β-内酰胺类抗菌药物及耐药-精品医学课件
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抗菌谱： G+菌，G-球菌， G-杆菌等
11
12
2. 头孢菌素类抗生素(Cephalosporins)
由四元的内酰胺环与六元的氢化噻嗪环拼和而成。
O H2N
COOH
HH
H N
S
N O
O O
头孢菌 素 C COOH
侧链
侧链
先锋是“头孢”的原文Ceph=.cefo译音而来。
1948年，GluseppeBrotzu教授在培育来自意大利撒丁岛的一个排污出口的头 孢菌属细菌时，在其发酵产物中发现了头孢菌素C。此后在头孢菌素C的基础 上，科学家通过结构改造发明了100多个相关的头孢菌素品种。
第二讲 抗菌药物与细菌耐药
第二部分
β-内酰胺类抗菌药物及耐药
1
主要内容
一、抗菌机制 二、耐药机制
2
一、β-内酰胺类抗菌药物的抗菌机制
抗菌谱广，毒性相对小; 构效关系明确，可改造性强，利于开发; 抗菌药物的主流。
3
β-内酰胺类抗菌药物的基本结构特征
β-内酰胺
αβ
O NH
青霉素类 头孢菌素类
31
32
头孢菌素酶（AmpC酶） （C组）
（amoxicillin，AmpC，羟氨苄青霉素）
底物谱广：碳青霉烯类以外的所有β-内酰胺类 抗生素 。
不被β内酰胺酶抑制剂所抑制， 对产生此酶的细菌可用的β-内酰胺类药物？
仅碳青霉烯类
33
持续高产AmpC酶菌株
在有或无β内酰胺类抗生素存在的条件下均可持 续高水平产生AmpC酶。
cloacae
DIM-1 （1） Pseudomonas stutzeri
Japan India,UK Dutch
2008 2009 2010
39
我国碳青霉烯类抗生素不敏感菌株中的金属酶分布， （2006－2007年，16个城市，28家医院）
City
MBLs genotype
strains
Guangzhou
SHV类ESBLs多于25种。
属质粒介导，易在不同菌株之间相互传播。
酶抑制剂：多数可被克拉维酸、他唑巴坦及舒巴坦
所抑制。
头霉素、碳青酶烯类；
对产生此酶的细菌可用的β-内酰复胺合类制药剂物？
28
产ESBLs菌株的特点
常见菌： G－菌。
最常见是肠杆菌科细菌（大肠埃希氏菌、肺炎克 雷伯氏菌）；其次，阴沟肠杆菌、粘质沙雷氏菌、 弗劳地枸橼酸菌、铜绿假单胞菌、奈瑟菌等。
P.aeruginosa
A.baumanni
P.aeruginosa
Japan
Verona, Italy
Brazil Germany Korea Austrailia
1994
1999
2002 2004 2005 2007
KHM-1 （1） Citrobacter freundii NDM-1 （1） K.pneumoniae, E. coli, Enterobacter
多种病原菌混合感染的首次经验性用药。 国内已经上市的品种有亚胺培南，美洛培南，帕
尼培南，法罗培南，厄他培南，比阿培南。
18
4、单酰胺环类：
氨曲南(Aztreonam)和卡芦莫南(Carumonan)
广谱，主要作用于G—杆菌，对部分厌氧菌有效。
对β-内酰胺酶稳定，耐药菌发展慢。
R1COHN O
临床用药原则：一旦检测细菌产生ESBL，即对所 有的青霉素类、头孢菌素类和氨曲南耐药，不考 虑体外药敏结果。 可用碳青霉稀类、头霉烯类、 β内酰胺/酶抑制剂复合类抗菌药物。
临床若出现产ESBLs菌株，会引起院内感染，及 耐药基因在细菌间播散，导致临床高死亡率及高 比率持续性定植，应充分引起注意。
但可被乙二胺四乙酸（EDTA）所抑制。
常见菌：G—菌
复合制剂
