和安全性均理想。
裴风云等[8]在研究中探究程序性死亡蛋白-1（PD-1）抑制剂用于局部进展期错配修复缺陷（dMMR）或微卫星高度不稳定（MSI-H）结直肠癌新辅助治疗的安全性与疗效，发现8例纳入研究的患者经完整新辅助免疫治疗后，达到病理完全缓解（pCR）的患者为7例，主要病理缓解（mPR）8例，同时以CTCAE 5.0版进行免疫治疗相关不良事件的评价，结果全组均未发生3级及以上免疫治疗相关不良事件；此外研究中随后要对所有患者均顺利进行了肿瘤根治性切除手术，且术后均未发生手术相关不良事件。
《结直肠癌的免疫治》PPT课件
结直肠癌与免疫系统的关系
结直肠癌的发生与免疫系统的功 能密切相关，癌细胞通过逃避免 疫监视和清除，在体内不断增殖
和发展。
结直肠癌细胞表面表达的抗原能 够被免疫系统识别，但癌细胞通 过多种机制逃避机体的免疫攻击
。
结直肠癌的免疫治疗旨在激活机 体免疫系统，重新识别和清除癌
细胞，从而达到治疗的目的。
结直肠癌的免疫逃避机制
03
目前主要用于血液系统肿瘤的治疗，但在结直肠癌等实体瘤中
也有一定疗效，处于临床试验阶段。
04
结直肠癌免疫治疗的临床 研究
临床试验的阶段和设计
临床试验的阶段
I期、II期、III期和IV期临床试验。
临床试验的设计
单臂试验、随机对照试验和多臂试验。
临床试验的目的
评估免疫治疗在结直肠癌中的安全性和有效性。
结直肠癌患者的康复与护理
康复的定义
指通过一系列的措施，帮助患者恢复身体功能、心理状态和社会角色，提高生活质量的过 程。
护理的重要性
在康复过程中，护理是不可或缺的一部分，包括病情监测、症状控制、生活照顾和心理支 持等。
康复与护理的实施方式
包括药物治疗、物理治疗、心理咨询和营养支持等。
提高患者的生活质量和康复效果的措施
结直肠癌细胞通过表达低水平抗原、抑制抗原 提呈等方式逃避免疫细胞的识别和攻击。
结直肠癌细胞能够分泌抑制性细胞因子，如 TGF-β、IL-10等，抑制T细胞和巨噬细胞的活 性，从而逃避机体的免疫攻击。
结直肠癌细胞能够通过改变自身表型和代谢方 式等机制，降低自身对免疫细胞的识别和清除 。
03
结直肠癌的免疫治疗方法
免疫系统的基本概念
1
免疫系统是人体抵御外来病原体和维持内环境稳 定的系统，由免疫器官、免疫细胞和免疫分子组 成。
肠道菌群微生态与结直肠癌的研究进展
肠道菌群微生态与结直肠癌的研究进展杨柳;梁新军【摘要】近年来中国结直肠癌的发病率逐年升高,已成为最常见的消化道恶性肿瘤之一.随着分子生物学及宏基因组学的深入研究,发现肠道菌群微生态及其代谢模式的改变可通过破坏正常组织细胞DNA、激活致癌信号传导途径,产生促肿瘤代谢物和抑制抗肿瘤免疫反应等多因素来影响结直肠癌的发生和发展.因此,研究者们尝试利用微生态制剂治疗和预防肿瘤.目前,以益生菌和排泄物移植技术为代表的微生态制剂可调节肠道菌群微生态,诱导结直肠癌细胞凋亡和细胞周期阻滞,分泌抗肿瘤细胞因子及调节免疫系统来抗肿瘤.微生态制剂为结直肠癌患者带来了希望,但目前肠道菌群微生态在结直肠癌中的具体作用机制仍不明确,仍需进一步的大样本研究深入探讨.本文就肠道菌群微生态与结直肠癌的研究进展进行综述,以期为结直肠癌的诊治探索新的方法.【期刊名称】《中国肿瘤临床》【年(卷),期】2018(045)024【总页数】4页(P1239-1242)【关键词】肠道菌群微生态;结直肠癌;研究进展【作者】杨柳;梁新军【作者单位】湖北省肿瘤医院肿瘤内科武汉市430079;湖北省肿瘤医院肿瘤内科武汉市430079【正文语种】中文近年来结直肠癌的发病率逐年升高，据2018年中国癌症中心发布的最新肿瘤数据显示，结直肠癌居中国居民肿瘤发病率第3位。
目前认为，结直肠癌的发生与多种因素有关。
随着分子生物学及宏基因组学研究的深入，发现肠道菌群微生态及其代谢模式的改变在结直肠癌的发生发展过程中发挥重要作用。
研究表明［1］，年龄、饮食以及生活方式和基因型等因素可引起肠道微生物种群结构和丰度的改变，从而导致肠道菌群微生态失衡，进而破坏细胞DNA、激活致癌信号传导通路，最终影响结直肠癌的发生和发展。
