结肠癌免疫微环境研究进展

结肠癌免疫微环境研究进展

【摘要】结肠肿瘤微环境中各种成分之间的相互作用在结肠肿瘤的发生发展过程中起着重要作用。浸润到肿瘤微环境中的免疫细胞如NK细胞、巨噬细胞、调节性T细胞、CD8+效应T细胞、树突状细胞等共同构成了肿瘤组织特有的免疫微环境。越来越多的证据表明,这些细胞的数量和亚型与结肠癌患者的预后密切相关。本文就近年来结肠癌免疫微环境中重要免疫细胞的研究做一综述。

【Abstract】The interaction between the various components in the colon tumor microenvironment plays an important role in its occurrence and development. The immune cells in the microenvironment such as NK cells, macrophages, regulatory T cells, and CD8 + effector T cells, dendritic cells, etc, which jointly constitute the specific immune microenvironment for colon carcinoma. And more and more evidence indicates that the number of these cells and their subtypes have a closely relationship with the prognosis of colon cancer. In this paper, we will review the latest research on those significant immune cells in the immune microenvironment of colon cancer.

【关键词】结肠癌免疫微环境

【Key words】colon cancer immune microenvironment

以往人们认为肿瘤中的免疫反应是抑制肿瘤发展的，但近年来随着人们对肿瘤微环境的研究，肿瘤相关免疫发展迅速，已经彻底颠覆了之前的认识。现在研究认为，肿瘤的免疫微环境总体上是促进肿瘤发生发展的。

正常情况下肿瘤发生后，起初由天然免疫系统发挥抗肿瘤效应，效应细胞包括NK细胞、中性粒细胞、巨噬细胞等。随后适应性免疫应答启动，包括体液免疫和细胞免疫，分别产生抗体和效应性T细胞发挥抗肿瘤作用[1]。

随着肿瘤的生长，肿瘤细胞通过免疫抑制机制成功逃避宿主免疫系统的攻击[2]，细胞过继免疫治疗的碰壁充分说明肿瘤微环境中的免疫耐受[3, 4]。肿瘤细胞逃离宿主免疫反应主要表现在两方面：一是肿瘤细胞的免疫选择，二是抑制宿主免疫反应[2, 5]。在肿瘤微环境研究领域，这一机制引起广泛关注：如果能够有效激活针对肿瘤特定抗原的免疫反应就可能抑制逃逸，进而控制和消除肿瘤。

下面就近年来肿瘤微环境中的免疫细胞研究做一介绍。微环境中的不同免疫细胞对肿瘤的发展或是患者的预后差别显著，同一免疫细胞对肿瘤发展或者预后的研究也存在诸多争议。

1、NK细胞 NK细胞主要在天然免疫反应中发挥作用，其不能识别肿瘤细胞表面的肿瘤特异性抗原，但能通过表面结合抗体的调理作用降解肿瘤细胞[6]。Bhat 等还发现在溶瘤病毒的辅助作用下能够加强NK细胞对结肠癌的杀伤作用[7, 8]。考虑到NK细胞的杀伤功能，不难想象：手术前低水平NK细胞的结肠癌患者在手术后肿瘤复发率会更高[9]。类似的研究，Coca等人也在结肠癌病变组织中发现了NK细胞浸润这一现象并将其作为一个额外的预后因素，即在进展期结肠癌患者中，肿瘤内NK细胞数量与患者的预后具有明显的正相关性[10]。Cai等人通过免疫组化研

究发现在结肠癌患者中，其盲肠、阑尾中的NK细胞数量也与患者预后有显著的正

相关性[11]。

综上可知，结肠癌免疫微环境中NK细胞具有重要的抗肿瘤作用。

2、肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)巨噬细胞是结肠癌免疫微环境中的又一重要组

成部分，但其在结肠癌中的作用仍无定论且存在诸多争议。巨噬细胞能够产生不

同的促肿瘤生成因子，如活性氧、生长因子、促血管生成因子等，促进肿瘤的侵

袭和转移[12-14]。Ong等研究发现在结肠癌中巨噬细胞可以促进炎症和抑制肿瘤细

胞增生，其释放的趋化因子可吸引T细胞聚集并刺激其增殖与活化进而发挥抗肿

瘤效应[15]。

Forssell等人在结肠癌患者中发现瘤内巨噬细胞的浸润与患者预后具有明显

的正相关性[12]。为了合理解释这一意外发现，他将巨噬细胞与结肠癌细胞体外共

培养发现，高比例的巨噬细胞以及巨噬细胞与结肠癌细胞直接接触条件下能抑制

肿瘤细胞的生长，巨噬细胞没有与肿瘤细胞直接接触的情况下表现为促进肿瘤细

胞的生长。

肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）可依据对氧的需求和肿瘤发展阶段分为两阶段：

即抑制肿瘤生长的早期阶段和促进肿瘤发展的中晚期阶段。Edin等人利用一氧化

氮合酶2（NOS2）作为M1巨噬细胞的表型标记和用清道夫受体CD163标记M2巨噬细

胞研究M1、M2与CRC预后的关系发现：NOS2、CD163表型浸润巨噬细胞与肿瘤发展

阶段负相关，NOS2标记表型巨噬细胞与临床预后正相关[16]。

因此，结肠癌组织内巨噬细胞的数量以及与肿瘤细胞的作用程度将决定巨噬

细胞对结肠癌的促进或抑制作用，同时，在肿瘤的不同阶段巨噬细胞可能发挥着

不同的功能。

3、Treg细胞 Treg细胞在免疫系统中发挥着重要的调节和控制功能。在正常

生理条件下，Treg细胞能够预防针对自身抗原引起的免疫损伤，而在恶性肿瘤中，

它们更倾向于发挥免疫抑制作用[8]。

Treg细胞约占CD4+细胞的10％，特异性表达FOXP3[17, 18],这使其具有抑制效应

性T细胞的功能[19, 20]。越来越多证据表明，Treg细胞在肿瘤病灶的浸润与患者临

床预后负相关。但是，在一些淋巴增生性疾病如霍奇金病和滤泡淋巴瘤中，Treg

细胞可发挥保护性抗肿瘤作用；在结肠癌和头颈部肿瘤中也可能发挥积极作用[21]。

Salama等人分析了967例结肠癌手术样本后发现，肿瘤组织中Treg细胞的浸

润与患者预后正相关[22]。同样的，Correale报道，在经化疗或化疗—免疫联合治

疗后的进展期结肠癌患者，原发肿瘤组织中的Treg细胞大量浸润者具有好的预后[23]。另外，最近还有两项大型研究得出同样的结果。（详见表1）

表1：结肠癌组织中Treg细胞与预后关系的研究

研究者样本量免疫细胞预后

Salama[22] 967 CD8+,CD45RO+,FOXP3+ 在肿瘤与Treg细胞正相关，在