对产生此酶的细菌可用的β-内酰胺类药物？
37
2010年8月11日的《柳叶刀》杂志发表题为“印 度、巴基斯坦、英国发现新的病原菌耐药机制” 的论文
肺炎克雷伯菌携带金属β-内酰胺酶基因， 也称新德里-金属β-内酰胺酶基因1 （New Delhi Metalo-1，NDM-1）。
X
RCOHN 6
7
O
H S
5 43
N1 2
CH3 CH3 COOH
H HS RCOHN 7 6 5 4
O 8 N1 2 3
CH2A
COOH
头霉素类 碳青霉烯类 单环β-内酰胺类
H3CO H S RCOHN
O
N
CH2A
COOH
HO H H
H3C C
H O
N
SR COOH
R1COHN O
R2
32
41
N R3
唑西林水解酶。
A组被克拉维酸 B、C、D组不被
抑制
克拉维酸抑制。
26
青霉素酶（A组）
共涉及三个基因：blaⅠ、blaR1和blaR2。不易变异
底物谱：青霉素G（天然青霉素）； 酶抑制剂：被克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦抑制 为G+菌产生，
约90%的葡萄球菌菌株能产生青霉素酶
对产生此酶的细菌可用的β-内酰胺类药物？
抗生素, 酶抑制剂如克拉维酸有部分抑制作用 编码基因位于质粒上。
41
42
2005-2010年CHINET耐药监测肺炎克雷伯菌 对碳青霉烯类的耐药率（%）
耐药率（％）
9
2005
2006 8
2007
7
2008
2009 6
2010
5
4
3
7.9 2.9
头孢呋辛、头孢孟多、头孢替安、头孢西丁、头孢克罗
头孢噻肟、头孢哌酮、头孢曲松、头孢他啶
头孢匹罗、头孢吡肟、头孢克定
16
3、碳青霉烯类 Carbapenems
碳青霉烯类的结构与青霉素类相似，区别是噻唑 环中的C2 和C3 间为不饱和键，噻唑环上的上S 为C取代。正是这个构型特殊的基团，使该类化 合物与通常青霉烯的顺式构象显著不同，
36
金属β-内酰胺酶（碳青霉烯酶）（B组）
(metallo-be- ta-lactamases,MBLs),
酶活性中心需金属锌离子参与
现在已报道了10多种可转移的金属酶:
IMP21～8 和VIM21～3，
底物谱更广：所有β-内酰胺类抗生素广泛耐药
不被剂克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦抑制，
4
G＋菌细胞壁肽聚糖
肽聚糖特有的网状结 构，承受细胞内高渗 透压。
底物：D-丙氨酰-D-丙氨酸
肽聚糖肽链的交联由转肽 酶、转糖基酶、羧肽酶，
即PBPs等催化。
G－菌细胞壁肽聚糖5
β-的内酰胺环
β-的内酰胺酶
β-内酰胺类抗生素构型与 D-丙氨酰-D-丙氨酸相似
6
一、β-内酰胺类抗菌药物的抗菌机制
29
30
附院历年大肠埃希氏菌和肺炎克雷伯氏菌ESBL 的检出率(%)
70
60
50
肺炎克雷伯氏
40
菌
30
大肠埃希菌ຫໍສະໝຸດ 20100
2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009
1、大肠埃希菌和肺炎克雷伯氏菌的ESBL检出率呈逐年增加的趋势； 2、在2003年前，大肠埃希菌产生的ESBL比较肺炎克雷伯氏菌低，2003年 后则反之。
青霉素结 合蛋白 肽聚糖
8
β-内酰胺类抗生素
如何解决不利因素？？
对不同种细菌的作用取决于：
抗生素通过细胞壁（外膜）达到膜壁间隙的 能力；
与靶位PBPs结合的能力； 对β－内酰胺酶水解作用的稳定性。
9
10
1. 青霉素类抗生素
天然青霉素：窄谱 抗菌谱：G+菌
