白介素-10与支气管哮喘的治疗

国外医学呼吸系统分册２００２年第２２卷第６期·２９１·
白介素．１０与支气管哮喘的治疗
上海长征医院呼吸内科（上海２００００３）黄宗文综述修清玉韩焕兴审校
摘要本文主要介绍了白介素．１０（ＩＬｌ０）抗炎的生物学特性，ｔＬ－１０是由多种免疫细胞产生的一种细胞因子，具有广泛的抑制促炎细胞因子的作用．促进其他抑炎细胞因子的分泌．清除炎症部位的嗜酸粒细胞．诱导免疫无反应性，抑制ＩｇＥ的产生。

ＩＬ－１０在支气管哮喘的治疗中具有潜在的应用价值。

关键词白介寨．１０；支气管哮喘；抗炎作用；治疗
支气管哮喘（哮喘）是一种以气道高反应性为特征的变态反应性炎症性疾病，多种炎症细胞参与其发病，炎症介质和细胞因子在其发病过程中具有重要作用。

而白介素．１０（ＩＬ．１０）首先报道是由小鼠Ｔ№细胞产生的一种细胞因子，起初称为“细胞因子合成抑制因子”（ｃｙｔｏｋｉＤ＿ｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｆａｃｔｏｒ，ＣｓＩＦ）。

后命名为ＩＬ－１０Ｃ１Ｊ。

人的ＩＬ＿１０对人和小鼠的免疫细胞都有作用，而尚未发现小鼠的ＩＬ一１０对人的免疫细胞有作用【２Ｊ。

小鼠的ＩＬ－１０主要是由Ｔｍ细胞产生，而人的ＴｈＩ和１ｋ细胞皆可产生ＩＬ＿１０，尤以血中单核细胞和组织中巨噬细胞为其主要来源，另外其他一些细胞，如Ｂ细胞、肥大细胞亦可产生［“。

随后证明ＩＬ－１０具有广泛的抑制促炎细胞因子的作用１４－６：，而且可以促进ＩＬ－ｌｒａ的产生，诱导免疫无反应性ｆ７Ｊ，因此ＩＬ—ｌＯ对哮喘的治疗具有重要意义。

１ＩＬ－１０的分子生物学
人的ＪＬ．１０基因位于１号染色体上。

人的ＪＬ＿ｌＯ是基于其与鼠的同源性基础上而发现的Ｌ８Ｊ。

早在１９８９年使分离得到鼠的ＩＬ－１０，并发现是由１ｋ细胞分泌的，且可以抑制ＴⅢ细胞产生７一干扰素，这也是ＣＳＩＦ这一最早名称的由来。

后命名为ＩＬ一１０。

人的ＩＬ一１０和小鼠的ＩＬ－１０有８０％的同源性∽’１“。

人ＩＬ－ｌＯ启动子区域含有几个对基因转录起作用的反应元件，如糖皮质激紊反应元件、ｃａｍｐ反应元件。

可能还含有ＡＰ一１和ＮＦ－ｒＡ３结合位点旧Ｊ。

人ＩＬ１０与ＥＢＶ基因组ＢＣＲＦ．１有极高的同源性【１“，有人认为ＥＢＶ基因是人ＩＬ－１０的病毒基因序列，这个病毒基因序列可能是ＥＢＶ从远古人类ＩＬ－１０基因中得到的。

据推测病毒ＩＬ－１０对ＥＢＶ的生存有利，它可以限制机体对ＥＢＶ的细胞免疫反应，促进Ｂ细胞增值，为ＥＢＶ提供更多的可供感染的宿主［“’”Ｊ。

ｌＬ—１０的病毒基因序列对疟疾地方性流行地区的儿童具有保护作用，早期感染过ＥＢＶ的非洲儿童，在感染疟原虫后，其机体的全身炎症反应较轻Ｌ１３’“ｏ。

２ＩＬ－１０的结构
人的ＩＬ＿ｌＯ刚翻译出来时含有１７８个氨基酸残基，其中包括Ｎ末端１８个氨基酸的信号肽，而成熟的人ＩＬ－１０含有１６０个氨基酸残基，以非共价同源二聚体的形式存在于细胞外间隙【３Ｊ。

