晚期非小细胞肺癌的一线治疗进展

病理评价——分子诊断研究
K-ras在约15%-30%的 肺腺癌患者突变，并且与烟草暴露有关。尽管其突变与结直肠癌患者抗EGFR单抗治疗有关，但与TKI治疗尚无明确关系。
ALK(间变性淋巴瘤激酶）突变约占5%的NSCLC患者，常见于腺癌和女性，曾吸烟或不吸烟患者。克唑替尼（crizotinib)缓解率达60%。
*
ASCO 2010 – E. A. Quoix, et al., Abstract # 2
组A: 健择® 1,150 mg/m2或诺维本30 mg/m2; d1, d8 q3w; 5 cycles
1-year survival (%)
Kelly (SWOG 9509)
Tax/CBDCA VNB/CDDP
208 202
25 28
8 8
38 36
Schiller (ECOG 1594)
Tax/CDDP GEM/CDDP Docet/CDDP Tax/CBDCA
292 288 293 290
21 21 17 15
8.1 8.1 7.4 8.3
31 36 31 35
Scagliotti (ILCP)
GEM/CDDP Tax/CBDCA VNB/CDDP
205 201 201
30 32 30
9.08 9.09 9.05
37 43 37
EORTC
Tax /CDDP GEM/CDDP GEM/Tax
– – –
31 36 27
1.01-1.23
0.026
Squamous
0.97
0.85-1.10
0.586
II generation CT
0.94
0.80-1.11
0.467
III generation CT
1.11
1.01-1.21
0.028
Meta-Analysis CISCA Cis + New Agent vs Carbo + New Agent
晚期NSCLC一线治疗策略
nab-P/C？
CCMO 2010,Cullen
Cesare Gridelli, Frances A. Shepherd . CHEST / 128 / 2 / AUGUST, 2005
老年NSCLC一线治疗的亚组回顾性分析
IFCT-0501研究
Plenary SessionWeekly paclitaxel combined with monthly carboplatin versus single-agent therapy in patients age 70 to 89: IFCT-0501 randomized phase III study in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) E. A. Quoix, et al. Phase III trial # 2
其他(N=194)
P值
mOS (m)
紫杉醇/顺铂
6.9
9.1
6.1
6
0.09
健择®/顺铂
9.4
8.1
9.7
7.9
0.63
多西紫杉醇/顺铂
8.1
7.7
6.8
8.2
0.91
紫杉醇/卡铂
9.3
7.6
8.3
6.9
0.37
P值
0.18
0.39
0.39
0.82
PFS (m)
紫杉醇/顺铂
2.6
3.7
3.5
2.8
0.43
10.4
6.7
P=0.027 0.67 (0.48, 0.96)
4.5
4.2
P=0.499 0.89 (0.65, 1.24)
31.3
30.9
0.954
鳞癌 (n=473)
9.4
10.8
P=0.050 1.23 (1.00, 1.51)
4.4
5.5
P=0.002 1.36 (1.12, 1.65)
n=310
P＜0.001
P=0.808
鳞癌
非鳞癌
Abstract # LBA 7511,ASCO2010
主要终点ORR--组织学分层
Nab-P/C (N=514)
P/C (N=524)
紫杉醇剂量强度(mg/m2/wk) 中位(最小, 最大)
83(26.7,102.9)
66(32.9,88.9)
晚期非小细胞肺癌的一线治疗进展
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汇报人姓名
汇报日期
1
2
3
4
5
概况
晚期NSCLC一线化疗方案的选择
晚期NSCLC一线化疗+靶向治疗
晚期NSCLC一线化疗 vs 靶向治疗
总结
主要内容
CONTENTS
Parkin DM，et al. CA Cancer J Clin. 2005;55:74-108
PFS, mos
调整 P-值 HR (95% CI)
RR, %
P-值
C/P
C/G
C/P
C/G
C/P
C/G
腺癌 (n=847)
12.6
10.9
P=0.033 0.84 (0.71, 0.99)
5.5
5.0
P=0.125 0.90 (0.78, 1.03)
31.9
24.5
0.024
大细胞 (n=153)
白蛋白结合型紫杉醇的生物学依据
白蛋白结合型紫杉醇利用gp60/caveolin-1/SPARC*的转胞吞途径进入肿瘤微环境，肿瘤内药物高浓度效果(Desai,2008) caveolin-1和SPARC在NSCLC中的过度表达与预后不良相关 (YOO,2002; Chin 2005; Koukorakis, 2003)
现在，组织学类型不仅是病理学概念，更与药物的疗效和毒性有关 组织学类型已成为一些化疗药物疗效的标志物
WCLC 2009- Tien Hoang, et al. Abstract # PD6.4.1.
