慢性心力衰竭药物治疗研究新进展

慢性心力衰竭药物治疗研究新进展
慢性心力衰竭作为一种复杂的临床症候群，患者多预后差。

而随着我国人口老龄化问题的加剧，慢性心力衰竭的发病率也呈逐年递增趋势，成为临床关注的热点。

心力衰竭的基本发病机制是心室重塑，因此其治疗的关键是抑制神经内分泌系统的过度激活，以阻断心室重塑。

目前常用的治疗药物有ACEI、醛固酮受体拮抗剂、β-受体阻滞剂、利尿剂、洋地黄制剂等。

标签：慢性心力衰竭；药物；心室重塑
慢性心力衰竭（CHF）是由多种原因引发的心肌结构与功能改变，导致心脏泵血能力下降而引发的一组临床综合征，是各类器质性心脏病的终末阶段，也是引发各类心血管疾病患者住院及死亡的重要原因。

目前无论是国内还是国际，CHF的发病率都呈上升趋势，主要与人口老龄化及各类危险因素的增加有关。

近年来，随着对本病病理生理机制的研究以及临床研究的深入，心衰药物的治疗策略也有一定的转变及进展，治疗模式已经转变为阻断神经内分泌系统过度激活，阻断及延缓心室重塑，保护受损的心肌细胞。

本文现就近年来国内外对CHF 的药物治疗进展作如下综述。

1.血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）
心力衰竭产生时可激活人体肾素-血管紧张素-醛固酮内分泌系统（RAAS），造成血浆血管紧张素II（AngII）浓度上升，血管收缩，导致心肌缺血及再灌注损伤与心肌重构。

ACEI治疗CHF的机制就是抑制RAAS及缓激肽降解，进而减低心脏负荷，抑制平滑肌增生及肥厚。

此外，ACEI还可对神经内分泌起到调节作用，对不同程度的心衰及合并冠心病患者均有显著疗效。

AHA/ACC治疗指南中将其列为CHF的首选治疗药物[1]。

目前常用的ACEI有依那普利、卡托普利、培哚普利、雷米普利等。

使用时初始剂量宜小，后视情况适当增加。

张永志[2]的研究中，在吸氧、强心、扩张血管、利尿等对症治疗基础上联合使用卡托普利治疗心力衰竭，100例患者中仅1例治疗无效，疗效显著优于对照组。

2.血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）
ABR可阻断AngII受体，减弱RAAS作用，进而起到抗心衰作用。

ABR可对交感神经系统兴奋性起到间接抑制作用，使血浆儿茶酚胺水平下降，无反射性心动过速与继发性去甲肾上腺素水平上升，故理论上比ACEI能更安全、更有选择性、更直接地阻断RAAS末端，以抑制心脏、血管、肾上腺醛固酮的合成与基因表达，发挥防止及逆转心肌纤维化的作用，促使心脏结构重组，防止与缓解心脏重塑。

目前临床上常用的药物有沙坦类，如氯沙坦等。

谢克莱·吾普尔[3]等的研究
中，将高龄重症心力衰竭随机分为3组，氯沙坦组、氯沙坦联合美托洛尔组治疗后半年及1年患者的心功能与BNP明显均低于对照组，LVEF明显高于对照组。

