细胞信号转导异常和疾病
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表达生长因子样物质
表达生长因子受体类 表达蛋白激酶类
表达信息传递分子类 表达核内蛋白类
抑制细胞增殖的信号转导过弱
生长抑制因子受体减少、丧失 受体后信号转导通路异常
细胞的生长负调控机制减弱或丧失
TGF-β途径
（TGF-β）2
Ⅱ
Ⅰ
GS ⅡⅠ
Smad2
Smad4
Smad2 -P
Smad4 Smad2 -P
第三节 细胞信号转导异常与疾病
►一、受体、信号转导障碍与疾病 特
受体数量减少
定 信
受体亲和力降低
号
受体阻断型抗体的作用
受体功能所需的协同因子或辅助因子缺陷
转 导
激 素
过
抵
受体功能缺陷
程
抗
受体后信号转导蛋白的缺陷
减
征
弱
或
中
断
㈠ 雄激素受体缺陷与雄激素抵抗征
原因和机制：
AR减少和失活性突变
AIS可分为：
二、受体、信号转导过度激活与疾病
► 某些信号转导蛋白过度表达 ► 某些信号转导蛋白组成型激活突变
► 刺激型抗受体抗体
如肢端肥大症和巨人症
路信
过号
度 激 活
转 导 通
生长激素(GH)分泌的调节
(regulation of growth hormone secretion)
GH释放激素
受体 (腺垂体GH细胞膜)
H2O H2O H2O
ADHV2受体激活GsAC活性 cAMP PKA 激活 水通道蛋白移向胞膜水重吸收
(2)发病机制 (mechanism)
编码V2受体的基因突变使合
成的ADH受体异常
(3)表现 (manifestations)
性连锁隐性遗传 男性儿童发病 多尿，烦渴，多饮 血浆ADH水平无降低
机制 (mechanism)
(1)胰岛素受体异常
(insulin receptor disorder)
受体数量减少 受体与胰岛素的亲和力降 受体TPK活性降低
(2)受体后信号转导异常
(disorders of postreceptor signaltransduction)
IRS-1/2下调 编码PI3K的基因突变
细胞膜
SARA
（—） Smad6,7
胞浆
P300
P300
Smad4 Smad2 -P
Fast2
Fast2
P15、P21
核膜
高血压左心肌肥厚
►促增殖信号增多：
牵张刺激
激素信号：NE、AngII、ET-1
局部体液因子：TGF，FGF
►参与的信号途径：
细胞内Na+、Ca2+等阳离子浓度增高 PKC激活 激活MAPK家族的信号通路 激活PI-3K通路
◇重症肌无力
◇自身免疫性甲状腺病
抗受体抗体的产生机制尚不清楚
重症肌无力
发病机制
抗 n-Ach受体抗体
Ach受体
Ach
肌纤维收缩
Na+内流 运动神经末梢
表现(manifestations)
受累横纹肌 稍行活动后即疲 乏无力，休息后 恢复。
刺激型抗体：可模拟信号分子或配体的作用，激活特定的信 号转导通路，使靶细胞功能亢进。
二、细胞信号转导系统的调节
►主要介绍受体调节 1.受体数量的调节
向下调节：受体数量减少 向上调节：受体数量增多 机制：◆ 受体合成速度和/或分解速度变化
◆ 膜受体介导的内吞与受体的再循环 ◆ 受体的位移或活性部位的暴露
配体与受体之间还存在异源性调节
2.受体亲和力调节
受体磷酸化与脱磷酸化
脱敏：受体接触激素/配体一定时间后其功能减退，
果蝇中与胚胎发育有关的编码蛋白
TLR4(1998)，哺乳动物与宿主免疫有关的同源蛋白
跨膜受体 胞外部分：富含亮氨酸重复序列 胞内部分：与IL-1受体相似
霍乱 (CБайду номын сангаасolera)
生物因素干扰细胞内信号转导通路举例
肠腔
H2O Cl-
Na+
cAMP ↑ ↑ ↑
CT Gs
AC
Gs 201Arg核糖 化
㈡ 理化因素
CA, AngⅡ等
GPCR
R
R
Gq PLC PI
G
Ca2+
离子通道
DAG IP3
细胞内 Ca2+库
Ca2+↑
PKC
基因表达增加，心肌 和血管平滑肌增生
Biologic responses
胞膜
㈢炎症