ＩＬ－１０单体含有一个Ｎ糖基化位点和两个二硫键，ＩＬ－１０的三级结构与ＩＦＮ－Ｙ极为相似。

ＩＬ－１０的三维立体结构提示其由６个短ａ螺旋构成，两个单体构成同源二聚体。

ＩＬ．１０的预测结构可与ＩＬ－１０受体的亲水区紧密结合，两个ＩＬ．１０二聚体与４个ＩＬ－１０受体胞外区结合，形成所谓的活性单元ｌｔ５，１６］。

３人ＩＬ－１０受体
人ＩＬ－１０可与许多细胞上的高亲和力受体相结合ｕ…，人的ＩＬ－１０受体位于多种细胞上，由２５０个氨基酸的胞外区、２５个氨基酸的跨膜区及３１７个氨基酸的胞质区组成，ＩＬ－１０受体的糖基化程度非常高，一般认为它的胞外取可能存在６个Ｎ糖基化位点。

ＩＬ－１０受体基因位于１１号染色体上，并且是干扰素受体家族Ⅱ亚群中的一员。

ＩＬ－１０和ＩＦＮ．－／受体有相似形，而ｌＬｌＯ和１ＦＮ一７在许多组织中的作用却具有拮抗性。

ＩＬ－１０受体ｍＲＮＡ在骨髓造血细胞中有很高的表达，而在非造血细胞中表达不高。

一个Ｂ细胞上有７０００个ＩＬ－１０受体¨…。

ＩＬ－１０与其受体结合后，通过ＪＡＫｌ与ＴｙＫ２的磷酸化和ＳＴＡｌｌ与ＳＴＡＴ３的激活来活化ＪＡＫ络氨酸激酶信号通道【ｔ９，２０］。

４ｒＬｌＯ合成的控制
ＩＬ－１０可由许多种细胞产生，并且象其他细胞因子一样，ＩＬ．１０也主要是通过肾脏进行清除【２“。

ＩＬ．１０的台成是受病原刺激后的晚期细胞因子反应，早期的反应包括ＩＬ广ｌ、ＩＬ－１２、ＴＮＦａ水平的升高，这些细胞因子在脂多糖刺激后３０分钟水平最高，而ＩＬ．１０在刺激后６～８小时达最高水平，这表明ＩＬ－１０是一种机体对过多炎症介质反应的自身保护机制，对清除机体的炎症是有帮助的。

脂多糖、脓
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毒症、菌血症、细菌性脑膜炎等可诱发ＩＩ。

、１０的合成，并且ＩＬ－４、ｌＬ—１８、ＩＦＮ７可以减弱其合成速度＿２“。

ＩＩ。

一１０的合成也受细胞内钙离子水平的调常，最近研究表明，钙离子通道阻滞剂可使ＩＬ—ｌＯ产生增加。

另外ＩＬ—１０本身可以抑制ＩＬ一１０ｍＲＮＡ的合成［２３，２４】。

５ＩＬ－１０对促炎细胞因子和抑炎细胞因子的作用按细胞因子对炎症的影响可分为两大类：一类是以促炎作用为主的因子，如ＩＬ、１～９、ＩＬ一１１、ＩＬ一１３～１５，ａ．月十瘤坏死因子（ＴＮＦ．ａ），粒细胞集落刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ），血小板活化因子（ＰＡＦ）等；另～类是以抑炎作用为主的因子，如ＩＬ－１０、ＩＬ．１２、ＩＬ—ｌ一受体拈抗物（ＩＬ－ｌｒａ）等。

