基于免疫炎症探讨黄芪-黄连药对治疗非酒精性脂肪性肝病研究进展

基于免疫炎症探讨黄芪-黄连药对治疗
非酒精性脂肪性肝病研究进展
刘成祥1,2,杨　磊2,袁星星2,张雪冰2,王　哲3,王宽宇1
(1.黑龙江中医药大学,黑龙江哈尔滨150040;2.黑龙江省中医药科学院,黑龙江哈尔滨150001;3.黑龙江中医药大学附属第三医院,黑龙江哈尔滨150036)
[关键词]　非酒精性脂肪性肝病、免疫炎症、黄芪、黄连doi :10.3969/j.issn.1008-8849.2023.22.025
[中图分类号]　R575.5　[文献标识码]　A　[文章编号]　1008-8849(2023)22-3196-06[通信作者]　王宽宇,E -mail :296646190@ [基金项目]　黑龙江省中医药科研项目(ZHY19-061);黑龙江省自然科学基金项目(LH2023H078)
非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver
disease,NAFLD)以弥漫性肝细胞脂肪变性及肝小叶内空泡形成为主要病理表现,以体倦乏力、厌食油腻为主要临床表现,中、重度脂肪肝甚至可以出现食欲不振、恶心、呕吐、肝区或右上腹隐痛等症状[1]。

NAFLD 是全球最常见的慢性疾病之一,普通成人的患病率为6.3%~45%,逐年上升的同时已成为欧洲多个国家肝细胞癌增长的主要原因[2-3],有效治疗NAFLD 已被当代医学列为亟待解决的关键问题。

NAFLD 的发病机制暂时以“多重打击”学说为主,即胰岛素抵抗作为肝脏的第一重损伤之后多种损肝因素参与到NAFLD 的进展之中[4]。

NAFLD 的具体发病机制尚在研究,其中免疫炎症损伤机制是近些年来学者们研究的要点[5]。

中药因为其治疗NAFLD 的各种突出作用及优势近些年来也逐渐引起当代医家的关注[6],黄芪、黄连均为临床治疗脂肪肝的常用中药,并且效果显著[7-8],因此本文从免疫炎症角度对黄芪、黄连有效成分对于NAFLD 的治疗作用进行探讨,希望为探究中医药治疗NAFLD 的实质提供帮助。

1　与NAFLD 发生发展相关的多种免疫炎症机制NAFLD 的发病过程涉及多种免疫炎症反应,而
免疫炎症反应过程中的诸多环节,例如免疫细胞、炎症因子、免疫炎症相关信号通路等都会不同程度地以各种方式参与NAFLD 的发生发展过程之中。

1.1　免疫细胞　免疫细胞种类多样,能够针对侵入身体的诸般抗原产生免疫应答,并且能够通过免疫
调节的方式参与人体的各项生理活动,也包括NAFLD 的发生发展。

中性粒细胞与淋巴细胞的比值与NAFLD 的疾病严重程度相关[9],在NAFLD 患者的肝脏中,大量先天性和适应性免疫细胞以及肝实质细胞和肝窦内皮细胞参与慢性炎症的发病[10]。

在NAFLD 炎症反应的作用中会出现CD4+淋巴细胞Th17亚型与Treg 亚型比值的失衡,随着NAFLD 向NASH 进展,这种失衡会逐渐增加[11]。

1.2　常见炎症因子　与炎症反应相关的各种细胞因子统称为炎症因子,其主要功能是调节细胞、体液及炎症反应之间的平衡,与多个系统的疾病密切相关,在部分疾病的发生发展中甚至起着主导作用,而NAFLD 的发病过程中则存在多种炎症因子的参与。

1.2.1　白细胞介素(interleukin,IL)　IL 与脂肪肝的进展关系密切,IL -6的血液浓度与肝脏炎症和纤维化程度呈正相关,在NAFLD 的形成中能够加剧肝脏的脂肪病变、胰岛素抵抗及炎症反应程度;并且脂肪组织和细胞分泌的IL -6进入肝脏后能够增加肝脏三酰甘油的分泌,从而引起糖脂代谢紊乱[12]。

IL -11能够通过调节肝细胞代谢对NAFLD 向NASH 转变的机制产生影响,主要表现在IL -11通过调节尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4所衍生的活性氧、应激活化蛋白激酶、Caspase -3蛋白酶、细胞外调节蛋白激酶的活化,以及线粒体功能受损和脂肪酸氧化的减少进而引起肝细胞死亡[13]。