而氯沙坦联合美托洛尔组治疗后1年心功能、LVEF、BNP明显优于氯沙坦组。

可见，氯沙坦可显著改善患者的心功能，而联合使用β-受体阻滞剂疗效更为显著。

3.β-受体阻滞剂
β-受体阻滞剂主要通过抑制交感神经活性，来降低心肌耗氧量，抑制心室重塑。

其通过改善CHF症状，可有效提高患者的运动耐量与生活质量，缓解心绞痛与心律失常，降低患者的住院率与死亡率。

目前常用的β-受体阻滞剂主要有卡维地洛、美托洛尔及比索洛尔。

β-受体阻滞剂使用时应由小剂量开始，逐渐增至靶剂量，若增量过程中出现体液潴留加重，进而加重心衰，应立即调整利尿剂用量。

β-受体阻滞剂在治疗2、3个月后疗效最明显，需告知患者即便症状改善并不明显，也需长期使用，以减少心脏事件产生风险。

据有关试验显示[4]，在CHF常规治疗基础上联合使用β-受体阻滞剂，可有效改善患者的临床症状，提高心功能指数，降低患者病死率。

4.醛固酮受体拮抗剂
醛固酮可经心肌受体介导心肌重构、左室肥厚、心律失常等，是不依赖AngII 的独立危险因子。

臨床研究发现，CHF患者在ACEI治疗后仍有醛固酮逃逸现象，提示，ACEI尽管能降低血浆ACE水平，但无法降低醛固酮水平。

而醛固酮即使是很少量水平也可产生持续钠离子重吸收与水潴留。

醛固酮通过与心肌细胞、肾小管上皮细胞及血管平滑肌细胞胞浆中相应受体结合后形成的醛固酮诱导蛋白可抑制心肌摄取去甲肾上腺素，造成冠状动脉痉挛及心律失常，引起心衰或加重心衰。