通过改变饮食习惯、合理应用抗生素、补充益生菌等方法可改善结直肠癌患者的肠道菌群微生态，为结直肠癌的预防及治疗提供新的思路。
本文就肠道菌群微生态与结直肠癌的研究进展进行综述。
结肠癌的免疫微环境与肿瘤逃逸机制
论文标题：结肠癌的免疫微环境与肿瘤逃逸机制摘要：结肠癌是一种常见的恶性肿瘤，其发展受到肿瘤微环境的调控。
免疫微环境在结肠癌的发生、发展和治疗中起着重要作用，然而，肿瘤逃逸机制导致肿瘤免疫监视功能的丧失，限制了免疫治疗的有效性。
本文将系统综述结肠癌的免疫微环境与肿瘤逃逸机制，包括肿瘤微环境的特点、免疫细胞的功能、肿瘤逃逸机制的类型和机制、免疫治疗的进展与挑战等方面，旨在深入探讨免疫微环境与肿瘤逃逸机制在结肠癌发生发展中的作用，并提出相应的治疗策略和研究方向。
1. 引言结肠癌是一种常见的消化系统恶性肿瘤，其发展受到肿瘤微环境的调控。
免疫微环境在结肠癌的发生、发展和治疗中起着重要作用，然而，肿瘤逃逸机制导致肿瘤免疫监视功能的丧失，限制了免疫治疗的有效性。
2. 结肠癌的免疫微环境 2.1 免疫细胞的种类和功能：包括T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤细胞、巨噬细胞等，这些免疫细胞在结肠癌的发生、发展和治疗中发挥着重要作用。
2.2 免疫抑制性微环境：肿瘤微环境中存在大量的免疫抑制性细胞和因子，如调节性T细胞、肿瘤相关巨噬细胞、肿瘤相关树突状细胞等，导致免疫监视功能的丧失，促进肿瘤的生长和转移。
3. 肿瘤逃逸机制 3.1 免疫逃逸机制的类型：包括免疫细胞识别逃逸、免疫细胞抑制逃逸、免疫细胞摧毁逃逸等。
3.2 肿瘤逃逸机制的机制：主要包括肿瘤抗原的降解和突变、肿瘤细胞表面受体的表达和功能改变、肿瘤细胞与免疫细胞之间的相互作用等。
4. 免疫治疗的进展与挑战 4.1 免疫治疗的类型：包括免疫检查点抑制剂、CAR-T细胞疗法、肿瘤疫苗等。
4.2 免疫治疗的挑战：包括免疫耐受性、免疫毒性、肿瘤异质性等。
5. 治疗策略和研究方向 5.1 结合免疫治疗：综合应用不同类型的免疫治疗手段，提高治疗效果。
5.2 发现新的肿瘤靶点：研究肿瘤逃逸机制，发现新的肿瘤靶点，开发新的免疫治疗药物。
5.3 个体化治疗：根据患者的免疫微环境和肿瘤特征，制定个体化的治疗方案。
结肠癌类器官 免疫荧光 nature
结肠癌（Colorectal Cancer, CRC）是一种常见的恶性肿瘤，通常发生在结肠和直肠的内膜层，是人类常见的消化系统恶性肿瘤之一。
结肠癌的早期症状不明显，易被忽视，一旦发现通常已经到了晚期，给患者的治疗带来困难。
早期诊断和治疗是关乎患者生存率的重要因素。
免疫荧光技术是一种重要的癌症诊断和治疗方法，本文将对免疫荧光在结肠癌类器官中的应用进行介绍和讨论，以期为医学研究和临床实践提供参考。
一、结肠癌的发病机制结肠癌的发病机制非常复杂，主要包括遗传因素、环境因素、饮食因素等多方面因素的影响。
遗传因素是结肠癌发病的重要因素之一，家族史阳性的患者发生结肠癌的风险显著提高。
环境因素如吸烟、酗酒、不良饮食习惯等都与结肠癌的发生密切相关。
炎症、肠道菌裙失调等也与结肠癌的发病相关。
二、免疫荧光技术在结肠癌诊断中的应用1. 免疫荧光技术原理免疫荧光技术是一种利用特异性抗体与特定抗原结合后产生荧光信号的生物学检测技术。
在结肠癌中，免疫荧光技术可以通过检测癌细胞表面或内部的肿瘤相关抗原，帮助医生快速准确地诊断患者是否患有结肠癌。
2. 免疫荧光技术在结肠癌早期诊断中的作用免疫荧光技术通过强大的抗原特异性和荧光标记的高灵敏度，可以在患者体内对结肠癌细胞进行准确的检测，有利于早期诊断和治疗。
3. 免疫荧光技术在结肠癌治疗中的应用免疫荧光技术不仅在结肠癌的早期诊断中发挥重要作用，还在治疗过程中发挥了积极的作用。
通过对肿瘤细胞进行荧光标记，可以帮助医生更准确地定位肿瘤细胞并进行靶向治疗，提高治疗效果。
三、结肠癌免疫荧光技术的研究进展免疫荧光技术在结肠癌诊断和治疗中的应用已经取得了许多研究进展。