炎症细胞活化及炎症介质泛滥的机制示意图
TLR4
LPS
MyD88
MAPKK
TOLLIP IRAK
p
肾小管对ADH反应性降低
因遗传性ADH 受体 (V2型)及受体后信号转导
异常引起的多尿。
家族性肾性尿崩
Familial nephrogenic diabetes insipidus
ADH 的信号转导
(signal transduction of ADH)
V2R Gs cAMP
AC ATP
PKA
AQP2
细胞信号转导异常和疾病
细胞信号转导异常与疾病
cell signal transduction and disease
第一节 细胞信号转导系统概述
►细胞通讯（cell communication）：指一个细胞发出的
信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应的过程。
►细胞通讯主要有三种方式：
细胞间隙连接 膜表面分子接触通讯 化学通讯
II型糖尿病
由于胰岛素受体和受体后异常造成靶细 胞对胰岛素反应性降低。
胰岛素作用信号转导
(signal transduction of insulin)
II
P P
IRS
PI3K
胰岛素→受体TPK磷酸化→在IRS-1及 IRS-2参与下→与Grb2和PI3K 结合→启
Grb2 动下游信号转导
Ras
Insulin pathway
TAK
IΚB
NFΚB
p
IKK
MAPK
TRAF6
CREB
AP-1
单核巨噬细胞
IL-1 TNF
（四）其他疾病
表现 (manifestations)
弥漫性甲状腺肿 (Graves’disease)
刺激性抗体模拟TSH 的作用 促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长 女性>男性
甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼
桥本病 (Hashimoto’s thyroditis)
阻断性抗体与TSH受体结合 减弱或消除了TSH的作用
Gsα
(+) cAMP
(-)
Gi
生长抑素
GH分泌
机制 (mechanism)
30％～40％垂体腺瘤
编码Gs α的基因(GNAS1)突变
GTP酶抑制，Gs α 持续激活 AC活性↑， cAMP↑
GH分泌↑
表现 (manifestations)
肢端肥大
身材高大
三、多个环节的信号转导异常与疾病
肿瘤 (Tumour)
如Graves病
阻断型抗体：该抗体与受体结合后，可阻断受体与配体的结合，
从而阻断受体介导的信号转导通路的效应，导致靶细胞功能低下 。
如桥本病
自身免疫性甲状腺病
TSH受体
TSH
Gs Gq
AC
PLC
cAMP DAG和IP3
甲状腺素分泌 甲状腺细胞增殖
Effect site of anti-TSH antibody on TSH receptor
抑制甲状腺素分泌
甲状腺功能减退、黏液性水肿
黏液性水肿(myxedema)
二、信号转导异常的发生环节
配体、受体或受体后信号转导通路的任何一个环节出现障碍 都可能会影响到最终效应，使细胞增殖、分化、凋亡、代 谢或功能失常，并导致疾病。
尿崩症
家族性肾性尿崩症
中枢性尿崩症：
ADH分泌减少
肾性尿崩症：
►㈠信号的接受和转导
➢ 细胞信号：
物理信号（光、热、电流）
化学信号（内分泌激素、气味分子、细胞代谢产物、药物毒 物）。
➢ 受体：核受体 膜受体
控制信号转导蛋白活性的方式：
1.通过配体调节
G
蛋
2.通过G蛋白调节
白
分
子
开
关
3.通过可逆磷酸化调节
㈡信号对靶蛋白的调节
可逆性的磷酸化调节
调节靶蛋白的基因表达
㈢膜受体介导的信号转导通路举例
以GPCR介导的信号转导通路为例
Gs 激活AC
Gi 抑制AC
Gq 激活PLCβ G12 激活小G
蛋白RhoGEF 而激活小G 蛋白
G蛋白活性的调节
受体
GDP
GDP
G
G
GTP
效应蛋白 G
GTP G
效应蛋白
受体
α2受体 M受体
腺苷酸环化酶信 号转导通路