三代化疗药物治疗不同组织学类型的OS和PFS
方案
鳞癌(N=224)
腺癌(N=647)
大细胞癌(N=74)
细胞毒药物: ERCC1; RRM1; BRCA1
靶向药物: 1)EGFR mutation; Fish; EGFR copies; Kras 2) Indications for Avastin
单核苷多态性
细胞通路的方法
基因组或蛋白组
预后性 预测性 药效学相关
NSCLC一线个体化治疗策略
晚期NSCLC: 治疗目的?
Ardizzoni et al. ASCO 2006, abstract 7011
晚期NSCLC 一线化疗（美国与日本）
2004 ASCO Annual Meeting Proceedings : 7006
Gem/cis
Pac/cis
Doc/cis
Pac/carbo
总缓解率 (%)
22
21
17
17
中位生存期 (月)
8.1
7.8
7.4
8.1
1年生存率 (%)
36
31
31
34
2年生存率 (%)
13
10
11
11
疾病进展时间TTP (月)
4.2*
3.4
3.7
3.1
Schiller et al., 2002, N Engl J Med 346( 2), p. 95
组织学类型在NSCLC个体化 治疗中的地位
健择®/顺铂
4.4
4.4
4.5
3.4
0.43
多西紫杉醇/顺铂
3.1
3.7
4.2
3.6
0.54
紫杉醇/卡铂
3.7
3.5
3.9
2.2
0.25
P值
0.2
0.19
0.56
0.68
ECOG 1594的回顾性分析
三代化疗药物对不同组织学类型的NSCLC疗效没有差异
MST, mos
调整 P-值 HR (95% CI)
Hale Waihona Puke 溶剂型紫杉醇： 200mg/m2 ，第1天 卡铂：AUC 6，第1天 地塞米松+抗组胺药预处理 N=525
分层因素： 分期(Ⅲb或 Ⅳ期) 年龄(＜70或＞70) 性别 组织学(鳞状细胞\非鳞状细胞) 地理区域
每三周重复
Abstract # LBA 7511,ASCO2010
nab-P/C与P/C比较的Ⅲ期试验设计
26.9
36.7
0.033
其他 NSCLC (n=252)
8.6
9.2
P=0.586 1.08 (0.81, 1.45)
4.5
5.6
P=0.064 1.28 (0.99, 1.67)
33.0
24.2
0.156
Giorgio Vittorio Scagliotti, J Clin Oncol 2008, 26:3543-3551.