在哮喘患者的气管组织和其支气管肺泡灌洗液（ＢＡＬＦ）中，可以发现活化的ＣＤ４＋Ｔ细胞、嗜酸粒细胞和肥大细胞，且细胞数量与疾病严重程度有关。

进一步的研究发现，哮喘患者ＢＡＬＦ中ＩＬ＿４、ＩＬ一５表达亦有升高。

Ｋｏｎｉｎｇ和Ｎｅｉｊｅｎｓ等发现与健康对照组相比，过敏性哮喘和非过敏性哮喘患儿血中Ｔ细胞表达ＩＬ一５水平很高而ＩＬ一１０ｍＲＮＡ的表达水平却很低【２５１；Ｂｏｒｌｓｈ等发现，与正常人相比，哮喘患者ＢＡＬＦ及外周血中ＩＬ一１０浓度很低【２“。

炎症组织中嗜酸粒细胞的聚集主要是由Ｔ细胞分泌的细胞因子所控制，Ｔ细胞的ＩＬ－５的产生是炎症反应中关键的一环，已经发现Ｉ】，一１０能够通过使ＣＤ４＋Ｔ细胞静息和促使ＴⅢ或１证克隆分化来抑制ＩＬ、５的合成。

当巨噬细胞作为抗原呈递细胞（ＡＩ）ｃ）时，ＩＬ．１０几乎可以抑制所有促炎细胞因子的合成，如ＩＬ一１～９、ＩＬ－１１、ＩＬ．１３、ＩＬ＿１４、ＩＬ＿１５、ＴＮＦ－ａ、ＧＣＳＦ、ＩＦＮ吖等；无ＡＰＣ存在时，ＩＬ—１０可选择性地抑制某些细胞因子的分泌。

１Ｌ－１０还可以抑制成熟的肥大细胞的功能，如抑制其长期的促炎细胞因子（ＴＮＦ－ｎ、ＩＬ－６、ＩＬ－１／３）的分泌，而这些细胞因子在哮喘的发病过程中具有重要意义【３Ｊ。

ＩＬ一１０又可抑制多种细胞合成及释放炎症前细胞因子，发挥其抗炎作用，减轻气道炎症反应。

另有研究发现ＩＬ一】０可以抑翩巨噬细胞产生Ｈ２Ｑ和ＮＯ，ＮＯ虽有舒张支气管平滑肌的作用，但过多的ＮＯ及氧自由基对气道的损伤可使炎症进一步加重。

ＩＬ－１０已证实在引发Ｔ｝。

细胞反应上具有重要意义，如在寄生虫感染及过敏性疾病中，１ｋ细胞分泌的细胞因子已证实在体内和体外均具有抗炎作用，而ＩＬ－１０可以引发此类抑炎因子的产生［２７】。

ＩＬ－１０可能通过特异性地改变ＣＤ２８共刺激旁路来作用于Ｔ细胞［３４１。

ＩＬ－１０还可以加强抗炎因子如ＩＬ－ｌｒａ的产生。

６ＩＬ－１０对嗜酸粒细胞的直接作用
Ｗａｌｌｅｎ等发现将ＩＬ一３、ＩＬ－５或者ＧＭ—ＣＳＦ与嗜酸粒细胞共孵育，可以延长其生存期，进一步证明以上细胞因子在嗜酸粒细胞所参与的炎症中的作用。

