118.湿疹-血小板减少-免疫缺陷综合征

118.湿疹-血小板减少-免疫缺陷综合征
概述
湿疹-血小板减少-免疫缺陷综合征（Wiskott-Aldrich syndrome，WAS）是一种X连锁隐性遗传性疾病，以血小板减少伴血小板体积减小、湿疹、免疫缺陷三联征为主要表现，同时患者易患自身免疫性疾病和淋巴瘤。

如不经造血干细胞移植，WAS蛋白表达阴性患者平均生存期仅15岁左右。

根据WAS基因不同突变形式，临床可表现为典型WAS、X连锁血小板减少症（X-linked thrombocytopenia，XLT）、间歇性X连锁血小板减少症（intermittent X-linked thrombocytopenia，IXLT）和X连锁粒细胞减少症（X-linked neutrapenia，XLN）几种不同临床类型。

其中XLN无血小板减少和血小板体积减小等特点，主要表现为先天性中性粒细胞减少。

病因和流行病学
目前WAS的估计发病率约1/100000活产儿，该病几乎只影响男性，北美地区发病率为1/250000活产男婴。

我国尚无流行病学资料。

湿疹-血小板减少-免疫缺陷综合征致病基因为WAS，定位于X染色体（Xp11.22-11.23）。

该基因包括12个外显子，编码含502个氨基酸的WAS蛋白（WASp）。

WASp通过发夹状结构呈非活化状态。

多种信号可活化WASp，打开发夹结构，促进下游肌动蛋白的多聚化和细胞骨架重塑。

WASp是一种造血系统特异表达的细胞内信号传导分子和骨架蛋白，调节肌动蛋白多聚化，促进细胞骨架及免疫突触形成。

目前已有超过300种WAS基因致病突变报道。

错义突变是最常见的突变类型，其次为拼接位点突变、缺失突变、无义突变、插入突变和复合突变。

大多数错义突变位于第1～4外显子，拼接位点突变多位于第6～10内含子，无义突变和插入/缺失、复合突变分布于整个WAS基因。

近年报道GBD 区的错义突变（L270P、S272P、I294T）常致X连锁中性粒细胞减少症。

推测上述错义突变影响VCA区与GBD区的结合，WASP自抑制的发夹结构解除，WASp 自活化，诱发粒细胞过度凋亡而产生特殊疾病类型。

临床表现
1.出血倾向为WAS患者常见表现，超过80％的WAS和XLT患儿存在早发出血倾向，尤其血丝便多见，大部分患儿在新生儿期即可发病。

其次表现为瘀斑、瘀点、咯血和血尿等出血倾向，部分严重者可出现威胁生命的消化道大出血或颅内出血等。

患者出血由血小板减少引起，同时伴有血小板体积减小，但仅约25％的病例同时具有典型三联症表现。

2.感染WAS患儿存在T细胞、B细胞、单核/巨噬细胞、树突状细胞和粒细胞功能缺陷，归类于伴特征性表现的联合免疫缺陷。

WAS患儿易患各种感染，包括单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、肺炎链球菌、真菌等。

患者免疫缺陷随年龄增长而加重，因此小年龄WAS患儿感染发生频次和程度可不重，多以上呼吸道感染为主。

而年长儿可能肺炎等严重感染则较多见。

3.湿疹约80％的WAS患儿可出现湿疹，范围和严重程度差异很大。

可有典型严重、难治性湿疹，也可非常轻微，甚至无湿疹表现。

4.自身免疫性疾病除经典三联征表现外，WAS和XLT患儿均常发生自身免疫性疾病，发生率可高达40％～70％，最常见为自身免疫性溶血性贫血。

其他包括血管炎、关节炎、肾脏疾病、炎症性肠病、中性粒细胞减少症和自身免疫性血小板减少性紫癜等。

5.恶性肿瘤WAS和XLT患儿发生淋巴系统恶性肿瘤的风险明显增高，尤其是淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤、淋巴细胞白血病、骨髓增生异常综合征、精原细胞瘤等均有报道。

