β-内酰胺抗生素持续静脉滴注临床应用研究进展

β-内酰胺抗生素持续静脉滴注临床应用研究进展
罗晓媛;李晋
【摘要】抗菌药物药代动力学/药效学(PK/PD)是近年抗感染研究的重点,PK/PD模型的提出和广泛应用,获得药物-人体-致病原三者之间的相互关系,可以更好的指导临床进行优化抗生素治疗.随着对抗菌药物PK/PD联合研究的不断深入,提出对时间依赖性抗菌药物延长作用时间来获得更有意义的临床终点.该文将近年来国内外β-内酰胺类抗菌药物持续静脉滴注研究进展综述如下.
【期刊名称】《安徽医药》
【年(卷),期】2011(015)005
【总页数】2页(P635-636)
【关键词】时间依赖;β-内酰胺抗生素;持续静脉滴注
【作者】罗晓媛;李晋
【作者单位】广州军区广州总医院药剂科,广东,广州,510010;广州军区广州总医院药剂科,广东,广州,510010
【正文语种】中文
依据PK／PD的特性，抗菌药物可分为时间依赖性和浓度依赖性两大类，时间依赖性抗菌药是指抗菌药物的杀菌活性与其同细菌接触的持续时间成正比，既药物的抗菌疗效取决于药物在组织中浓度维持在最低抑菌浓度（MIC）以上的持续时间（T＞MIC）［1］；而浓度依赖性抗菌药是指抗菌药物的杀菌活性与药物浓度（或给药剂量）成正比，既药物的抗菌疗效取决于其在组织中的分布浓度。

β-内酰胺抗生素具有抗菌谱广、副作用小、抗菌作用显著等特点，在临床广泛应用［2］，其为时间依赖性抗菌药物，半衰期较短，其抗菌作用与同细菌接触时间密切相关，需要多次给药或延长静脉滴注时间使得T＞MIC延长，β-内酰胺抗生素中如青霉素类、碳青霉烯类与头孢菌素类T＞MIC%（血药浓度高于MIC时间占给药时间间隔的百分比）至少应达到20%～35%、35% ～55%、20% ～25%［3］，如头孢唑啉治疗金黄色葡萄球菌感染时，T＞MIC%达到55%时具有最大细菌清除率，在重症患者则要求达到70%［4］。

此外，β-内酰胺类抗菌药物的抗生素后效应（PAE）较短。

抗生素后效应是指细菌与抗生素短暂接触，当药物低于MIC时，细菌的生长仍受到持续抑制的效应。

头孢类抗菌药物对革兰阳性菌只有1～3 h的PAE，对革兰阴性菌产生很短甚至负值PAE［5］。

β-内酰胺类抗生素中的碳青霉烯类，有较长的PAE，但也有极限值，亚胺培南于10～20倍MIC接触2 h达最大值［6］。

对于抗生素后效应较弱的抗菌药物，需适当的缩短给药时间间隔或延长给药时间。

基于PK／PD模型理论，延长时间依赖性抗生素的滴注时间可获得更有效的抗菌效果，制药工艺的不断提高也使得抗菌药物体在室温下的稳定性延长。

近年来，国内外对β-内酰胺类抗菌药物持续静脉滴注进行了相关的临床观察。

1.1 青霉素类抗菌药物 Roberts等发现，在194例铜绿假单胞菌感染患者中，哌拉西林他唑巴坦钠持续滴注（4 h持续滴注，q8h），比起间歇性推注死亡率降低（1
2.2%vs 31.6%，P=0.04）［7］；Munckhofa 等进行了 6 年的回顾性分析，研究替卡西林克拉维酸持续静脉滴注治疗严重感染（如骨髓炎，脓毒性关节炎，肺部感染等）的临床有效性和安全性，发现120例患者使用替卡西林克拉维酸盐持续滴注治愈率达81%，在志愿者中进行的PK／PD试验证实了持续滴注哌拉西林他唑巴坦钠的意义。

并认为原因为内酰胺类特别是无酶抑制剂的内酰胺类物理学上不稳定，所以持续滴注在药效学更为优选［8］。

Buck等临床实验显示比起间歇
滴注，哌拉西林他唑巴坦持续滴注可以减少每日剂量的33% ［9］。

1.2 头孢类抗菌药物 Roberts等发现在严重腹腔感染的治疗中，头孢他啶持续静脉滴注比起间歇性滴注，其在腹膜液中的浓度更高（64%vs 33%，P=0.15）［7］；Lorente 等为了比较头孢他啶持续静脉滴注与间歇性静脉注射在成人呼吸机相关性肺炎（革兰阴性感染）治愈率上的差异，将121例患者分为两组，一组为试验组（n=56），给予头孢他啶2 g负荷剂量后，每天2次，每次2 g，12 h持续滴注；对照组（n=65）为头孢他啶每天2次，每次2 g，30 min滴注。