人工半合成： 广谱青霉素：阿莫西林 耐青霉素酶青霉素：甲氧西林
耐受此酶的β-内酰胺类： 半合成青霉素（苯唑西林、甲氧西林、萘夫西林等）、 头孢菌素、 碳青酶烯类
27
超广谱β-内酰胺酶（A组）
当前细菌耐药的 主要趋势之一
Extended-Spectyum β-Lactamase，ESBLs
底物谱广：青霉素类，头孢菌素、单环酰胺类。
主要由β-内酰胺酶基因(TEM和SHV等)点突变，已 报道的TEM类ESBIs已有90多种，
阻遏
AmpR
AmpC酶的大量表达
产Am生p的D有缺陷 的AmpD
35
产AmpC酶菌株的特点
常见菌： G－菌杆菌，如肠杆菌科细菌，其次， 阴沟肠杆菌、粘质沙雷氏菌、弗劳地枸橼酸菌、 铜绿假单胞菌、奈瑟菌。
由染色体或质粒介导产生，耐药性易传播 。 对临床危害最大，会引起院内感染，及耐药基
因在细菌间播散，是临床微生物实验室检测的 重点。
O CHCH2OH
N
O
COOH
O
克拉维酸
O S O CH3
N
舒巴坦
CH3 COOH
20
21
二、细菌对β内酰胺类抗菌药物的机制
产生β内酰胺酶 改变PBPs 改变菌膜通透性 增强药物外排 形成生物被膜
细菌耐药的最常见 的机制，在各种耐 药机制中占80%。
22
细菌对β内酰胺类抗菌药物的机制
R2
32
41
N R3
19
5、β-内酰胺酶抑制剂（lactamase inhibitor）
与β-内酰胺酶有较高的亲和性，使其失活，从而 使β-内酰胺类药物不被分解，抗菌作用。
在低浓度时也有活性。
β-内酰胺酶抑制剂本身没有或只有很弱的抗菌活
性，但与其它ß-内酰胺类抗生素联合应用，则可
发挥抑酶保护、增效作用。
机制：基因ampC、ampR、ampG、ampD有关。
去阻遏突变：调控基因之一的ampD 发生突变,产 生的有缺陷的AmpD 蛋白,不能与另一种调控蛋 白AmpR 结合形成复合物, AmpR 蛋白即以激活 子状态发挥激活作用,引起AmpC酶的大量表达。
34
阻遏调节:
发生突变
AmpC, AmpR, AmpG, AmpD
β-内酰胺类抗生素构型与D-丙氨酰-D-丙氨酸相 似。
竞争性与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白 （penicillin-binding proteins, PBPs），抑制细 胞壁肽聚糖合成，致细胞壁结构松散, 无法承受 胞内渗透压而膨胀破裂死亡。
作用于繁殖期细菌, 繁殖期杀菌剂。
7
三种不同细菌的细胞壁结构比较
具有超广谱的、
极强的抗菌活性，
HO H H
对β-内酰胺酶高度的稳定性。 H3C C
H O
N
SR COOH
17
3、碳青霉烯类 Carbapenems
抗菌活性强，对PBPs 亲和力强，杀菌活性超过 头孢菌素。
抗菌谱广：除对军团菌、沙眼衣原体和肺炎支原 体无效外，对其他大多数G—菌和G+菌均有效。
13
头孢菌素类
抗菌谱广、抗菌作用强、耐青霉素酶 等β－ 内酰胺酶、毒性小、耐酸、过敏反应较青霉素 类少见。
按抗菌谱、对β－内酰胺酶的稳定性、肾脏毒 性等，将其分为四代。
头孢菌素一般不作首选药，因为对敏感细菌其 抗菌活性常不及青霉素等。
15
第一代 第二代 第三代 第四代
头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉定、头孢羟氨苄
NDM-1基因存在于细菌的质粒上。 该菌对所有β-内酰胺类抗生素广泛耐药。对环丙沙
星也不敏感，仅对多粘菌素敏感。
38
MBLs在世界的发现
Enzyme
Strain
Discovery in
IMP（28）
VIM（26）