6.其他WASp的Cdc-42结合位点突变导致X连锁中性粒细胞减少症，该病患儿可具有完全正常的血小板水平，但中性粒细胞持续或反复减少。

辅助检查
1.血常规主要出现血小板减少，血小板平均体积减小。

需注意不能依赖自动血球分析仪判断血小板体积，建议人工观察。

2.体液免疫WAS患儿血清免疫球蛋白水平可呈现特征性变化，IgG水平可正常或升高，大部分患儿IgM水平降低，而IgA和IgE水平升高。

湿疹严重者IgE水平尤高。

外周血B细胞水平正常。

3.细胞免疫随年龄增长，较多患者出现淋巴细胞减少症和T细胞数量减少。

T细胞增增殖、分化功能均降低。

4.WASp蛋白表达通过商品化的抗体和流式细胞术分析外周血单个核细胞胞浆内WASp表达是一种快速诊断手段，可在数小时内确诊WAS。

不仅如此，如WASp完全缺失，患儿临床表现通常为典型WAS，预后较差，一般需要尽早接受造血干细胞移植。

XLT患儿WASp可有表达，但表达水平较正常同龄儿低；携带者WASp表达正常。

5.基因分析WAS基因突变为确诊依据。

部分患者外显子区域或调控区域基因突变其基因筛查可正常。

诊断
诊断基于病史、体格检查和实验室检查。

根据湿疹、血小板减少、反复感染三联征伴血小板体积减少可初步诊断典型WAS。

WAS蛋白缺乏或表达水平降低、WAS基因检测可明确诊断。

1.诊断早期男性婴儿若出现出血倾向、血小板减少伴有血小板体积减小即应该怀疑WAS可能。

若伴有不同程度的湿疹表现，则更应该疑诊。

早期患儿感染及免疫功能轻重不一，甚至可以没有明显感染。

而淋巴细胞减少在婴幼儿前可能存在，但在儿童期间则多持续存在。

流式细胞仪对于快速诊断WAS有意义，但部分患者可能存在WAS的表达，因而基因分析也必不可少，典型WAS患者也应该进行。

另外，对于表现为XLT患者利于鉴别ITP，两种疾病在治疗上并不一致。

由于X染色体非随机失活，已经发现数例女性WAS患者，对于典型WAS 表现的女性患者应该进行基因蛋白分析。

同时应注意假两性畸形的存在可能。

2.诊断标准本病尚无国内诊断标准，一般沿用泛美免疫缺陷组和欧洲免疫缺陷学会于1999年发表的国际诊断标准。

（1）确定：男性，先天性血小板较少（＜70000/mm3），血小板体积小，具备以下至少1项
1）WAS基因突变；
2）Northern杂交证实淋巴细胞WAS mRNA缺失；
3）淋巴细胞不表达WAS蛋白；
4）母系表亲具有血小板较少及血小板体积小。

（2）可能：男性，先天性血小板较少（＜70000/mm3），血小板体积小，具备以下至少1项
1）湿疹；
2）对多糖抗原的抗体应答不正常；
3）反复细菌或病毒感染；
4）淋巴瘤、白血病或脑肿瘤。

（3）疑似：男性，先天性血小板较少（＜70000/mm3），血小板体积小，或男性患者因血小板减少症行脾切除术，具备以下至少1项
1）湿疹；
2）对多糖抗原的抗体应答不正常；
3）反复细菌或病毒感染；
4）自身免疫性疾病；
5）淋巴瘤、白血病或脑肿瘤。

3.临床评分系统WAS患者根据临床特点可进行病情评分，指导预后判断及治疗。

国际通行按照血小板数量、血小板体积、湿疹、感染严重度、有无自身免疫性疾病和（或）恶性肿瘤6项指标评分。

1分：仅有血小板减少、MPV减小，无其他临床表现。

2分：血小板减少，MPV减小；轻度、短暂湿疹；伴或不伴轻症感染。

3分：血小板减少、MPV减小；持续但治疗有效的湿疹；反复发生需抗生素治疗的感染。

4分：除血小板异常，有持续、难以控制的湿疹和可能危及生命的感染。

5分：除血小板异常、湿疹及反复感染外，出现自身免疫性疾病和（或）恶性肿瘤。

5A：伴自身免疫性疾病；5M：伴恶性肿瘤。

由于WAS患者免疫缺陷等随年龄进展，2岁以下幼儿临床评分虽为1～2分，部分病例仍可进展为典型WAS。

鉴别诊断
特发性血小板减少性紫癜可发生于婴儿期，男女均可患病，无出血性疾病家族史，血小板体积正常，可检测到抗血小板抗体，不伴有顽固湿疹和感染易感倾
向，对激素和大剂量静脉注射免疫球蛋白治疗应答良好。