研究人员不断探索新的荧光标记物和抗原，提高技术的灵敏度和特异性，以期为患者提供更准确、更有效的诊断和治疗方案。
四、结肠癌免疫荧光技术的应用前景结肠癌免疫荧光技术的应用前景非常广阔。
随着技术的不断进步，免疫荧光技术将成为结肠癌诊断和治疗中不可或缺的重要手段，为患者提供更精准、个性化的治疗方案，提高生存率和生活质量。
PRDXs家族在结直肠癌中作用机制的研究进展
doi：10.3969/j.issn.l000484X.2020.23.024PRDXs家族在结直肠癌中作用机制的研究进展①丁婷婷张红冯继红②马虎(遵义医科大学附属医院肿瘤医院肿瘤科，遵义563003)中图分类号R735.34文献标志码A文章编号1000-484X(2020)23-2938-05[摘要]过氧化物氧化还原酶(PRDXs)家族是一类新近发现的具有过氧化氢酶活性的抗氧化蛋白，包括PRDX1、PRDX2、PRDX3、PRDX4、PRDX5及PRDX66个成员，广泛存在于生物体中，主要通过参与多个与活性氧族(ROS)相关的信号通路影响肿瘤细胞的生物学行为。
国内外研究发现PRDXs在多种肿瘤中表达上调,其表达与肿瘤的增殖、侵袭与转移密切相关。
近年PRDXs家族在结直肠癌(CRC)中的作用得到关注，其中PRDX1和PRDX2在CRC中发挥的关键作用及相关分子机制的研究成为目前研究热点。
本文就PRDXs家族成员分别在CRC中的生物学功能及其调控机制等进行综述，为寻找新的CRC生物治疗靶点提供科学依据。
[关键词]PRDXs；ROS；信号通路;结直肠肿瘤Advances in research on mechanism of action of PRDXs family in colorectal cancerDING Ting-Ting,ZHANG Hong,FENG Ji-Hong,MA Hu.Department of Oncology,Cancer Hospital,Affiliated Hospital of Zunyi Medical University,Zunyi563003,China[Abstract]The peroxiredoxins(PRDXs)family is a newly discovered antioxidant protein with catalase activity,including six members，PRDX1，PRDX2，PRDX3，PRDX4，PRDX5，and PRDX6.They are widely distributed in organisms，mainly affecting the biological behavior of tumor cells by participating in multiple signaling pathways related to reactive oxygen species(ROS).Domestic and foreign research have found that PRDXs are up-regulated in a variety of tumors，and their expressions are closely related to tumor proliferation，invasion and metastasis.In recent years，the PRDXs family has been paid attention to in colorectal cancer(CRC).Research on the key role of PRDX1and PRDX2in CRC and related molecular mechanisms have become current research hotspots.This article reviews the biological functions and regulatory mechanisms of PRDXs family members in CRC，and provides a scientific basis for finding new biotherapy targets for CRC.[Key words]PRDXs；ROS；Signaling pathway；Colorectal neoplasms结直肠癌(colorectal cancer,CRC)是最常见的恶性肿瘤之一，其在美国占肿瘤高死亡率的第3位,且我国CRC的发病率和死亡率呈逐年上升趋势［1］。