进行了为期5
年的非随机化临床对照研究，结果发现头孢他啶持续静脉滴注的治愈率显著高于间歇性滴注（89.3%vs 52.3%）［10］；Kotapati等则认为，由于β-内酰胺类为时间依赖型抗菌药物，持续静脉滴注在理论上可获得良好的药效学结果，临床回顾分析发现头孢孟多，头孢呋辛，头孢他啶他唑巴坦钠持续静脉滴注与间歇性滴注在治愈率上没有显著差异，但认为β-内酰胺类持续静脉滴注可以更好的减轻护理压力［11］。

Lee等对头孢吡肟持续静脉滴注治疗产超广谱β-内酰胺酶细菌感染进行
了临床实验，比起传统给药方案间歇性滴注（2 g q8／q12h滴注时间1 h），持
续静脉滴注（2 g q6／q8h 滴注时间3.5 h）治愈率可达90% ［12］。

1.3 碳青霉烯类抗菌药物碳氢酶烯类抗菌药物静脉给药时血药峰浓度在给药结束
时达到，目前标准给药为静脉输注30 min，按PK／PD理论，延长静脉输注时间可以推迟血药浓度达峰时间，提高疗效。

周庆涛等报道在囊性纤维化的患者中美罗培南125 mg·h－1和250 mg·h－1连续输注（分别相当于24 h给药3 g和6 g），稳态血药浓度均值分别为8.31 mg·L－1和18.5 mg·L－1，高于敏感菌（MIC≤4 mg·L－1）和中敏菌（8 mg·L－1）的血药浓度［13］。

Wang对确诊
为呼吸机相关性肺炎患者（n=30）进行了临床对照实验，实验组给予美洛培南500 mg q6h（滴注时间3 h），对照组给予美洛培南1 g q8h（滴注时间1 h）
治疗，结果提示实验组 T＞MIC%为75.3%，对照组T＞MIC%为54%。

实验组临
床感染复发率与死亡率均低于对照组（复发率0%vs 6.67%；死亡率5.6%vs
37.5%），通过实验笔者认为美罗培南与头孢他啶和哌拉西林一样，相比起间歇性滴注，持续静脉滴注具有更好的药动学和药效学优点，且更为经济［14］，Masterton报道持续滴注美罗培南3 h在健康受试者和呼吸机相关性肺炎患者体
内均显示良好抗菌浓度和稳定的血药浓度［15］。

持续静脉滴注可以减少护理负担，减少日用药剂量。

尽管目前相关的大规模临床随机实验临荟萃分析中对β-内酰胺类抗菌药物持续静脉滴注与间歇性滴注在治愈率、病死率、耐药率等方面的优劣比较没有发现显著的统计学差异，这可能与单一的干预机制（仅仅静推或滴注改为持续滴注）对重症患者的临床终点无明显改变有关。

不断有小型对照实验支持β-内酰胺类抗菌药物持续静脉滴注较之间歇性滴注治疗
多重耐药的重度感染，具有更好的抑菌浓度和更稳定的稳态血药浓度。

面对多重耐药的重度感染，常常要求在治疗过程中更高的T＞MIC%，目前报道的持续静脉滴注抗菌药物主要有头孢吡肟、哌拉西林他唑巴坦、头孢他啶、美罗培南等［16］，治疗的病种则集中在革兰阴性细菌引起的呼吸机相关性肺炎、败血症、医院获得性肺炎、多重耐药菌的重症感染中［17］。

在安全性方面，Kasiakou等对β-内酰胺类抗菌药物持续静脉滴注的相关9个随机化临床实验进行荟萃分析，其中一项安全性分析数据显示同等日剂量B-内酰胺类
抗菌药物持续静脉滴注比较间歇性静脉滴注在致死率与肾损害上无明显统计学意义，但询证学数据则支持静脉持续滴注在老年患者中的应用［18］。

推广β-内酰胺类
抗菌药物持续静脉滴注面临最大的问题可能是药物暴露于环境理化稳定性，头孢类抗菌药物如头孢吡肟和头孢他啶在室温＞25℃时开始降解［19］。

由于亚胺培南
及美罗培南室温下的稳定性只能维持在8 h内，故目前临床实验中碳青霉烯类持续滴注时间多在3 h内［7］。

此外，持续静脉输注影响患者的行动，还需单独使用静脉通路以避免与其它药物产生反应，这些都限制了其在临床上的推广使用。

根据
药敏试验选择敏感的抗菌药物，仅仅是正确使用抗菌药物的第一步，而根据PK／PD理论制定正确的给药方案是充分发挥药物作用，减少耐药性产生，达到最佳的临床治疗效果的关键［20］。