SPM-1（1） GIM-1 （1） SIM-1 （1） AIM-1 （1）
S.marcescens,P.aeruginosa,A.bauma nni, Enterobacteriaceae P.aeruginosa,A.baumanni, Enterobacteriaceae P.aeruginosa
生理功能：参与细胞壁的合成（微量）， 由质粒或染色体编码，为诱导型合成。
25
1980年，Amble以β-内酰胺酶的氨基酸序列为 依据，将其分为四类 ：
A组：青霉素酶和超广谱β-内酰胺酶、羧苄青霉素 酶、非金属碳青霉烯酶等，
B组：金属酶或碳青霉烯酶， C组：头孢菌素酶（AmpC酶）， D组：青霉素酶，包括邻氯青霉素酶（OXA）、苯
L. Silvia Munoz-Price & Robert A. Weinstein. N Engl J Med. 2008;358:1271-2831.
β内酰胺酶介导的细菌耐药机制
24
β内酰胺酶介导的细菌耐药机制
可水解具有β内酰胺结构抗生素； 与药物牢固结合（牵制机制）：抗生素与大量 β-内酰胺酶迅速、牢固结合，使其停留于胞膜 外间隙中，因而不能进入靶位（PBPs）发生抗 菌作用。
Hangzhou
Shijiazhuang Tianjin Shanghai Wuhan
IMP-9 VIM-2 IMP-1 VIM-2 VIM-2 VIM-2 VIM-2 VIM-2
13 1 1 1 4 2 1 1
40
产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌 KPC
（Klebsiella Pneumoniae Carbapenemase） 2001年在美国北卡罗来纳州首次报道 水解包括碳青霉烯类抗生素在内的所有β-内酰胺类
11
12
2. 头孢菌素类抗生素(Cephalosporins)
由四元的内酰胺环与六元的氢化噻嗪环拼和而成。
O H2N
COOH
HH
H N
S
N O
O O
头孢菌 素 C COOH
侧链
侧链
先锋是“头孢”的原文Ceph=.cefo译音而来。
1948年，GluseppeBrotzu教授在培育来自意大利撒丁岛的一个排污出口的头 孢菌属细菌时，在其发酵产物中发现了头孢菌素C。此后在头孢菌素C的基础 上，科学家通过结构改造发明了100多个相关的头孢菌素品种。
第二讲 抗菌药物与细菌耐药
第二部分
β-内酰胺类抗菌药物及耐药
1
主要内容
一、抗菌机制 二、耐药机制
2
一、β-内酰胺类抗菌药物的抗菌机制
抗菌谱广，毒性相对小; 构效关系明确，可改造性强，利于开发; 抗菌药物的主流。
3
β-内酰胺类抗菌药物的基本结构特征
β-内酰胺
αβ
O NH
青霉素类 头孢菌素类
31
32
头孢菌素酶（AmpC酶） （C组）
（amoxicillin，AmpC，羟氨苄青霉素）
底物谱广：碳青霉烯类以外的所有β-内酰胺类 抗生素 。
不被β内酰胺酶抑制剂所抑制， 对产生此酶的细菌可用的β-内酰胺类药物？
仅碳青霉烯类
33
持续高产AmpC酶菌株
在有或无β内酰胺类抗生素存在的条件下均可持 续高水平产生AmpC酶。
cloacae
DIM-1 （1） Pseudomonas stutzeri
Japan India,UK Dutch
2008 2009 2010
39
我国碳青霉烯类抗生素不敏感菌株中的金属酶分布， （2006－2007年，16个城市，28家医院）
City
MBLs genotype
strains
Guangzhou
SHV类ESBLs多于25种。
属质粒介导，易在不同菌株之间相互传播。