Gs
Gi
对特定配体的反应性减弱。
高敏：受体接触激素/配体一定时间后其功能增强，
对特定配体的反应性增强。
第二节 信号转导异常的原因和机制
一、信号转导异常的原因
㈠ 生物学因素
通过Toll样受体介导
在病原体感染和炎症反应中起重要作用
干扰细胞内信号转导通路
如霍乱弧菌引起的烈性肠道传染病
TLR (Toll-like Receptor)
+
-
腺苷酸环化酶
cAMP
靶蛋白
磷酸化
PKA
磷酸化
CREB
靶基因 转录
CRE
通过Gq蛋白，激活PLCβ
α1受体 Ang II受体
Gq
PLCβ
PIP2
DAG
IP3
Ca2＋释放
靶基因 转录
PKC
靶蛋白 磷酸化
4.G蛋白-其他磷脂酶途径 5.激活MAPK家族成员的信号通路 6.PI-3K-PKB通路
7.离子通道途径
◇男性假两性畸形 ◇特发性无精症和少精症 ◇延髓脊髓性肌萎缩
㈡胰岛素抵抗性糖尿病
非胰岛素依赖型糖尿病
(Non-Insulin dependent diabetes mellitus, NIDDM)
糖尿病是由于胰岛素缺乏以及 胰岛素抵抗，引起的糖、脂肪及蛋 白质代谢紊乱的综合征。
I型糖尿病
由于胰岛B细胞破坏，胰岛素绝对不足。
细胞间隙连接
膜表面分子接触通讯 化学通讯
►信号转导（signal transduction）： 指受体或
能接受信号的其他成分（离子通道和细胞粘 附分子）与信号作用，影响细胞内信使的变 化，进而引起细胞应答反应的一系列过程。
►不同信号转导通路之间存在交互通话(cross talk)
一、细胞信号转导的基本过程和机制
体内某些信号转导成分是致癌物的作用靶点
► 机械刺激 ► 电离辐射
㈢ 遗传因素
染色体异常
信号转导蛋白基因突变
信号转导蛋白数量改变
信号转导蛋白功能改变
失活性突变 如TSHR的失活性突变→TSH抵抗征 功能获得性突变 如TSHR的失活性突变 →甲亢
㈣免疫学因素
受体抗体
受体抗体产生的原因和机制
自身免疫性疾病：体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病。
表达生长因子受体类 表达蛋白激酶类
表达信息传递分子类 表达核内蛋白类
抑制细胞增殖的信号转导过弱
生长抑制因子受体减少、丧失 受体后信号转导通路异常
细胞的生长负调控机制减弱或丧失
TGF-β途径
（TGF-β）2
Ⅱ
Ⅰ
GS ⅡⅠ
Smad2
Smad4
Smad2 -P
Smad4 Smad2 -P
第三节 细胞信号转导异常与疾病
►一、受体、信号转导障碍与疾病 特
受体数量减少
定 信
受体亲和力降低
号
受体阻断型抗体的作用
受体功能所需的协同因子或辅助因子缺陷
转 导
激 素
过
抵
受体功能缺陷
程
抗
受体后信号转导蛋白的缺陷
减
征
弱
或
中
断
㈠ 雄激素受体缺陷与雄激素抵抗征
原因和机制：
AR减少和失活性突变
AIS可分为：
二、受体、信号转导过度激活与疾病
► 某些信号转导蛋白过度表达 ► 某些信号转导蛋白组成型激活突变
► 刺激型抗受体抗体
如肢端肥大症和巨人症
路信
过号
度 激 活
转 导 通
生长激素(GH)分泌的调节
(regulation of growth hormone secretion)
GH释放激素
受体 (腺垂体GH细胞膜)
H2O H2O H2O
ADHV2受体激活GsAC活性 cAMP PKA 激活 水通道蛋白移向胞膜水重吸收
(2)发病机制 (mechanism)
编码V2受体的基因突变使合
成的ADH受体异常
(3)表现 (manifestations)
性连锁隐性遗传 男性儿童发病 多尿，烦渴，多饮 血浆ADH水平无降低
机制 (mechanism)
(1)胰岛素受体异常
(insulin receptor disorder)
受体数量减少 受体与胰岛素的亲和力降 受体TPK活性降低
(2)受体后信号转导异常
(disorders of postreceptor signaltransduction)
IRS-1/2下调 编码PI3K的基因突变
细胞膜
SARA
