基因检测与肿瘤个体化治疗讲课文档

100 80 60 40 20 0
–20 –40 –60 –80 –100 –120
克唑替尼对ALK+的NSCLC疗效
PD
SD PR^ CR+
se-evaluable patients n=259
++
Complete Response
4 (2%)
Partial Response
Shaw AT et al. J Clin Oncol. 2009;27:4247-53；Shaw AT, et al. Lancet Oncol. 2011;12:1004-1012 Soda M, et al. Nature. 2007;448:561-566.
第十八页，共87页。
Decrease or increase from baseline (%)
Yang JC et al ASCO 2012, Wu YL et al ASCO 2013
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EGFR突变阴性患者使用EGFR-TKI
增加疾病进展风险
无进展概率
吉非替尼 EGFR M+ (n=132)
1.0
吉非替尼 EGFR M- (n=91)
卡铂 / 紫杉醇 EGFR M+ (n=129)
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Johnson BE, et al. 2013 ASCO Abstract 8019.
第十页，共87页。
Cancer Cell 21, March 20, 2012
EGFR：肺癌经典靶点
单抗类：
西妥昔单抗（爱必妥） 帕尼单抗（维克替比） 尼妥珠单抗（泰欣生)
……
TKI类： 吉非替尼（易瑞沙) 厄洛替尼（特罗凯)
PD
GC-erlotinib (n=226)
1:1; stratified by stage, histology, smoking status
R
and chemo regimen
Gemcitabine 1,250mg/m2 (d1, 8) +
carboplatin AUC=5 or cisplatin 75mg/m2 (d1)
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Nat Med. 2012 Feb 12;18(3):378-81.
克唑替尼对ROS1+患者有效
● 2012年麻省总院证明含ROS1融合基因肺癌可被Crizotinib抑制，并在1073名NSCLC上发现18 位发生ROS1融合基因（1.7%），其中有一名患者服用了Crizotinib后出现CR 。
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驱动基因导向NSCLC个体化治疗
● 某些肿瘤是由于单一致癌基因的异常激活而形成并依赖于该异常基因的激活。这种现象称为致癌基因依 赖。
● 超过50%的肺癌患者携带驱动基因（ Drive gene ）。 ● 某些驱动基因异常激活可以共存,目前已发现3%左右的患者同时存在一种以上的驱动基因异常。
AKT
mTOR
Shc Grb2
Sos-1
Ras Raf
MEKK-1
MKK-7
MEK
JNK
ERK
抑制凋亡 促进增殖 血管生成 侵袭转移
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EGFR靶向药物与KRAS突变
KRAS是EGFR信号转导通路中
的一个关键的下游调节因子。 KRAS
突 变 存 在 于 （ 15-30% ） 非 小 细 胞
151 (58%)
Stable Disease
69 (27%)
Progressive Disease
19 (7%)
Riely G et al. Chicago IASLC/ASTRO 2012;Abstract 3.
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ROS1融合基因
➢ 2007年全基因组分析在肺癌上发现ROS1基因。 ➢在前期临床的研究中，crizotinib显示出对抗ROS1驱动的肿瘤细胞的活性。
卡吉铂西都他/顺滨在铂/重多西复他诉赛说同58一%个: 1故5%事！
9.7 : 5.2月 (HR 0.37)
19.3 : 19.5月 (HR 1.04)
OPTIMAL
卡铂 吉西他滨
83% : 36%
13.7 ：4.6月 (HR 0.16)
22.7 : 28.9月 (HR 1.04)
LUX-LUNG3
● 2012年日本研究者在1529名日本肺癌患者上发现13名发生ROS1基因融合（0.9%） ，多为年轻、 不吸烟、分期高的肺腺癌患者。
● 2013年ASCO报到在三阴性NSCLC患者人群中ROS1融合率为8.2% 。
Evaluable patients Complete response
Partial response Stable disease Progressive disease
TKIs耐药相关(见于11%-22%病例)3,4，57% 病例报告 HGF (Met配体) 上调5。 ● 有个案报道EGFR和ALK均为阴性，而MET高扩增的患 者尝试用Crizotinib，显示非常好的效果，在贲门腺癌
、恶性胶质瘤中也发现类似个案。
Met的结构
Met FISH阳性(扩增)可使用克唑替尼
血浆检测EGFR突变面临的争议
1 血浆EGFR突变检测能否预测疗效与生存获益?
2 血浆EGFR突变检测与组织的一致性程度?