酶抑制剂：多数可被克拉维酸、他唑巴坦及舒巴坦
所抑制。
头霉素、碳青酶烯类；
对产生此酶的细菌可用的β-内酰复胺合类制药剂物？
28
产ESBLs菌株的特点
常见菌： G－菌。
最常见是肠杆菌科细菌（大肠埃希氏菌、肺炎克 雷伯氏菌）；其次，阴沟肠杆菌、粘质沙雷氏菌、 弗劳地枸橼酸菌、铜绿假单胞菌、奈瑟菌等。
P.aeruginosa
A.baumanni
P.aeruginosa
Japan
Verona, Italy
Brazil Germany Korea Austrailia
1994
1999
2002 2004 2005 2007
KHM-1 （1） Citrobacter freundii NDM-1 （1） K.pneumoniae, E. coli, Enterobacter
多种病原菌混合感染的首次经验性用药。 国内已经上市的品种有亚胺培南，美洛培南，帕
尼培南，法罗培南，厄他培南，比阿培南。
18
4、单酰胺环类：
氨曲南(Aztreonam)和卡芦莫南(Carumonan)
广谱，主要作用于G—杆菌，对部分厌氧菌有效。
对β-内酰胺酶稳定，耐药菌发展慢。
R1COHN O
临床用药原则：一旦检测细菌产生ESBL，即对所 有的青霉素类、头孢菌素类和氨曲南耐药，不考 虑体外药敏结果。 可用碳青霉稀类、头霉烯类、 β内酰胺/酶抑制剂复合类抗菌药物。
临床若出现产ESBLs菌株，会引起院内感染，及 耐药基因在细菌间播散，导致临床高死亡率及高 比率持续性定植，应充分引起注意。
但可被乙二胺四乙酸（EDTA）所抑制。
常见菌：G—菌
复合制剂
对产生此酶的细菌可用的β-内酰胺类药物？
37
2010年8月11日的《柳叶刀》杂志发表题为“印 度、巴基斯坦、英国发现新的病原菌耐药机制” 的论文
肺炎克雷伯菌携带金属β-内酰胺酶基因， 也称新德里-金属β-内酰胺酶基因1 （New Delhi Metalo-1，NDM-1）。
X
RCOHN 6
7
O
H S
5 43
N1 2
CH3 CH3 COOH
H HS RCOHN 7 6 5 4
O 8 N1 2 3
CH2A
COOH
头霉素类 碳青霉烯类 单环β-内酰胺类
H3CO H S RCOHN
O
N
CH2A
COOH
HO H H
H3C C
H O
N
SR COOH
R1COHN O
R2
32
41
N R3
唑西林水解酶。
A组被克拉维酸 B、C、D组不被
抑制
克拉维酸抑制。
26
青霉素酶（A组）
共涉及三个基因：blaⅠ、blaR1和blaR2。不易变异
底物谱：青霉素G（天然青霉素）； 酶抑制剂：被克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦抑制 为G+菌产生，
约90%的葡萄球菌菌株能产生青霉素酶
对产生此酶的细菌可用的β-内酰胺类药物？
抗生素, 酶抑制剂如克拉维酸有部分抑制作用 编码基因位于质粒上。
41
42
2005-2010年CHINET耐药监测肺炎克雷伯菌 对碳青霉烯类的耐药率（%）
耐药率（％）
9
2005
2006 8
2007
7
2008
2009 6
2010
5
4
3
7.9 2.9
头孢呋辛、头孢孟多、头孢替安、头孢西丁、头孢克罗
头孢噻肟、头孢哌酮、头孢曲松、头孢他啶
头孢匹罗、头孢吡肟、头孢克定
16
3、碳青霉烯类 Carbapenems
碳青霉烯类的结构与青霉素类相似，区别是噻唑 环中的C2 和C3 间为不饱和键，噻唑环上的上S 为C取代。正是这个构型特殊的基团，使该类化 合物与通常青霉烯的顺式构象显著不同，
36
金属β-内酰胺酶（碳青霉烯酶）（B组）