虽然目前持续静脉滴注β-内酰胺类没有取代传统的间隔滴注用法，但是已经有部分临床数据证实这一理论（PK／PD），目前越来越多的药理学书籍建议重视β-内酰胺类在多重耐药感染中的持续滴注管理，期望有更权威临床实验来支持β-内酰胺类持续静脉滴注在感染治疗上的应用。

参考资料：
［1］黄晓晖，谢海棠，史军，等.现代定量药理学的研究进展及展望［J］.中国临床药理学与治疗学，2009，14（6）：601 －12.
［2］袁玉芬.杭州市城北地区急诊中心应用头孢菌素类药物现状及趋势分析［J］.安徽医药，2007，11（2）：178 －80.
［3］肖永红，高磊，李耘，等.头孢地尼、头孢泊肟酯、头孢克洛对常见社区感染细菌的抗菌活性及药代动力学／药效学特征比较［J］.中华医学杂志，2004，84（22）：1867 －70.
［4］余俊先，罗建平，史丽，等.基于PK／PD模型的头孢克洛给药方案［J］.中国临床药理学杂志，2009，25（6）：530 －4.
［5］何礼贤.优化抗生素治疗：耐药时代抗菌治疗的必然选择［J］.临床药物治疗杂志，2009，7（5）：1 －4.
［6］张守钗，刘小康.β-内酰胺类抗生素后效应的研究进展［J］.四川生理科学杂志，2008，30（1）：17 －9.
［7］ Roberts JA，Paratz J，Paratz E，et al.Continuous infusion of β-lactam antibiotics in severe infections：a review of its role
［J］.International Journal of Antimicrobial Agents，2007，30（1）：11 －8.
［8］ Munckhofa WJ，Carney J，Neilson G，et al.Continuous infusion of ticarcillin-clavulanate for home treatment of serious infections：clinical efficacy，safety，pharmacokinetics and pharmacodynamics
［J］.International Journal of Antimicrobial Agents，2005，25（6）：514 －22.
［9］ Bucka C，Bertramb N，Ackermanna T，et al.Pharmacokinetics of piperacillin-tazobactam：intermittent dosing versus continuous infusion ［J］.International Journal of Antimicrobial Agents，2005，25（1）：62 －7.
［10］Lorente L，Alejand J，Palmero S，et parison of Clinical Cure Rates in Adults with Ventilator-Associated Pneumonia Treated with Intravenous Ceftazidime Administered by Continuous or Intermittent Infusion：A Retrospective，Nonrandomized，Open-Label，Historical Chart Review［J］.Clinical Therapeutics，2007，29（11）：2433 －9. ［11］Kotapatia S，Kuti JL，Geissler EC，et al.The clinical and economic benefits of administering piperacillin-tazobactam by continuous infusion ［J］.Intensive and critical care nursing，2005，21（2）：87 －93. ［12］Lee SY，Kuti JL，Nicolau DP.Cefepime pharmacodynamics in patients with extended spectrum b-lactamase（ESBL）and non-ESBL infections［J］.Journal of Infection，2007，54（5）：463 －8.
［13］周庆涛，贺蓓.美罗培南个体化给药的研究进展［J］.中国抗生素杂志，2009，34（5）：263 －6.
［14］ Wang DH.Experience with extended-infusion meropenem in the management of ventilator-associated pneumonia due to
multidrugresistant Acinetobacter baumannii［J］.International Journal of Antimicrobial Agents，2009，33（3）：287 －94.
［15］Masterton RG.The new treatment paradigm and the role of arbapenems［J］.International Journal of Antimicrobial Agents，2009，33（105）：1051 －8.
［16］ Nicasio AM，Eagye KJ，Nicolau DP，et al.Pharmacodynamic-based clinical pathway for empiric antibiotic choice in patients with ventilator-associated pneumonia［J］.Journal of Critical Care，2010，25（1）：69 －77.
［17］Vergidis PI，Falagas ME.New antibiotic agents for bloodstream infections［J］.International Journal of Antimicrobial Agents，2008，32（1）：60 －5.
［18］Kasiakou S，Sermaides GJ，Michalopoulos A，et al.Continuous versus intermittent intravenous administration of antibiotics：a meta-analysis of randomised controlled Trials［J］.Lancet Infect Dis，2005，5（9）：581 －9.
［19］Scaglione F，Paraboni L.Pharmacokinetics／pharmacodynamics of antibacterials in the Intensive Care Unit：setting appropriate dosing regimens［J］.International Journal of Antimicrobial Agents，2008，32（4）：294 －301.
［20］毛静怡.用PK／PD的理论分析抗菌药物的给药间隔［J］.天津医药，2007，35（7）：547 －9.。