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结肠癌免疫微环境研究进展【摘要】结肠肿瘤微环境中各种成分之间的相互作用在结肠肿瘤的发生发展过程中起着重要作用。
浸润到肿瘤微环境中的免疫细胞如NK细胞、巨噬细胞、调节性T细胞、CD8+效应T细胞、树突状细胞等共同构成了肿瘤组织特有的免疫微环境。
越来越多的证据表明,这些细胞的数量和亚型与结肠癌患者的预后密切相关。
本文就近年来结肠癌免疫微环境中重要免疫细胞的研究做一综述。
【Abstract】The interaction between the various components in the colon tumor microenvironment plays an important role in its occurrence and development. The immune cells in the microenvironment such as NK cells, macrophages, regulatory T cells, and CD8 + effector T cells, dendritic cells, etc, which jointly constitute the specific immune microenvironment for colon carcinoma. And more and more evidence indicates that the number of these cells and their subtypes have a closely relationship with the prognosis of colon cancer. In this paper, we will review the latest research on those significant immune cells in the immune microenvironment of colon cancer.【关键词】结肠癌免疫微环境【Key words】colon cancer immune microenvironment以往人们认为肿瘤中的免疫反应是抑制肿瘤发展的，但近年来随着人们对肿瘤微环境的研究，肿瘤相关免疫发展迅速，已经彻底颠覆了之前的认识。
现在研究认为，肿瘤的免疫微环境总体上是促进肿瘤发生发展的。
正常情况下肿瘤发生后，起初由天然免疫系统发挥抗肿瘤效应，效应细胞包括NK细胞、中性粒细胞、巨噬细胞等。
随后适应性免疫应答启动，包括体液免疫和细胞免疫，分别产生抗体和效应性T细胞发挥抗肿瘤作用[1]。
随着肿瘤的生长，肿瘤细胞通过免疫抑制机制成功逃避宿主免疫系统的攻击[2]，细胞过继免疫治疗的碰壁充分说明肿瘤微环境中的免疫耐受[3, 4]。
肿瘤细胞逃离宿主免疫反应主要表现在两方面：一是肿瘤细胞的免疫选择，二是抑制宿主免疫反应[2, 5]。
在肿瘤微环境研究领域，这一机制引起广泛关注：如果能够有效激活针对肿瘤特定抗原的免疫反应就可能抑制逃逸，进而控制和消除肿瘤。
下面就近年来肿瘤微环境中的免疫细胞研究做一介绍。
微环境中的不同免疫细胞对肿瘤的发展或是患者的预后差别显著，同一免疫细胞对肿瘤发展或者预后的研究也存在诸多争议。
1、NK细胞 NK细胞主要在天然免疫反应中发挥作用，其不能识别肿瘤细胞表面的肿瘤特异性抗原，但能通过表面结合抗体的调理作用降解肿瘤细胞[6]。
Bhat 等还发现在溶瘤病毒的辅助作用下能够加强NK细胞对结肠癌的杀伤作用[7, 8]。