在孵育过程中加人细菌脂多糖（ＬＰＳ）可以刺激嗜酸粒细胞分泌Ｇ”ＣｓＦ，也可以延长嗜酸粒细胞的生存。

ＩＬｌ０可以抑制ＬＰＳ引起的ＧＭ．ＣＳＦ的产生并加速嗜酸粒细胞的死亡，提示ＩＬ一１０在清除炎症部位过多嗜酸粒细胞中起重要作用。

最近研究提示，人外周血嗜酸粒细胞表达ＣＤ４０，ＣＤ４０属于ＴＮＦ受体超家族，在许多细胞表面表达并参与多种免疫过程。

封闭嗜酸粒细胞的ｃＤ４０可以延长其生存，这也有赖于其自身分泌的ＧＭ—ＣＳＦ。

ＩＬ、ｌＯ降低ＣＤ４０ｍＲＮＡ的表达，抑制ＧＭ－ＣＳＦ的产生并且加速嗜酸粒细胞的死亡，为消除参与炎症的嗜酸粒细胞提供了一新的机制【勰Ｊ。

７ＩＬ－１０阻止过敏性炎症反应、诱导免疫无反应性已有实验发现ＩＬ一１０可以阻止致敏小鼠腹腔内嗜酸粒细胞的聚集［２９Ｊ，在这一实验中发现局部嗜酸粒细胞的聚集是由活化的Ｔ细胞分泌的ＪＬ一５决定的，ＩＬ－１０可以阻止ＩＬ－５的合成，因此可以阻止嗜酸粒细胞的聚集。

而Ｚｕａｎｇ—Ａｍｂｒｉｍ发现，鼻腔内同时给予卵蛋白和ＩＬ—１０可以避免敏感的ＢＡＬＢ／ｃ小鼠气道发生嗜酸粒细胞聚集，说明ＩＬ－１０可以通过阻止嗜酸粒细胞聚集于炎症部位而发生抗过敏作用。

最近研究发现ＩＬ－１０可以诱导免疫无反应性的产生．７Ｊ。

Ｂｌａｓｅｒ等研究发现当针对Ｔ细胞表位的不同抗原对人体进行刺激时，抗原特异的Ｔ细胞首先分泌ＩＬ－１０，从而诱导免疫无反应性的产生１３０Ｊ。

进～步研究发现，ＩＬ一１０诱导免疫无反应性是通过其对Ｔｈ和１ｋ细胞的增殖与细胞因子反应进行抑制来实现的，同时发现微环境中促炎细胞因子如ＩＬ．４、ＩＬ．５、ＩＬ－１３等可以使免疫无反应性消失．重新恢复对抗原的特异反应性。

已经阐明过敏性疾病患者针对过敏原产生特异性ｌｇＥ，这在过敏性疾病发展中是重要环节，伴随着ＩｇＥ的产生，患者体内通常又产生高水平的过敏原特异的］ｇＧ４抗体，已有研究表明，ｌｇＧ４抗体在过敏性疾病中具有保护作用，而Ｊｅａｎｎｉｎ研究发现ＩＬ－１０可以抑制ｌｇＥ的产生，促进ｌｇＣ，４的合成，说明ＩＬ—ｌＯ在过敏性哮喘的病理生理过程中发挥重要作用”“。

８ＩＬ－１０的免疫刺激作用
象人体内其他细胞因子成分一样，ＩＩ，１０也是一种多效性的分子，对许多靶细胞具有多种生理作用。

从文献报道来看，ＩＬ—ｌＯ并不是一种纯粹的抗
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炎细胞因子，它在Ｔｍ细胞介导的体液免疫反应中具有重要的作用。

同时，也有关于ＩＬ—１０可以提高单核细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞和Ｔ细胞免疫能力的报道’３Ｊ。

在体液免疫反应中，ＩＬ一１０作为Ｂ细胞生长和分化的因子而起作用。

在先天性ｌｇＡｌ缺乏症患者中，ＩＬ－ＩＯ的合成可以促进其体内Ｂ细胞的反应。

ＩＬ－１０还可以刺激ＩＬ－１ｓ的合成，ＩＬ＿１５可促进Ｂ细胞的分化Ｅ３２Ｊ。

在小鼠的模型中，ＩＬ．１０可以加强静息Ｂ细胞ＭＨＣＩＩ类分子的表达，在人体内ＩＬ—１０是否具有此类作用尚不明确。

ＩＬ—１０可以促进单核细胞、自然杀伤细胞和中性粒细胞的ＦｃＴ－Ｉ受体合成与表达，这有助于炎症细胞对抗原的识别和抗体依赖的细胞毒作用。

ＩＬ．１０还可以加强ＩＬ一２诱导的自然杀伤细胞的活性、细胞毒作用和细胞因子的产生。

９ＩＩ，１０的多效性
人体的免疫反应是由调控因素所构成的复杂而精细的免疫网络所调节，在这个网络中很重要的成分便是抗炎细胞因子和特异细胞因子抑制剂。

在生理情况下，这些细胞因子抑制剂与免疫调节成分使机体处于平衡状态，而在病理情况下，这些抑炎因子可能处于以下两种情况：①在免疫性疾病中对炎症前介质控制不足；②过多分泌并抑制了免疫反应，使机体处于全身感染的危险之中。