个别WAS或XLT患儿在最初使用激素或IVIG有一定疗效，应注意其后续疗效。

骨髓穿刺对二者鉴别意义有限。

因此，男性、早发、顽固血小板减少伴血小板体积减小是进行WAS 蛋白表达分析和基因分析的重要指征。

治疗
WAS患者需进行积极综合治疗。

根据临床评分、严重程度，病程，WAS基因突变和WASp的表达情况而定。

典型WAS患儿若未行根治治疗，终将死于感染、出血和恶性肿瘤等并发症，平均生存期仅15岁。

1.一般治疗改善营养状态，可补充必需的维生素、微量元素及其他营养素。

宜接种灭活疫苗，忌接种活疫苗，包括卡介苗和减毒脊髓灰质炎活疫苗等。

2.感染防治WAS患儿易发生各种感染，对细菌、真菌、病毒、卡氏肺囊虫等病原体易感性增高。

需使用复方新诺明预防感染。

因血小板水平难以维持，出血倾向明显而行脾切除的患儿应终身使用抗生素预防感染。

感染发生时，宜先经验性抗感染，仔细寻找病原学依据，争取针对性使用抗感染药物。

一般情况下，切脾应十分慎重。

3.替代治疗尽管WAS患儿血清总免疫球蛋白可正常，但典型WAS患儿通常具有对多糖抗原的抗体产生缺陷，对其他抗原的抗体应答不充分，抗体亲和力也降低，IgG抗体的代谢速度可高于正常同龄儿。

故典型WAS患儿应给予足量IVIG输注，即每次300～600mg/kg，每3～4周输注1次。

该手段大幅度延长了WAS患儿生存期，使其获得造血干细胞移植机会。

需要根据患儿个体特征调整治疗剂量及间隔时间。

4.湿疹治疗轻微湿疹不需治疗，严重湿疹需局部使用激素或短期全身激素治疗。

近来，外用他克莫司软膏等治疗取得良好效果。

湿疹伴感染需局部使用抗生素制剂。

如有食物过敏证据，应避免相应饮食。

5.血小板输注WAS患者应尽量避免血小板输注，仅在发生颅内出血、消化道大出血等严重出血情况下考虑输注血小板，不应以血小板水平作为判断是否进行血小板输注的指标，皮肤瘀斑、瘀点、血丝便等出血情况也不应输注血小板。

所使用的任何血液制品均应经过辐照。

对于等待HSCT或基因治疗的严重难治性
血小板减少症病例，血小板生成素受体激动剂可用于增加血小板数量。

6.造血干细胞移植是本病目前唯一的根治方法。

婴儿期或儿童期进行造血干细胞移植成功率可高达85％～90％，已成为造血干细胞移植根治PID的典型病种。

可采用骨髓或脐带血干细胞，HLA同型同胞供体移植效果最佳。

预处理方案一般采用环磷酰胺、白消安及抗胸腺细胞球蛋白。

HLA同型无关供体（MUDS）移植后5年存活率也可达71％～81％，造血干细胞移植是否成功与患者年龄显著相关，5～8岁后移植成功率明显下降。

在缺乏HLA匹配供体的年轻重型患者中，采用单倍体相合供体进行HSCT对预后有益。

7.基因治疗目前处于临床试验阶段，已在2例WAS患者取得成功，但其中1例由于插入突变发生白血病，因而基因治疗的安全性还有待进一步提高。

近来以自灭活型病毒载体为代表的二代基因治疗正在进行临床试验，有望大幅度提高基因治疗的安全性。

是最具潜力的新的根治手段。

遗传咨询与产前诊断
WAS是一种X连锁隐性遗传疾病。

女性携带者将致病突变位点传递给其男性后代的概率为50％。

不除外发生一些新生突变。

当先证者致病突变已知时，可对男性胎儿行产前诊断。

可行羊毛膜、羊水细胞DNA测序、脐带血WASp流式检测等。

诊疗流程（图118-1）
图118-1湿疹-血小板减少-免疫缺陷综合征诊疗流程
参考文献
[1]Candotti F.Clinical manifestations and pathophysiological mechanisms of the Wiskott-Aldrich syndrome.J Clin Immunol,2018,38(1):13-27.
[2]张志勇,赵晓东.儿童Wiskott-Aldrich 综合征诊断与治疗[J].中国实用儿科杂志,2013,28(09):676-679.
[3]Ochs HD,Filipovich AH,Veys P,et al.Wiskott-Aldrich syndrome:diagnosis,先天性血小板减少症
血小板体积减小、IgM ↓IgA ↑
WASp-WASp+
发现WAS 突变
确诊
搜寻供者，准备造血干
细胞移植可保守治疗、必要时慎重行脾脏切除
clinical and laboratory manifestations,and treatment.Biol Blood Marrow Transplant, 2009,15(1Suppl):84-90.
[4]Mace EM,Orange JS.Discovering the cause of Wiskott-Aldrich syndrome and laying the foundation for understanding immune cell structuring.J Immunol,2018, 200(11):3667-3670.。