考虑到NK细胞的杀伤功能，不难想象：手术前低水平NK细胞的结肠癌患者在手术后肿瘤复发率会更高[9]。
类似的研究，Coca等人也在结肠癌病变组织中发现了NK细胞浸润这一现象并将其作为一个额外的预后因素，即在进展期结肠癌患者中，肿瘤内NK细胞数量与患者的预后具有明显的正相关性[10]。
Cai等人通过免疫组化研究发现在结肠癌患者中，其盲肠、阑尾中的NK细胞数量也与患者预后有显著的正相关性[11]。
综上可知，结肠癌免疫微环境中NK细胞具有重要的抗肿瘤作用。
2、肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)巨噬细胞是结肠癌免疫微环境中的又一重要组成部分，但其在结肠癌中的作用仍无定论且存在诸多争议。
巨噬细胞能够产生不同的促肿瘤生成因子，如活性氧、生长因子、促血管生成因子等，促进肿瘤的侵袭和转移[12-14]。
Ong等研究发现在结肠癌中巨噬细胞可以促进炎症和抑制肿瘤细胞增生，其释放的趋化因子可吸引T细胞聚集并刺激其增殖与活化进而发挥抗肿瘤效应[15]。
Forssell等人在结肠癌患者中发现瘤内巨噬细胞的浸润与患者预后具有明显的正相关性[12]。
为了合理解释这一意外发现，他将巨噬细胞与结肠癌细胞体外共培养发现，高比例的巨噬细胞以及巨噬细胞与结肠癌细胞直接接触条件下能抑制肿瘤细胞的生长，巨噬细胞没有与肿瘤细胞直接接触的情况下表现为促进肿瘤细胞的生长。
肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）可依据对氧的需求和肿瘤发展阶段分为两阶段：即抑制肿瘤生长的早期阶段和促进肿瘤发展的中晚期阶段。
Edin等人利用一氧化氮合酶2（NOS2）作为M1巨噬细胞的表型标记和用清道夫受体CD163标记M2巨噬细胞研究M1、M2与CRC预后的关系发现：NOS2、CD163表型浸润巨噬细胞与肿瘤发展阶段负相关，NOS2标记表型巨噬细胞与临床预后正相关[16]。
因此，结肠癌组织内巨噬细胞的数量以及与肿瘤细胞的作用程度将决定巨噬细胞对结肠癌的促进或抑制作用，同时，在肿瘤的不同阶段巨噬细胞可能发挥着不同的功能。
3、Treg细胞 Treg细胞在免疫系统中发挥着重要的调节和控制功能。
在正常生理条件下，Treg细胞能够预防针对自身抗原引起的免疫损伤，而在恶性肿瘤中，它们更倾向于发挥免疫抑制作用[8]。
Treg细胞约占CD4+细胞的10％，特异性表达FOXP3[17, 18],这使其具有抑制效应性T细胞的功能[19, 20]。
越来越多证据表明，Treg细胞在肿瘤病灶的浸润与患者临床预后负相关。
但是，在一些淋巴增生性疾病如霍奇金病和滤泡淋巴瘤中，Treg细胞可发挥保护性抗肿瘤作用；在结肠癌和头颈部肿瘤中也可能发挥积极作用[21]。
Salama等人分析了967例结肠癌手术样本后发现，肿瘤组织中Treg细胞的浸润与患者预后正相关[22]。
同样的，Correale报道，在经化疗或化疗—免疫联合治疗后的进展期结肠癌患者，原发肿瘤组织中的Treg细胞大量浸润者具有好的预后[23]。
另外，最近还有两项大型研究得出同样的结果。
（详见表1）表1：结肠癌组织中Treg细胞与预后关系的研究研究者样本量免疫细胞预后Salama[22] 967 CD8+,CD45RO+,FOXP3+ 在肿瘤与Treg细胞正相关，在正常粘膜与Treg细胞负相关Correale[23] 57 CD8+,CD45RO+,FOXP3+ 与Treg细胞正相关Sincicrope[24] 160 CD8+,CD25+,CD45RO+,FOXP3+ 与Treg细胞负相关，与CD3+T细胞正相关Frey[25] 1420 FOXP3+ 与FOXP3+T细胞正相关Nosho[26] 768 CD8+,CD25+,CD45RO+,FOXP3+ 与CD8+,CD45RO+,FOXP+T细胞正相关基于上述研究结果的差异性，Ladoire深刻分析后认为，结肠癌是在一个感染性的微环境中发生的。
由于肠道中有大量的细菌寄生，当其穿过粘膜层就会引起炎症，炎症促进血管形成进而促进肿瘤生长[27]。