可见，在治疗CHF时，只有有效抑制醛固酮，才可阻断并逆转心肌重构。

临床上治疗CHF时采用的醛固酮受体拮抗剂是螺内酯，可竞争性结合醛固酮受体，阻断醛固酮病理过程。

对于CHF在常规抗心衰治疗基础上联合使用螺内酯可有效降低血浆内脑钠肽水平，进而改善心功能。

张丹[5]等的研究中，在常规治疗基础上联合螺内酯治疗冠心病慢性心力衰竭可改善患者的心功能，逆转心室重构，而小剂量组疗效更佳，安全性也更高。

5.利尿剂
利尿剂是治疗心衰的基本药物之一，可通过利尿迅速改善因体液潴留及血管充盈导致的心衰症状。

对肾功能正常及轻度体液潴留的心衰患者可使用噻嗪类利尿剂，对肾功能异常及体液潴留明显的心衰患者可使用袢利尿剂。

对于症状较轻的心衰患者无需长期服用利尿剂，防止血容量下降引发心输出量下降进而使神经内分泌激活。

近年来，一些新型利尿剂逐渐被应用于临床，如血管加压素拮抗剂托伐普坦。

托伐普坦只排水，不排钠，大量的循证医学证据显示托伐普坦在去除心衰患者体
液潴留上的有效且安全。

但远期预后无明显好转。

可能是因为其只增加水的排泄而没有增加钠的排泄，但心衰患者主要是钠潴留。

所以目前加压素拮抗剂仅用于有低钠血症心衰患者而不是普遍适用于有液体潴留的心衰患者。

目前利尿剂多与β-受体阻滞剂及ACEI联合使用，由体液及神经两方面起作用以改善患者的心肌重塑。

6.依伐布雷定
依伐布雷定是2012年欧洲心脏病协会治疗心衰指南中的新药，在心血管领域内受到广泛关注。

大量临床研究结果显示，依伐布雷定对于改善心衰及抑制心室重构方面具有重要价值。

心脏细胞包含自律心肌细胞（窦房结、传导束等）与工作心肌细胞（心房、心室壁），自律心肌细胞决定心脏的搏动频率。

而窦房结细胞舒张期自动除极化作用机制和If通道、Ik通道、ICaL通道及ICaT通道的开放及关闭有关。

依伐布雷定作为一种选择性特异性If电流抑制剂，可缓解舒张期去极化斜率，进而降低心率[6]。

国外一项临床研究发现[7]，将依伐布雷定和阿替洛尔联合使用，对患者增加运动负荷后，可显著改善心肌缺血与心率，使平均心率维持在65次/min稳定状态。

7.扩血管药物
心力衰竭发生时，因心排血量下降，反射性交感-肾上腺系统兴奋，引发外周血管收缩，射血阻抗上升，后负荷加重。

故心衰患者使用扩血管药物可有效改善血流动力学，增加心排血量，使肺毛细血管压降低，而患者的心率几乎无变化。

扩血管药物还可通过扩张小静脉促使其容纳血量增加，减少回心血量，进而降低心脏前负荷，促进肺毛细血管压降低。

常见的扩血管药物包括，硝酸甘油、脑钠肽（BNP）等，其中BNP（包括奈西利肽、新活素等）是目前治疗心衰的热门药物。

BNP的作用是扩血管，促进排钠增加，以对抗水钠潴留，故能起到扩血管及利尿作用。

患者出现心衰后，循环内BNP降解快，生理效应减弱明显。

奈西利肽因能降低肺毛细血管压，改善呼吸功能，故被用于心衰的治疗。

新活素可排钠、扩管、利尿，可有效改善心衰故被广泛应用于心力衰竭的治疗中，包括充血性心衰、急性心衰、顽固性与难治性心衰。

董翠英[8]在常规治疗基础上联合使用新活素治疗II级急性失代偿心力衰竭疗效显著优于常规治疗组。

8.正性肌力药物
正性肌力药物可短时间内消除或缓解心衰症状，改善患者血流动力学，但多项大规模研究显示，其在改善心衰患者的预后方面并无影响。

常见的正性肌力药物主要有洋地黄类、拟交感胺类、磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂等。

其中洋地黃类在心衰的治疗上除了能起到正性肌力作用外，还可抑制心肌内分泌的过度激活，对心衰并房颤患者疗效尤为明显。

左西孟旦是新型钙离子增敏剂，能显著降低外周血管阻力，使心排出量及心指数增加，其独特之处在于，既能增加心肌收缩力，还不会增加心肌耗氧量，对心脏舒张功能不产生影响，和其他正性肌力药物相比，在改善心衰患者血流动力学及减少近期死亡方面优势明显[9]。

崔婷[10]等的研究中，对重度心力衰竭患者在常规治疗基础上联合应用左西孟旦疗效确切。

盐酸椒苯酮胺则是由我国自主研发的强心药与心肌保护剂，临床研究表明，其存在良好的保护心肌及降低心肌耗氧量的作用。

9.其他药物
9.1 心肌肌球蛋白激动剂
2010年国外一家公司发现了一种可增加心肌肌球蛋白活性的分子，即心肌肌球蛋白激动剂。

其通过加速心肌肌球蛋白ATP酶水解周期内限速步骤加速肌球蛋白和肌动蛋白紧密结合，进而产生强效心肌收缩力，延长心肌收缩时间，使心肌能量利用效率明显提高[10]。

但其安全性及长期疗效仍有待进一步研究。

9.2 促红细胞生成素
CHF患者多合并贫血，而贫血的发生率及严重程度和心衰严重性密切相关。

目前国内外对促红细胞生成素治疗心衰的结果有出入，但多数认为疗效并不显著。

10.小结
在CHF的药物治疗中，建议使用ACEI及β-受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂“金三角”组合。

利尿剂对体液潴留患者而言是必要的。

醛固酮受体拮抗剂则适用于心功能II级以上无禁忌症者。

正性肌力药物可在心衰终末期作为短期姑息治疗。

参考文献：
[1] Jessup M，Abraham WT，Casey DE，et al.2009 focesed update in corporated into the ACC/AHA 2005 guidelines for the diagnosis and management of heart failure in adults[J].Am Coll Cardiol，2009，53（15）：e1-e90.
[2] 张永志.卡托普利治疗慢性心力衰竭的临床效果分析[J].中西医结合心血管病杂志，2014，2（9）：15-18.
[3] 谢克莱·吾普尔，买苏木·买合木提，王宝珠，等.氯沙坦早期联合美托洛尔治疗高龄重症心力衰竭的疗效[J].现代生物医学进展，2014，14（30）：5966-5969.
[4] 杜和宝.美托洛尔治疗心力衰竭60例临床疗效观察[J].基层医学论坛，2014，18（28）：3795-3797.
[5] 张丹，段思栋.小剂量螺内酯治疗冠心病慢性心力衰竭的疗效及安全性分析[J].中国初级卫生保健，2014，28（6）：112-114.
[6] 李维，陈绍良.依伐布雷定对心力衰竭及心室重构的影响[J].临床心血管病杂志，2015，31（4）：411-415.
[7] Tardif JC，Ponikowski P，Kahan T. Effects of ivabradine in patients with stable angina receiving beta-blockers according to baseline heart rate：an analysis of the ASSOCIATE study[J].Int J Cardiol，2013，168（2）：789-794.
[8] 董翠英.新活素治疗Ⅱ级以上急性失代偿心力衰竭病人的疗效观察[J]. 护理研究，2015，29（5B）：1786-1787.
[9] 江明芳，尚亚东，乔亮，等.左西孟旦治疗心力衰竭效果的Meta分析[J].上海医学，2015，38（1）：862-867.
[10] 崔婷，孙万峰，王峰，等.左西孟旦治疗60 例重度心力衰竭患者疗效观察[J].江苏实用心电学杂志，2014，23（5）：334-337.
[11] Malik FI，Morgan BP.Cardiac myosin activation part 1：Form concept to clinic[J].J Mol Cell Cardiol，2011，51（4）：454-461.。