Cis/Pem vs Cis/Gem一线治疗NSCLC 不同组织学的疗效
鳞癌亚组
Yang CH, et al. J Thorac Oncol. 2010; 5(5): 1-8
力比泰®/顺铂用于东亚人群非鳞癌患者的OS可达到21.2月
JMDB东亚亚组不同组织学类型的OS (韩国与中国台湾)
非鳞癌亚组
*Gp60 白蛋白受体 Caveolin-1 窖蛋白 SPARC 富含半胱胺酸的酸性分泌蛋白
初次化疗 PS 0-1 Ⅲb/ Ⅳ期 NSCLC N=1,050
1：1
白蛋白结合型紫杉： 100mg/m2 ，第1、8、15天 卡铂：AUC 6，第1天 无预处理 N=525
治疗周期 中位(最小,最大)
6(1,17)
6(1,22)
周期数未设定上限
Abstract # LBA 7511,ASCO2010
剂量强度和治疗周期
结论
在此Ⅲ期随机临床试验中，白蛋白结合型紫杉醇的客观缓解率显著高于溶剂型紫杉醇 (33%vs 25%,P=0.005) 白蛋白结合型紫杉醇和溶剂型紫杉醇在鳞状细胞癌亚组患者中的缓解率分别为41%vs 24% (P<0.001) 白蛋白结合型紫杉醇耐受性好；与溶剂型紫杉醇相比，较少发生感觉神经病变、肌痛和中性粒细胞减少 与溶剂型紫杉醇相比，白蛋白结合型紫杉醇治疗贫血和血小板减少发生较多 2010年底将进行无进展生存分析 Abstract # LBA 7511,ASCO2010
EGFR突变，尤其是外显子19缺失，与TKI治疗疗效之间相关。所以， EGFR突变可用于选择有效患者。
病理评价——细支气管肺胞癌（BAC）
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细支气管肺胞癌（BAC）由于其发病率升高，而且表皮生长因子受体—酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）对该类型肺癌有较好的疗效，近年来受到重视。
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病理组织学将具有支气管肺泡癌特征的肺癌分为粘液型、非粘液型和混合型支气管肺泡癌三类。非粘液型BAC表达TTF-1、CK7，而不表达CK20。粘液型则有一种变异的免疫表型，表达CK20、CK7，而不表达TTF-1。
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严格意义上，支气管肺泡癌仅沿着原有的肺泡结构蔓延，既不侵犯肺实质和胸膜，又不侵入淋巴引流系统。此类单纯的支气管肺泡癌只占全部NSCLC的2%-5%，但大约20% NSCLC 的肿瘤组织中包含支气管肺泡癌成分。
‘Longer life’ 延长总体生存 ‘Better life’ 改善症状 延长TTP 改善疾病控制率 较低毒性* 改善QoL* 在二线治疗时尤其重要
晚期NSCLC一线化疗方案的选择
比较第三代新药的随机临床研究结果
Author
Regimens
No. of patients
RR (%)
MS (months)
主要终点ORR--所有组织学类型
RR = 1.31 (1.082-1.593)
33%
25%
缓解比例
独立放射学评价
Nab-P/C
P/C
P=0.005
Abstract # LBA 7511,ASCO2010
41%
24%
缓解比例
Nab-P/C
P/C
26%
25%
独立放射学评价
n=228
n=221
n=292
肿瘤大小由3组增至5组：T1,<2cm,2-3cm;T2,3-5cm,5-7cm;T3,>7cm 同一肺叶的卫星结节划为T3 同侧肺不同肺叶由M1改为T4 伴胸膜结节或恶性胸膜播散由T4改为M1 M1a结节位于对侧肺；伴胸膜结节或恶性胸膜播散 M1b远处转移 2009年国际肺癌研究协会（IASLC)第7版肺癌国际分期
8.1 8.8 6.9
35 32 26
CISCA (顺铂CIS vs. 卡铂CAR) 荟萃分析:晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗中比较顺铂和卡铂为基础化疗的独立患者数据的一项荟萃分析. 9 项数据 / 2 968 患者
Subgroups
HR
95% CI
p
Non Squamous
1.12
13 WCLC公布了最新的肺癌分期系统
预测性和预后性标记物
预后性
提供治疗效果信息，与何种治疗无关 如：PS评分、性别、年龄、组织学类型、分期等
预测性
提供治疗效果信息，与某种特定治疗有关 如：性别、种族、吸烟状态、ERCC1等基因突变、组织学类型等
PS, 性别, 分期, 种族, 组织学
生物标记物