氧化应激及高凝状态在慢性肾脏病肾功能进展中的作用

氧化应激及高凝状态在慢性肾脏病肾功能进展中的作用
目的探讨慢性肾脏病1～5期患者高凝状态及氧化应激在肾功能进展中的作用，并探讨其机制。

方法选取2013年1月～2015年1月泸州医学院附属医院肾脏内科收治住院的CKD患者，检测肾功能及相关凝血指标FIB、D-D及氧化应激指標MDA、GSH-Px。

结果①与对照组相比，CKD5期患者凝血功能及氧化应激水平均随着肾小球滤过的下降而逐渐加重，而抗氧化作用减弱；②行单因素相关分析FIB、MDA、GSH-Px、TC在尿毒症组差异显著，其中FIB、MDA、TC与SCr呈正相关，GSH-Px与SCr呈负相关。

结论慢性肾脏病1～5期患者高凝状态及氧化应激在肾功能进展中相互促进，相互影响，均参与并肾功能的恶化。

Abstract：Objective To investigate the role of the hypercoagulable state and the oxidative stress in patients with chronic renal function in the progression of in 1 to 5 kidney disease，and to explore the mechanism. Methods From January 2013 to January 2015 Department of Nephrology，Affiliated Hospital of Luzhou Medical College CKD patients admitted to hospital，the detection of renal function and related coagulation FIB，DD and oxidative stress indicators MDA，GSH-Px. Results 1 compared with the control group，CKD5 patients with coagulation function and oxidative stress levels were decreased glomerular filtration with gradually increased，and decreased antioxidant；2-line single-factor correlation analysis FIB，MDA. ，GSH-Px，TC significant difference in uremia group，which FIB，MDA，TC was positively correlated with SCr，GSH-Px was negatively correlated with SCr. Conclusion The hypercoagulable state and oxidative stress of Chronic kidney disease patients in renal promote mutual progress and mutual influence，and are involved in the deterioration of renal function.
Key words：Chronic kidney disease；High coagulation state；Oxidative stress
慢性肾脏病普遍存在高凝状态及氧化应激，特别是血液透析的参与使得其发生发展更为复杂，传统认为与吸烟、高龄、高脂血症、高血压、高血糖等危险因素有关，但是进展至终末期肾病的速度差异明显，因此研究不同阶段慢性肾脏病高凝状态及氧化应激反应的情况具有至关重要的作用，并探讨及发病进展机理对于延缓肾脏病发展至终末期肾病意义深远。

1 资料与方法
1.1一般资料选取2013年1月～2015年1月泸州医学院肾脏内科收治住院的CKD1～5期患者（根据ECT进行分期），经临床或病理证实符合2006年美国CKD及透析临床实践指南（K/DOQI）关于慢性肾脏病的定义，并选取正常组35例为对照组，排除标准：排除正在服用激素的慢性肾脏病（包括原发性肾病综合征）患者；采血1w内服用抗血小板聚集等影响凝血/纤溶系统的药物；近1个月有手术及创伤史；急性、慢性病原性感染疾病患者；血小板异常或凝血因子
缺乏性疾病。

进一步根据血肌酐分为尿毒症组（Scr>707μmol/L）及非尿毒症组（Scr0.05），见表2。

2.3相关性分析选取差异有统计学意义的TC、MDA、FIB、GSH-Px行单因素相关分析，MDA、FIB、TC与SCr呈正相关（r分别为0.248、0.252、0.269、P＜0.05）；GSH-Px与SCr呈负相关（r为-0.375、P＜0.05）。

3 讨论
慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease，CKD）是临床常见病和多发病，近年来，随着高血压、糖尿病和高龄人群的不断增加，CKD发病率呈现逐年增高的趋势[1]，已经成为全球性公共健康问题。

而且，进入新世纪以来，我国每年新进入肾脏替代治疗的患者人数不断攀升[2]，CKD已成为严重威胁人类健康的疾病之一。

慢性肾脏病普遍高凝状态，以及潜在的血流动力学紊乱，从而导致高凝、静脉血栓发生的风险倍增[3]，而且可能进一步恶化肾功能，这些可能与激活促凝物质、减少内源性抗凝物质、PLT活化与聚集的功能以及纤溶系统活性的增加有关[4]。

另外，既往研究也发现CKD患者的高凝状态的产生可能与多种致病因素有关：如肾脏血流量减少、组织缺血缺氧、血小板激活、血管内皮细胞功能能损伤、血流动力学紊乱、纤维蛋白原与尿激酶受体作用及凝血酶异常等[5]。

高凝不仅是慢性肾脏病进展中较常见的临床表现，在CKD患者心血管等许多并发症的发病中亦起重要作用，严重影响患者预后。

纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）为机体止血生理中重要的凝血因子。

因此，以测定血浆中FIB含量评估纤维蛋白原的凝血功能状况具有重要意义。

纤维蛋白原除作为凝血因子直接参与凝血过程外，纤维蛋白原还可影响血小板的聚集，介导血液粘度增加，使心、脑血管疾病及肾血管疾病发病增加，本研究发现：FIB、D-D、较正常组基线水平有所增加。