（—） Smad6,7
胞浆
P300
P300
Smad4 Smad2 -P
Fast2
Fast2
P15、P21
核膜
高血压左心肌肥厚
►促增殖信号增多：
牵张刺激
激素信号：NE、AngII、ET-1
局部体液因子：TGF，FGF
►参与的信号途径：
细胞内Na+、Ca2+等阳离子浓度增高 PKC激活 激活MAPK家族的信号通路 激活PI-3K通路
◇重症肌无力
◇自身免疫性甲状腺病
抗受体抗体的产生机制尚不清楚
重症肌无力
发病机制
抗 n-Ach受体抗体
Ach受体
Ach
肌纤维收缩
Na+内流 运动神经末梢
表现(manifestations)
受累横纹肌 稍行活动后即疲 乏无力，休息后 恢复。
刺激型抗体：可模拟信号分子或配体的作用，激活特定的信 号转导通路，使靶细胞功能亢进。
二、细胞信号转导系统的调节
►主要介绍受体调节 1.受体数量的调节
向下调节：受体数量减少 向上调节：受体数量增多 机制：◆ 受体合成速度和/或分解速度变化
◆ 膜受体介导的内吞与受体的再循环 ◆ 受体的位移或活性部位的暴露
配体与受体之间还存在异源性调节
2.受体亲和力调节
受体磷酸化与脱磷酸化
脱敏：受体接触激素/配体一定时间后其功能减退，
果蝇中与胚胎发育有关的编码蛋白
TLR4(1998)，哺乳动物与宿主免疫有关的同源蛋白
跨膜受体 胞外部分：富含亮氨酸重复序列 胞内部分：与IL-1受体相似
霍乱 (CБайду номын сангаасolera)
生物因素干扰细胞内信号转导通路举例
肠腔
H2O Cl-
Na+
cAMP ↑ ↑ ↑
CT Gs
AC
Gs 201Arg核糖 化
㈡ 理化因素
CA, AngⅡ等
GPCR
R
R
Gq PLC PI
G
Ca2+
离子通道
DAG IP3
细胞内 Ca2+库
Ca2+↑
PKC
基因表达增加，心肌 和血管平滑肌增生
Biologic responses
胞膜
㈢炎症
炎症细胞活化及炎症介质泛滥的机制示意图
TLR4
LPS
MyD88
MAPKK
TOLLIP IRAK
p
肾小管对ADH反应性降低
因遗传性ADH 受体 (V2型)及受体后信号转导
异常引起的多尿。
家族性肾性尿崩
Familial nephrogenic diabetes insipidus
ADH 的信号转导
(signal transduction of ADH)
V2R Gs cAMP
AC ATP
PKA
AQP2
细胞信号转导异常和疾病
细胞信号转导异常与疾病
cell signal transduction and disease
第一节 细胞信号转导系统概述
►细胞通讯（cell communication）：指一个细胞发出的
信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应的过程。
►细胞通讯主要有三种方式：
细胞间隙连接 膜表面分子接触通讯 化学通讯
II型糖尿病
由于胰岛素受体和受体后异常造成靶细 胞对胰岛素反应性降低。
胰岛素作用信号转导
(signal transduction of insulin)
II
P P
IRS
PI3K
胰岛素→受体TPK磷酸化→在IRS-1及 IRS-2参与下→与Grb2和PI3K 结合→启
Grb2 动下游信号转导
Ras
Insulin pathway
TAK
IΚB
NFΚB
p
IKK
MAPK
TRAF6
CREB
AP-1
单核巨噬细胞
IL-1 TNF
（四）其他疾病
表现 (manifestations)
弥漫性甲状腺肿 (Graves’disease)
刺激性抗体模拟TSH 的作用 促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长 女性>男性
甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼
桥本病 (Hashimoto’s thyroditis)
阻断性抗体与TSH受体结合 减弱或消除了TSH的作用
Gsα
(+) cAMP