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FASTACT 2试验设计
Screening
Study treatment
Maintenance phase
Previously untreated stage IIIB/IV NSCLC,
顺铂 培美曲塞
13.6 ：6.9月
NA
61% : 22%
(HR 0.47)
LUX-LUNG6
吉西他滨 /顺铂
66.9% ： 23%
11 ：5.6 月 HR = 0.28
HR=0.95, p=0.7593
Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010, Zhou et al ESMO 2010, Rosell Lancet Oncol 2012,
PS 0/1 (n=451)
Gemcitabine 1,250mg/m2 (d1, 8) +
carboplatin AUC=5 or cisplatin 75mg/m2 (d1) + erlotinib 150mg/day (d15–28); q4wks x
6 cycles
Erlotinib 150mg/day
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10147例中国NSCLC患者 EGFR,KRAS,PI3K,BRAF基
因突变分布谱
其中350例双突变，296例同时携带敏感突变+耐药突变，占 EGFR敏感突变的7.3%。
FORM SUEREXAM DATA, 2014
第十七页，共87页。
ALK融合基因
➢目前ALK检测的标准为FISH，约4-8%的非小细胞肺癌有该突变，在不吸烟未发生 EGFR突变的肺腺癌中约30%发生EML4-ALK融合突变； ➢克唑替尼是针对ALK和MET靶点的酪氨酸激酶抑制剂，该药用在EML4-ALK突变 的晚期非小细胞肺癌患者是，显示出非常高的疾病控制率（90%）。
再换药
疾
病 严
换药
重
程
选药
度
确诊
适合的药 物
疗效监测
确诊 + 靶标检测
时间
靶标检测是实现个体化治疗的前提和基础
传统治疗
个体化治疗
第四页，共87页。
预后
疗效 毒性 疗效
化疗 药物代谢
靶向 预后评估
肿瘤个体化治疗相关靶标
对化疗药物是否敏感 对特定药物的代谢
快/慢/有毒 对靶向药物是否敏感
复发风险/转移
埃克替尼（凯美纳）
……
第十一页，共87页。
N Engl J Med 2008;359:1367-80.
研究
吉非替尼 厄洛替尼 阿法替尼
八项随机研究
药物
对照组
ORR
PFS
OS TKI CT
IPASS M+
卡铂 紫杉醇
71% : 47%
9.5 : 6.3月 (HR 0.48)
21.6 : 21.9月 (HR 1.0)
1. Birchmeier and Gherardi, Trends Cell Bio 1998; 8:404-410. 2. Trusolino et al., Nat Rev Mol Cell Biol 2010; 11:834-848 3. Cappuzzo et al., J Clin Oncol 2009; 27:1667-1674. 4. Engelman et al., Science 2007; 316:1039-1043 5. Onitsuka et al., J Thorac Oncol 2010; 5:591-596. 6. J Thorac Oncol. 2011 May;6(5):942-6.
+ placebo (d15–28);
Placebo
PD
q4wks x 6 cycles
GC-placebo (n=225)
Primary endpoint: PFS with IRC confirmation
Erlotinib 150mg/day
Secondary endpoints: subgroup analyses, OS in all patients and subgroups, ORR, duration of response, TTP, NPR at 16 weeks, safety, QoL
肺癌患者中，且发生该突变的患者预 后普遍较差。
在研究EGFR突变与吉非替尼治疗进 展期NSCLC患者的疗效间的关系的研 究中，也发现了KRAS基因点突变。 研究表明，KRAS基因突变与靶向药
物的原发性耐药有关。
第十五页，共87页。
J Clin Oncol.2005;23:5900-9..
EGFR TKI耐药 与EGFR E20/KRAS/BRAF/PI3K突变相关
NEJ002
卡铂 紫杉醇
74% : 31%
10.8 : 5.4月 (HR 0.30)
27.7 : 26.6月 (HR 0.89)
WJTOG无34论05一代顺多还铂西他是赛二代TKI，6无2%论: 3国2%内还是9(H.6R国: 06.外.562月)，
35.5 : 38.8月 (HR 1.18)
EURTAC
Nat Med. 2012 Feb 12;18(3):378-81.;J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7508)
第二十一页，共87页。
MET基因扩增与EGFR TKI耐药
细胞外
Sema
PSI 和 IPT
TM
PTK
● Met信号参与肿瘤转移、浸润、扩增以及血管生成1,2； ● MET 扩增与非小细胞肺癌预后不良，以及对 EGFR
ERCC1 TUBB3 RRM1
TYMS DPYD UGT1A1
EGFR VEGFR
ALK
MET MSI 21基因
第五页，共87页。
第六页，共87页。
个体化靶向治疗
第七页，共87页。
肺癌个体化治疗进展
一线治疗
– 驱动基因导向的个体化治疗 – 替代样本基因检测
二线治疗 – EGFR-TKI 使用是否需要进行EGFR突变检测？
Other Response rate
14
Median age
54
1
Sex M/F
8/7
7
Never smoker
1
4
Caucasian
10
2
Asian
4
0
Adenocarsinoma
15
57.1%
Prior treatment none
12
Shaw A et al. ASCO 2012
J Clin Oncol. 2012 Mar 10;30(8):863-70
0.8
卡铂 / 紫杉醇 EGFR M- (n=85)
0.6
1.5
5.5
6.3
9.5
0.4
0.2
0.0
0
4
8
12
16
20
24
自随机时间 (月)
Mok T et al. Ann Oncol 2008; 19 (suppl 8): Abstract #LBA2.
第十三页，共87页。
EGFR信号通路
PTEN PI3-K
第二十二页，共87页。
细胞内
第二十三页，共87页。
血浆作为替代样本检测的临床价值
➢ 样本补充：30-40%的NSCLC肿瘤组织消失；
➢ 降低痛苦：手术等侵袭性样本获取方法对患者伤害大；
➢ 疾病复发监控：NSCLC患者EGFR-TKI获得性耐药机制的监测。 ctDNA：循环肿瘤DNA
第二十四页，共87页。
基因检测与肿瘤个体化治疗
第一页，共87页。
经验医学
医学模式的转变
个体化医学
第二页，共87页。
个体化治疗的理念
individualized Diagnosis
The right treatment for the right person at the right time.
第三页，共87页。
个体化治疗的优势