CKD患者1～5期各组中，FIB、D-D在CKD4、5期与对照组及CKD1期相比（P＜0.05）。

而在相关病史中CKD4期开始出现4例血栓病史，说明CKD有血栓形成的潜在危险性，这与Dubin等[6]的研究结果一致。

说明慢性肾脏病普遍存在高凝现象，随着GFR降低而逐渐增高。

凝血活化产生的纤维蛋白，不仅可阻塞血管引起微循环障碍和缺血性改变，还是一种较强的致炎性因子，可使肾组织炎症反应进一步加重，促进肾脏病发生发展[5]。

说明而纤维蛋白的沉积不仅是肾脏局部凝血/纤溶异常的病理产物，并可在血管内皮细胞的活化损伤下，具有重要的促炎症作用。

因此也一定程度说明随着肾小球的滤过水平下降，炎症水平逐渐升高。

氧化应激与许多疾病密切相关，在肾脏疾病的发病机制中起着重要的作用，肾脏中很多细胞都可以产生氧自由基，是多种病理损伤的结果。

在氧化应激指标中，血清MDA水平代表了脂质过氧化水平，GSH-Px是细胞内重要的抗氧化酶。

我们的研究也发现：MDA、在CKD2期开始升高，GSH-Px在CKD2期开始下降，与CKD5期差异有统计学意义；在CKD3～4期与对照组及CKD1期出现明显差异（P＜0.05），这些说明CKD患者氧化应激水平均随着肾小球滤过的下降
而逐渐加重，而抗氧化作用逐渐减弱，他们含量的多少或是活性也能一定程度上反应氧化应激参与慢性肾脏病的发病机制。

氧化应激可能与细胞内皮功能紊乱、慢性炎症、全身的血流动力学改变、组织缺血缺氧以及肾脏肾小球毛细血管基底膜磷脂发生过氧化发生微循环障碍等有关[7]。

刘晓燕等发现[8]CKD患者的血清hs-CRP与SOD、MDA相关，表明氧化应激与微炎症关系密切，随着肾功能的减退，CKD患者的脂代谢紊乱及贫血的逐步加重，氧化应激的强度随之加重。

我们根据血肌酐水平行单因素相关分析发现：MDA、GSH-Px、FIB以及TC均是其影响因素，有研究发现血脂异常可加重CKD患者的高凝和氧化应激状态，是导致肾病进展和肾小球硬化的重要因素，脂代谢异常亦是心血管事件发生的重要原因之一。

主要通过损伤内皮细胞后刺激单核细胞产生细胞因子、血管平滑肌细胞移行和增生，参与了冠状动脉粥样硬化的发生与发展[9]。

内皮功能紊乱可破坏细胞间的动态平衡，引起血管扩张及收缩、抗炎性反应和促炎性反应、抗血栓和促血栓、抑制和促进生长、抗氧化和促氧化之间的平衡失调。

因此在慢性肾脏病进展过程中能够有效干预及预防这些因素，将有效的控制疾病进展。

因此CKD存在高凝状态及氧化应激，但是他们之间的关系如何，是否有相互联系，或是相互促进疾病的发展，国外研究也提出氧化应激与血栓的形成密切相关：Sasaki Y等[10]通过高血压致中风的大鼠实验模型中发现，活性氧（ROS）及活性氮NO与血栓形成有关，而抗氧化治疗后，NO减少或失活，在一定程度上减轻血栓的形成。

根据我们的实验结果我们可以推出其机制可能为：①氧化应激反应可能通过激活炎症因子、损伤内皮，引起内皮功能紊乱，从而参与慢性肾脏病高凝状态的发病机制，加重CKD的发生发展；②CKD患者体内代谢性酸中毒及慢性炎症的状态，可导致及加重內皮细胞损伤，产生大量氧化中间产物，导致氧化应激；随着肾功能进一步恶化，清楚氧自由基的能力下降，造成高凝与氧化应激状态进一步加重，而随着终末期肾病患者机体功能紊乱，随着血液透析等各种因素参与，更能引起引起氧化应激与凝血机制紊乱，但是无论他们之间如何表达，无论谁是始发因素，或者互为因果，他们都可能通过引起机体发生结构与功能紊乱，通过共同的致病因素、共同的发病途径贯穿慢性肾脏病发生发展，早期预防、早期治疗。

参考文献：
[1]Schieppati A ，Remuzzi G.Chronic renal diseases as a Public health problem epidemiology，social，and economic implicatiom[J].Kidney Int Suppl，2005，68：S7-S10.[2]Zuo L，Wang M.Current burden and probable increasing incidence of ESRD [J]. China Clin Nephrol，2010，74 Suppl：20-22.
[3]Folsom，A R，Lutsey，P L，et al.Chronic kidney disease and venous thromboembolism：a prospective study[J]. Nephrol Dial Transplant，2010，25（10）：3296-3301.
[4]Wattanakit K，Cushman M.Chronic kidney disease and venous thrombo- embolism：epidemiology and mechanisms[J]. Curr Opin Pulm Med，2009，15（5）：408-412.
[5]王海燕.肾脏病学[M].北京：人民卫生出版社，2008：772-784.
[6]Dubin R，Cushman M，Folsom AR，et a1.Kidney function and multiple hemostatic markers：cross sectional associations in the muhiethnic study of atherosclerosis[J].BMC Nephrol，2011，12（1）：3.
[7]Heyman SN，Rosen S，Rosenberger C.A role for oxidative stress[J]. Contrib Nephrol. 2011；174：138-148.
[8]劉晓燕，钟一红，刘红，等.慢性肾脏病患者氧化应激状态及其相关影响因素[J].上海医学，2009，32（9）：788-790.
[9]Baldassar re D，Po rta B，Camer a M，et al. Mar kers of inflammation，thrombo sis and endothelial activation correlate with carotid IMT reg ression in stable cor onary disease after atorvast at in t reatment [ J] . Nutr Metab Cardiovasc Dis，2009，19（7）：481-490.
[10]Sasaki Y，Kobara N，Higashino S，et al. Inflammation astaxanthin inhibits thrombosis in cerebral vessels of stroke-prone spontaneously hypertensive rats[J]. Nutr Res，2011，31（10）：784-789编辑/成森。