在这样的环境下，Treg细胞可能抑制由肠道微生物引起的炎症免疫从而抑制它们的促肿瘤作用。
这一假说能够解释在血液系统肿瘤、固体肿瘤等肿瘤中Treg细胞的浸润能提高预后与感染环节有密切联系。
尽管大多数实验结果支持Treg细胞在结肠癌的浸润利于患者预后，仍有一些研究并不完全赞同这些结论。
Sinicrope等研究并未发现Treg细胞与结肠癌预后有明显的相关性，但观察到低比例CD3+/Treg细胞的结肠癌患者无病生存期相对较短[24]。
Camus研究也未发现Treg细胞的浸润能作为良性预后的可靠指标[28]。
到目前为止，结肠癌组织中FOXP3 Treg细胞的浸润与结肠癌的预后仍无定论，因此，Treg细胞在结肠癌中的作用需要更多的临床样本和可靠数据去解释与说明。
4、抗原呈递细胞（APCs）抗原呈递细胞是适应性免疫应答系统中另一值得关注的细胞，其中树突状细胞是主要的抗原呈递细胞。
在结肠癌，树突状细胞在淋巴滤泡完全成熟后分布在肿瘤侵袭部位的边缘，这些细胞具有非常重要的诊断价值[29]。
Dadabayev报道称肿瘤基质中的HLAⅡ类细胞，分布越多，预后越差[30]；这可能是因为肿瘤区域的HLAⅡ类细胞大多是不成熟的，成熟的细胞相对很少。
而且，肿瘤基质成纤维细胞过表达细胞间粘附分子能够干扰树突状细胞的功能[31]。
这些现象提示肿瘤反应性T细胞的耐受是由于不合适的抗原暴露或自我识别，所以树突状细胞可通过诱导效应T细胞或记忆性T细胞活化而激活免疫介导抗肿瘤反应。
另外，Nonaka最近报道：DC-SIGN可与大肠癌细胞的癌胚抗原（CEA）进行交互作用，通过亲和色谱和质谱分析显示Mac-2BP在大肠癌细胞株作为一种新型的DC-SIGN配体。
有趣的是， DC-SIGN只与来自结直肠癌的Mac-2BP的选择性识别。
DC-SIGN介导的结肠癌细胞和不成熟MoDCs之间的相互作用显着抑制MoDC的功能成熟，这表明通过DC-SIGN 依赖的识别作用Mac-2BP可能给结肠癌细胞提供一个耐受的微环境[32]。
5、细胞毒性 CD8+ T 细胞 CD8+ T细胞在结肠癌中研究较为广泛，与Treg细胞不同，CD8+T细胞对结肠癌的作用得到研究人员一致认同，即有效的抗肿瘤作用、提高患者预后[33]。
近年来关于细胞毒性 CD8+ T 细胞与结肠癌及其预后研究详见表2。
细胞毒性 CD8+ T 细胞、CD45RO+T细胞与结肠癌预后关系研究研究者样本量免疫细胞预后Natio[34] 131 CD8+和GrB+ TILs 与CD8+ T细胞正相关Jass[35] 104 S-100+，HLAⅡ+，CD208+, 与DC负相关CD1a+ DCsChiba[36] 371 癌巢CD3+,CD8+, GrB+ , 与CD8+ T细胞正相关CD45ro+ TILsGalon[37] 490 肿瘤/浸润边缘的CD3+,CD8+, 与CD8+ 和CD45RO+TGrB+ ,CD45ro+淋巴细胞细胞正相关Pages[38] 490 肿瘤/浸润边缘的CD3+,CD5+, 与CD45RO+T细胞正相关CD8+ ,CCR+,CD1a+淋巴细胞Camus[28] 142 Ki67+,CD68+,FOXP3+, 与CD8+ 和CD45RO+T cytoDEATH+ TILs 细胞正相关Guidoboni[39] 109 CD3+,CD8+, GrB+ TILs 与CD8+ T细胞正相关Menon[40] 93 CD4+,CD8+,CD56+,CD57+ 与CD8+和CD57+ T上皮内细胞细胞正相关Diederichsen[41] 41 CD3+,CD4+,CD8+ TILs 与CD8+T细胞正相关，与CD4+T细胞负相关Ogino[42] 843 肿瘤顶端淋巴细胞与淋巴细胞正相关Ropponen[43] 276 肿瘤中心和外周TILs 与淋巴细胞正相关有关CD8+ T细胞的结肠癌免疫治疗，最近Walter等人发现针对进展期结肠癌的多肽疫苗IMA910能够激活CD8+，CD4+T细胞免疫反应进而提高患者预后[44]。