IL -17包括IL -17A、IL -17B、IL -17C 及IL -17RA、IL -17RB 等多种配体及受体。

一项研究结果显示IL -17A 的中和作用显著减少了野生型小鼠肥胖所致的肝细胞损伤,并且IL -17RA(-/-)小鼠对于高脂饮食喂养的反应更加突出,在体重、内脏脂肪沉积及肝脏脂肪变性上均高于正常小鼠,提示
IL-17在NAFLD到NASH的发展进程中起到了极其重要的调节作用[14]。

1.2.2　肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α　TNF-α主要由肝脏内激活的库普弗细胞产生,是一种参与免疫炎症及糖脂代谢并且与胰岛素抵抗相关的、具有多种生物活性的炎症细胞因子。

TNF-ɑ能够通过对胰岛素受体底物-1(IRS-1)丝氨酸磷酸化的诱导及络氨酸磷酸化的抑制来降低其与胰岛素受体结合的能力,进而诱发胰岛素抵抗[15]。

另外,TNF-ɑ在与其受体结合后可抑制腺苷单磷酸活化蛋白激酶(AMP activated protein kinase,AMPK)的活性,激活固醇调节元件结合蛋白(sterol regulatory element binding protein,SREBP)-1c,增加脂肪酸合成酶及乙酰辅酶A羧化酶表达,进而增加脂肪酸合成及三酰甘油沉积,最终引起肝脏的脂肪变性[16]。

TNF-α还能够同时通过对AMPK及其相关途径的下调诱导HepG2细胞中脂质的沉积,这个过程的其中一部分作用是通过抑制AMPK/mTOR/SREBP-1通路实现的[17]。

1.2.3　Toll样受体(Toll-like receptors,TLR)　TLR 在肝脏内的多种细胞中广泛表达,与多种肝脏疾病密切相关[18],并且已有多项证据表明TLRs中的TLR-4受体和TLR-7受体与NAFLD的发生和发展密切相关[19]。

TLR-4受体能够对肝脏内脂肪的生成及β-氧化产生影响,TLR-4受体水平的下调能够引起肝脏内脂肪生成的减少及β-氧化的增加,从而升高脂质清除率并降低脂毒性[20]。

TLR-5受体能够通过对肠道内多种微生物的调节来达到抵抗高脂饮食诱导产生的肝脏脂肪变性的作用[21]。

TLR-7受体可以通过诱导肝细胞自噬和增加肝脏胰岛素样生长因子1的释放阻止NAFLD的进展,达到保护肝细胞的作用[22]。

1.2.4　核转录因子(nuclear transcription factor,NF)-κB　NF-κB家族是免疫发育、免疫反应、炎症反应和癌症的关键调节器,多以p65和p50结合形成的异二聚体形式存在,与其抑制蛋白相结合以无活性形式存在于静息细胞胞浆之中。

当脂多糖、IL及TNF-α等刺激因子作用于NF-κB时,NF-κB抑制蛋白激酶被激活,NF-κB抑制蛋白发生磷酸化并降解,进而导致NF-κB的激活。

活化后的NF-κB暴露出核定位位点,进入细胞之后启动信号转导通路,产生并释放细胞因子,新释放的细胞因子反向再次作用于NF-κB,形成一个环形反馈调节机制,使得炎症反应几何式放大[23-24]。

1.3　免疫炎症相关信号通路　信号通路的概念最早可追溯到1972年,可以理解为某种信息从细胞外传递到细胞内的途径,细胞能够根据这种信息作出相应的反应。

信号通路在传导信息的同时可能对信号做出相应的调整,有可能对其进行放大、缩小,也可能通过信息对下游或者上游的相关蛋白产生影响。

虽然NAFLD发病机制尚未完全明确,但可以确定的是其中涉及多个信号通路。

1.3.1　AMPK//SREBP-1信号通路　目前为止,众多研究表明AMPK的活化对脂质的代谢具有重要调控作用[25],AMPK在经过激活后可增强脂肪的分解代谢产生ATP,同时通过对同化作用的减弱来抑制消耗,以此调节与脂质代谢相关的酶的活性,进而对肝内脂肪酸的合成与氧化产生调控[26]。

AMP 经过磷酸化后可以增强其下游线粒体的功能进而提高能量代谢率;也可抑制脂肪酸合成酶等相关酶的活性进而降低脂肪的合成及肝脏中的脂质沉积[27]。

SREBP由SREBP-1a、SREBP-1c及SREBP-2三种同型异构体组成,对于肝细胞内的脂质蓄积有着重要的调控作用。

SREBP-1c是动物体内SREBP-1的主要组成部分,占据其总体数量的90%,肝脏和脂肪细胞是其主要的表达位置[28],它能够调节人体内脂肪代谢的相关酶进而调节人体内脂肪的合成,并通过对线粒体转运蛋白的抑制促进三酰甘油的平衡及减少极低密度脂蛋白胆固醇的合成。