在人体免疫系统中。

抗炎因子和抑炎因子处于一种动态平衡之中，抑炎细胞因子和细胞因子抑制剂的调节复杂多变，主要是由于免疫系统具有许多旁路，而这些旁路中又有许多成分具有相似的生理作用，更进一步地说细胞因子网络的作用是由以下一些因素所决定：①细胞因子释放的时间；②细胞因子所处的局部微环境情况；③竞争或协同因素的出现情况；④细胞因子受体的密度；⑤组织对细胞因子的敏感性。

以上因素使得有关细胞因子研究的报道如此令人困惑和有趣。

ｌＯＩＩ，ｌＯ临床实验及治疗哮喘展叠
由于ＩＬ—ｌｏ具有上述特性，为许多炎症性疾病提供了一种新的治疗策略。

鉴于ＩＬ－ＩＯ的抑炎作用和免疫抑制作用，近年来国外已有许多前期临床应用研究，如应用ＩＬ—ｌＯ治疗急性肺损伤、炎症性肠病和多发性硬化等，已经处于Ｉ期或ＩＩ期临床试验中。

溃疡性结肠炎患者应用ＩＬ－ＩＯ治疗已证明能抑制致炎细胞因子在全身和局部的产生。

而在目前的临床实践中，皮质激素是治疗哮喘最有效的抗炎药物，已经证明皮质激素的抗炎作用是通过抑制前炎症介质和有关细胞因子的释放而实现的引３，但是皮质激素的长期应用受到其局部和全身副作用的限制，而且一部分哮喘为激索抵抗型，对激素无效，因此有必要考虑抗炎的新策略。

ＩＬ－ＩＯ可以阻断Ｔｈ型细胞因子的合成，抑制嗜酸粒细胞于炎症部位聚集，并阻止过敏反应的发生和诱导免疫无反应性，已有实践表明ＩＩ，，１０可以抑制气道的炎症反应，因此全身和局部ＩＬ．１０的应用，在哮喘的治疗中极有希望。

参考文献
ＦｉｏｒｍＴｉｎｏＤＦ，ｃｔ８１ＪＥｘｐＭｅｄ．１９８９；１７０：加８１～２０９５
金伯泉细胞和分子免役学．西安：世界图书出版公司，１９９５１１４～１１５
ｄｅＶｒｉ岱ＪＥ．ＡｎｎＭｅｄ，】９９５：２７：５３７～５４Ｉ
Ｐｒｅｔｅ６Ｄ。

ｄ出ＪＩｍｍＩ玎１０ｌ。

１９９３；１５０：３５３－－３６０
Ｔａｇ，ａＫ，ＴｆｗａｍＧ】ｌｍｍｕｎｄ．１９９２；１４８：¨４３～１１４８
ＦｉｏｒｅｎｔｉｒｎＤＦ，ＨａｌＪＩｆ啪Ｌ一．１９９１；１４７：３８１５—３８２２
Ａｋ凼ｓＣＡ．Ｂｌａ蝌Ｋ．ＪＦＡＳ腿．Ｉｑ９９；１３：６０３～６０９
ｏＤａ】ＳＭ，ｅｔａ１．ＣｌｉｎＩｎｔｅｃｏＤｉｓ，１９９８；２７：１４９７～１５０７
№）。