(metallo-be- ta-lactamases,MBLs),
酶活性中心需金属锌离子参与
现在已报道了10多种可转移的金属酶:
IMP21～8 和VIM21～3，
底物谱更广：所有β-内酰胺类抗生素广泛耐药
不被剂克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦抑制，
4
G＋菌细胞壁肽聚糖
肽聚糖特有的网状结 构，承受细胞内高渗 透压。
底物：D-丙氨酰-D-丙氨酸
肽聚糖肽链的交联由转肽 酶、转糖基酶、羧肽酶，
即PBPs等催化。
G－菌细胞壁肽聚糖5
β-的内酰胺环
β-的内酰胺酶
β-内酰胺类抗生素构型与 D-丙氨酰-D-丙氨酸相似
6
一、β-内酰胺类抗菌药物的抗菌机制
29
30
附院历年大肠埃希氏菌和肺炎克雷伯氏菌ESBL 的检出率(%)
70
60
50
肺炎克雷伯氏
40
菌
30
大肠埃希菌ຫໍສະໝຸດ 20100
2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009
1、大肠埃希菌和肺炎克雷伯氏菌的ESBL检出率呈逐年增加的趋势； 2、在2003年前，大肠埃希菌产生的ESBL比较肺炎克雷伯氏菌低，2003年 后则反之。
青霉素结 合蛋白 肽聚糖
8
β-内酰胺类抗生素
如何解决不利因素？？
对不同种细菌的作用取决于：
抗生素通过细胞壁（外膜）达到膜壁间隙的 能力；
与靶位PBPs结合的能力； 对β－内酰胺酶水解作用的稳定性。
9
10
1. 青霉素类抗生素
天然青霉素：窄谱 抗菌谱：G+菌
人工半合成： 广谱青霉素：阿莫西林 耐青霉素酶青霉素：甲氧西林
耐受此酶的β-内酰胺类： 半合成青霉素（苯唑西林、甲氧西林、萘夫西林等）、 头孢菌素、 碳青酶烯类
27
超广谱β-内酰胺酶（A组）
当前细菌耐药的 主要趋势之一
Extended-Spectyum β-Lactamase，ESBLs
底物谱广：青霉素类，头孢菌素、单环酰胺类。
主要由β-内酰胺酶基因(TEM和SHV等)点突变，已 报道的TEM类ESBIs已有90多种，
阻遏
AmpR
AmpC酶的大量表达
产Am生p的D有缺陷 的AmpD
35
产AmpC酶菌株的特点
常见菌： G－菌杆菌，如肠杆菌科细菌，其次， 阴沟肠杆菌、粘质沙雷氏菌、弗劳地枸橼酸菌、 铜绿假单胞菌、奈瑟菌。
由染色体或质粒介导产生，耐药性易传播 。 对临床危害最大，会引起院内感染，及耐药基
因在细菌间播散，是临床微生物实验室检测的 重点。
O CHCH2OH
N
O
COOH
O
克拉维酸
O S O CH3
N
舒巴坦
CH3 COOH
20
21
二、细菌对β内酰胺类抗菌药物的机制
产生β内酰胺酶 改变PBPs 改变菌膜通透性 增强药物外排 形成生物被膜
细菌耐药的最常见 的机制，在各种耐 药机制中占80%。
22
细菌对β内酰胺类抗菌药物的机制
R2
32
41
N R3
19
5、β-内酰胺酶抑制剂（lactamase inhibitor）
与β-内酰胺酶有较高的亲和性，使其失活，从而 使β-内酰胺类药物不被分解，抗菌作用。
在低浓度时也有活性。
β-内酰胺酶抑制剂本身没有或只有很弱的抗菌活
性，但与其它ß-内酰胺类抗生素联合应用，则可
发挥抑酶保护、增效作用。
机制：基因ampC、ampR、ampG、ampD有关。
去阻遏突变：调控基因之一的ampD 发生突变,产 生的有缺陷的AmpD 蛋白,不能与另一种调控蛋 白AmpR 结合形成复合物, AmpR 蛋白即以激活 子状态发挥激活作用,引起AmpC酶的大量表达。
34
阻遏调节:
发生突变
AmpC, AmpR, AmpG, AmpD