(-)
Gi
生长抑素
GH分泌
机制 (mechanism)
30％～40％垂体腺瘤
编码Gs α的基因(GNAS1)突变
GTP酶抑制，Gs α 持续激活 AC活性↑， cAMP↑
GH分泌↑
表现 (manifestations)
肢端肥大
身材高大
三、多个环节的信号转导异常与疾病
肿瘤 (Tumour)
如Graves病
阻断型抗体：该抗体与受体结合后，可阻断受体与配体的结合，
从而阻断受体介导的信号转导通路的效应，导致靶细胞功能低下 。
如桥本病
自身免疫性甲状腺病
TSH受体
TSH
Gs Gq
AC
PLC
cAMP DAG和IP3
甲状腺素分泌 甲状腺细胞增殖
Effect site of anti-TSH antibody on TSH receptor
抑制甲状腺素分泌
甲状腺功能减退、黏液性水肿
黏液性水肿(myxedema)
二、信号转导异常的发生环节
配体、受体或受体后信号转导通路的任何一个环节出现障碍 都可能会影响到最终效应，使细胞增殖、分化、凋亡、代 谢或功能失常，并导致疾病。
尿崩症
家族性肾性尿崩症
中枢性尿崩症：
ADH分泌减少
肾性尿崩症：
►㈠信号的接受和转导
➢ 细胞信号：
物理信号（光、热、电流）
化学信号（内分泌激素、气味分子、细胞代谢产物、药物毒 物）。
➢ 受体：核受体 膜受体
控制信号转导蛋白活性的方式：
1.通过配体调节
G
蛋
2.通过G蛋白调节
白
分
子
开
关
3.通过可逆磷酸化调节
㈡信号对靶蛋白的调节
可逆性的磷酸化调节
调节靶蛋白的基因表达
㈢膜受体介导的信号转导通路举例
以GPCR介导的信号转导通路为例
Gs 激活AC
Gi 抑制AC
Gq 激活PLCβ G12 激活小G
蛋白RhoGEF 而激活小G 蛋白
G蛋白活性的调节
受体
GDP
GDP
G
G
GTP
效应蛋白 G
GTP G
效应蛋白
受体
α2受体 M受体
腺苷酸环化酶信 号转导通路
Gs
Gi
对特定配体的反应性减弱。
高敏：受体接触激素/配体一定时间后其功能增强，
对特定配体的反应性增强。
第二节 信号转导异常的原因和机制
一、信号转导异常的原因
㈠ 生物学因素
通过Toll样受体介导
在病原体感染和炎症反应中起重要作用
干扰细胞内信号转导通路
如霍乱弧菌引起的烈性肠道传染病
TLR (Toll-like Receptor)
+
-
腺苷酸环化酶
cAMP
靶蛋白
磷酸化
PKA
磷酸化
CREB
靶基因 转录
CRE
通过Gq蛋白，激活PLCβ
α1受体 Ang II受体
Gq
PLCβ
PIP2
DAG
IP3
Ca2＋释放
靶基因 转录
PKC
靶蛋白 磷酸化
4.G蛋白-其他磷脂酶途径 5.激活MAPK家族成员的信号通路 6.PI-3K-PKB通路
7.离子通道途径
◇男性假两性畸形 ◇特发性无精症和少精症 ◇延髓脊髓性肌萎缩
㈡胰岛素抵抗性糖尿病
非胰岛素依赖型糖尿病
(Non-Insulin dependent diabetes mellitus, NIDDM)
糖尿病是由于胰岛素缺乏以及 胰岛素抵抗，引起的糖、脂肪及蛋 白质代谢紊乱的综合征。
I型糖尿病
由于胰岛B细胞破坏，胰岛素绝对不足。
细胞间隙连接
膜表面分子接触通讯 化学通讯
►信号转导（signal transduction）： 指受体或
能接受信号的其他成分（离子通道和细胞粘 附分子）与信号作用，影响细胞内信使的变 化，进而引起细胞应答反应的一系列过程。
►不同信号转导通路之间存在交互通话(cross talk)
一、细胞信号转导的基本过程和机制
体内某些信号转导成分是致癌物的作用靶点
► 机械刺激 ► 电离辐射
㈢ 遗传因素
染色体异常
信号转导蛋白基因突变
信号转导蛋白数量改变
信号转导蛋白功能改变
失活性突变 如TSHR的失活性突变→TSH抵抗征 功能获得性突变 如TSHR的失活性突变 →甲亢
㈣免疫学因素
受体抗体
受体抗体产生的原因和机制
自身免疫性疾病：体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病。