高水平的胰岛素可以促进SREBP-1c的表达, SREBP-1c水平的失调与多个糖脂代谢异常相关疾病的发病机制存在密切关联[29]。

作为SREBP-1c的上游负向调控因素之一,AMPK与SREBP-1c 其构成的信号通路在NAFLD的发病机制中是非常重要的作用靶点,AMPK磷酸化可以间接性抑制SREBP-1c的表达[30]。

1.3.2　NRG-1/ErbB-PI3K/Akt信号通路　神经调节蛋白(neuroregulatory protein,NRG)是表皮生长因子家族的一员,含有至少12种亚型,其中哺乳动物体内NRG有4种亚型,分别编码NRG-1、NRG-2、NRG-3和NRG-4。

作为表皮生长因子受体家族的一员,酪氨酸激酶受体(receptor tyrosine kinase, ErbB)包括4种亚型,分别是ErbB1、ErbB2、ErbB3和ErbB4。

一项研究结果显示,纳入研究的NAFLD 受试者的血液NRG-4水平较健康人明显偏低。

并且在众多受试者中,血液NRG-4水平最高的四分
之一受试者的体质指数、腰围、三酰甘油和胰岛素抵
抗指数均显著低于血液NRG-4水平最低的四分之
一受试者,此结果提示NRG-4可能在NAFLD的发
病中发挥保护作用[31]。

并且有后续研究表明NRG1能减轻NAFLD的脂肪变性,抑制IL-6和TNF-α
的表达。

ErbB3的下调则增强了NRG-1对于NAFLD
脂肪变性的治疗作用,改善了三酰甘油、IL-6和TNF-α水平,并且NRG1可上调ErbB3磷酸化水平,这提示NRG-1可能通过ErbB3磷酸化调控磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B通路的激活,进而在NAFLD的发病中发挥保护作用[32]。

1.3.3　TLR4/NF-κB信号通路　TLR4与NF-κB
的表达均与TC、TG的含量呈正相关,而TLR4/NF-κB信号通路在CBS+/-小鼠NAFLD的形成中起着重要的作用[33],并且TLR4在被激发后可以通过一系列的信号转导激活NF-κB进而诱导肝细胞的炎症、纤维化和坏死[34]。

TLR4/NF-κB信号通路的激活可导致包括TNF-α、IL等多种炎症因子的大量表达,进而形成一系列的炎症反应[35]。

2　黄芪尧黄连有效成分所发挥的免疫炎症机制
黄芪及黄连是中医复方制剂中的常用药味,在
治疗脂肪肝的复方中使用尤为突出,其中所包含的
有效单体对于NAFLD更是有着多种免疫调节作用,
因此能够对NAFLD患者起到显著的治疗效果。

2.1　黄芪的有效成分治疗脂肪肝的作用机制2.1.1　黄芪甲苷的作用及机制　研究表明黄芪甲苷可以调节血脂、降低血糖,并且能够通过调节炎症细胞因子、炎症介质、相关信号通路及抗炎损伤的凋亡相关基因等多种方式起到抗炎、抗氧化及免疫调节等多种生物活性作用[36]。

黄芪甲苷能够通过降低NAFLD模型大鼠肝脏组织TLR4/NF-KB p65的表达抑制IL-6、IL-8、TNF-α的表达并提高IL-10的表达,进而发挥对于NAFLD的保护作用[37]。

黄芪甲苷Ⅳ能够抑制脂多糖诱导的体外RAW264.7细胞中IL-6和TNF-α的产生,并且可以减少肝脏脂肪变性,肝细胞氧化应激和细胞凋亡,并减少肝脏炎症,从多个方面减弱NAFLD的进展[38]。

黄芪甲苷能够通过抑制NF-κB信号通路的激活降低NF-κB抑制剂磷酸化,进而减少NF-κB核移位,下调TNF-α、IL-1等炎症因子的表达[39]。

黄芪甲苷能够通过降低2型糖尿病模型小鼠肝脏中的葡萄糖-6-磷酸酶的水平改善血糖和三酰甘油水平及胰岛素抵抗[40]。

2.1.2　黄芪多糖的作用及机制　黄芪多糖能够对
细胞因子的分泌和产生起到影响作用,它能够促进
脾细胞产生IL-2,并促进IL-3,IL-4和IL-6的
分泌[41]。