β-内酰胺类抗生素构型与D-丙氨酰-D-丙氨酸相 似。
竞争性与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白 （penicillin-binding proteins, PBPs），抑制细 胞壁肽聚糖合成，致细胞壁结构松散, 无法承受 胞内渗透压而膨胀破裂死亡。
作用于繁殖期细菌, 繁殖期杀菌剂。
7
三种不同细菌的细胞壁结构比较
具有超广谱的、
极强的抗菌活性，
HO H H
对β-内酰胺酶高度的稳定性。 H3C C
H O
N
SR COOH
17
3、碳青霉烯类 Carbapenems
抗菌活性强，对PBPs 亲和力强，杀菌活性超过 头孢菌素。
抗菌谱广：除对军团菌、沙眼衣原体和肺炎支原 体无效外，对其他大多数G—菌和G+菌均有效。
13
头孢菌素类
抗菌谱广、抗菌作用强、耐青霉素酶 等β－ 内酰胺酶、毒性小、耐酸、过敏反应较青霉素 类少见。
按抗菌谱、对β－内酰胺酶的稳定性、肾脏毒 性等，将其分为四代。
头孢菌素一般不作首选药，因为对敏感细菌其 抗菌活性常不及青霉素等。
15
第一代 第二代 第三代 第四代
头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉定、头孢羟氨苄
NDM-1基因存在于细菌的质粒上。 该菌对所有β-内酰胺类抗生素广泛耐药。对环丙沙
星也不敏感，仅对多粘菌素敏感。
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MBLs在世界的发现
Enzyme
Strain
Discovery in
IMP（28）
VIM（26）
SPM-1（1） GIM-1 （1） SIM-1 （1） AIM-1 （1）
S.marcescens,P.aeruginosa,A.bauma nni, Enterobacteriaceae P.aeruginosa,A.baumanni, Enterobacteriaceae P.aeruginosa
生理功能：参与细胞壁的合成（微量）， 由质粒或染色体编码，为诱导型合成。
25
1980年，Amble以β-内酰胺酶的氨基酸序列为 依据，将其分为四类 ：
A组：青霉素酶和超广谱β-内酰胺酶、羧苄青霉素 酶、非金属碳青霉烯酶等，
B组：金属酶或碳青霉烯酶， C组：头孢菌素酶（AmpC酶）， D组：青霉素酶，包括邻氯青霉素酶（OXA）、苯
L. Silvia Munoz-Price & Robert A. Weinstein. N Engl J Med. 2008;358:1271-2831.
β内酰胺酶介导的细菌耐药机制
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β内酰胺酶介导的细菌耐药机制
可水解具有β内酰胺结构抗生素； 与药物牢固结合（牵制机制）：抗生素与大量 β-内酰胺酶迅速、牢固结合，使其停留于胞膜 外间隙中，因而不能进入靶位（PBPs）发生抗 菌作用。
Hangzhou
Shijiazhuang Tianjin Shanghai Wuhan
IMP-9 VIM-2 IMP-1 VIM-2 VIM-2 VIM-2 VIM-2 VIM-2
13 1 1 1 4 2 1 1
40
产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌 KPC
（Klebsiella Pneumoniae Carbapenemase） 2001年在美国北卡罗来纳州首次报道 水解包括碳青霉烯类抗生素在内的所有β-内酰胺类