￡ｅＫＷ．ｅｔ８１．ＡｎｎＲｅｖｌｒｒａ删ｎｄ．１９９３；１１：１６５～１９０
ＫｉｍＪＭ，“ｄＪｌ砌ｍｄ．１９９２；１４８：３６１８～３６２３
ＭｏｏｒｅＫＷ，Ｈ出Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９０；２４８：１２３０～１２３４
ＣｏｈｅｎＪＩＪ＾ＯＣＩＡ，１９９７：２７８：５１０～５１３
‰ｌｉｎｉＣ．ｅｔｄａｉｎＥ砷ＩｍｍＬ廿ｄ．１９蚍７９：９５～９９
ＷａｆｌｅｘＨ，毗ａｌＬａｆ－呲，１９９３；３４１：６１２～６１３
２ｄａｎｏｖＡ．ｅｔａｌＰｒｏｔｅｉｎＳｅｉ．１９９６；５：１９５５～１９６２
１ｈＪＣ．ｅｔｄＪＢｉｏｌＣｈｕｍ，１９９５；２７０：１２９０６～１２９ｌｌ
№ＡＳＹ．ｅｔｄｐｍｅ№ｄ舾ｄ叠ＩＵＳＡ。

１９９３ｆ如：１１２６７～１１２７１ＬｉｕＹ．ｅｔａｌＪＩ㈣瑚ｄ。

１９９４；１５２：１８２１～１８２９
ＹｕＧ．ｄ址ＰｍｃＮａｔｌＡ∞ｄＳｅｉＵｓＡ．１９９４；９１：８６０２～８６０６
ＦｈＨ∞ｍＤｓ．ｅｔ柚ｊｌ啪啊ｄ，１９９５；１５５：１０７９～１９９ｔｌ
ＣｈｉｕＰＪ．ｅｔｄＥｕｒＣｙｔｏｋｉｎｅＮｅｗｔ．１９９６；７：６７～６９
Ｃｋ盯ｍⅢＰ．吼越ＪＥｘｎＭｅｄ，１９９３；１７７：５２３～５２７
Ｂｒｏｗｎ（Ｙ．ｅｔ—Ｊ酬Ｃｈｅｍ．１９９６；２７１：２０１０８～２０Ｕ２
‰妇ｙ枷Ｔ．ｅｔａ１．侧Ｉｒａｒａｕｒｄ，ｉ９９６；ｍ１５３～１５８
Ｋｃｎｉｒ喀Ｈ，ｅｔｄＣｙｔｏｌｄｎｅ，１９９７；９；４２７～４３６
ＤｕｒｈａｍＳＯｘｆｏｒｄ．，Ｂｌ扯ｋｗｅｌｌＳｃｉｅｍｉｆｉｃＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇ．１９９３；１４０～１４３ＡｋｄｉｓｃＡ，眦ｄＪａ访Ｉｎｖｅｓｔ，１９９８；１０２：９８～１０６
Ｐ唧ｄ丑ＩｌｉＭ，Ｈ出ｌｍｍｕｎｃｌ１讪ｙ，１９９７；２７８：０１０５１～０１０５７
Ｚｕａｎｔ．１ｍｌｏｒｉｒａＣ．ｅｔｄ．ＪＩｒｍｎｕｎｏｌ，１９９６；１５７：３７７～３８４
ＢｅｌｌｉｎｇｈａｔＨｅｎＩ．ｅｔｄＥｕｒＪｌｒａｒｎｕｎ０１．１９９７；２７：１１３１～１１３９
ＪｅｍｍｉｎＰ，ｅｔｄＪＩｍｍｕｎｏ！．１９９８；１６０：３舒５～３５６ｌ
ＤｂｂｅｎｙｌＭ，Ｓｅｔｄ．ＪＩｍｍｕｎｄ．１９９６；１５６：７３５～７４１
＾＆ｄｉｓ吼，ｅｔｄ．ＪｃｕｎＩｎｖｅｓｔ，１９９８；１０２：９８～１０６
Ｊ嘲Ａ．乱ｄＥｕｒＪＩｒａｍｕａｏｌ，２０００；３０：１６８３～１６９０
　万方数据。