黄芪多糖能够显著改善NAFLD小鼠的肝功、血脂、血糖水平,可以降低NAFLD小鼠肠道通透
性及肝脏TLR4和MyD88蛋白表达水平,并且可以
预防其肝脏脂肪变性,其机制与改善肠道屏障,调控TLR4/MyD88信号通路有关[42]。

黄芪多糖能够降低NAFLD模型大鼠血液中血脂、血糖及丙二醛的含量、降低肝脏组织中三酰甘油及胆固醇的含量进而改善肝脏组织形态及脂肪变性程度[43]。

黄芪多糖可以通过改变肠道微生物群的组成及功能有效的缓解高脂饮食引起的代谢紊乱[44]。

2.2　黄连有效成分治疗脂肪肝的作用机制
2.2.1　黄连碱的作用机制　黄连碱可通过促进HepG2细胞自噬及胆固醇外流,减少油酸与棕榈酸诱导形成的脂肪肝细胞中的脂质蓄积[45]。

黄连碱能够显著降低脂肪肝大鼠肝功能、血脂,并且能够显著改善在HepG2细胞中的AMP浓度,并且激活AMPK蛋白磷酸化的表达[46]。

黄连碱可能通过影响UCP1基因启动子核苷酸片段形成的G-四链体构型调节其表达,具有诱导白色脂肪棕色化的潜力,在肥胖的防治中有一定的应用开发价值[47]。

黄连碱可通过线粒体途径和内质网应激(ERS)途径诱导L02肝细胞凋亡,其潜在的肝毒性风险及对中药黄连安全性的影响有待进一步研究[48]。

2.2.2　小檗碱的作用机制　小檗碱在NAFLD的治
疗上能够呈现出典型多靶点、多系统的药理作用,可
以同时减轻肝细胞脂质积累、抗炎、抗纤维化等多种
治疗效果,还可以在多个相互关联的水平上影响肠-
肝轴,从而发挥肝脏保护作用[49]。

小檗碱可以显著缓解肝组织脂肪变,减少炎性细胞浸润,降低肝脏NAS积分,改善肝功及血脂的水平;降低肝组织TNF-α、IL-6、IL-1β水平[50]。

小檗碱可抑制肝硬化大鼠炎性反应,促进肝脏胶原降解,降低肝纤维化程度,保护肝功能,其机制可能与抑制TGF-β1/ Smads信号通路有关[51]。

2.2.3　黄连素的作用机制　一项研究结果显示:黄
连素可以显著改善模型大鼠的肝功能、血脂水平及
肝脏组织的病理损伤,其机制可能是通过调节大鼠
肝脏组织中AMPK及其脂质代谢相关基因mRNA
的表达与调整p-AMPK等相关蛋白的表达,进而
促进脂肪酸氧化、降低脂质合成、减少脂肪沉积对肝
脏的损伤;并且通过上调Nrf2转录因子及下游抗氧化分子mRNA及蛋白的表达减轻氧化应激造成的肝损伤[52]。

有研究显示黄连素能够减轻NAFLD小鼠肝脏内的脂质沉积及炎症损伤,其机制可能与调节肠道菌群、减少脂多糖的生成及抑制肝巨噬细胞炎症因子的释放有关[53]。

黄连素改善肝纤维化小鼠肠道屏障的机制可能与抑制肠道炎症从而增加上皮细胞紧密连接因子表达有关[54]。

2.3　联合应用及复方制剂　黄芪多糖及小檗碱联合使用可通过调节糖异生信号通路来减弱IR-HepG2细胞中的胰岛素抵抗[55]。

黄芪多糖与小檗碱均能够促进脂肪细胞对葡萄糖的摄取,但是黄芪多糖可以同时促进细胞分化及过氧化物体增殖剂活化受体-γmRNA的表达,小檗碱抑制脂肪细胞分化和过氧化物体增殖剂活化受体-γ及C/EBPαmRNA的表达[56]。

黄芪多糖及小檗碱均能改善胰岛素抵抗,二者联合应用在临床中有可能取得更好的疗效[57]。

黄芪人参汤加减联合西药能够有效改善脾肾两虚型NAFLD患者的肝脏脂肪含量,较单独应用西药能够更好地降低患者肝脏弹性成像检测数值[58];荷叶调脂疏肝汤联合使用胰高血糖素样肽-1受体激动剂能够有效改善糖耐受异常的NAFLD 患者的临床症状,并且能够有效改善患者的胰岛素抵抗及血脂水平[59];荷叶参黄汤能够有效改善NAFLD患者的临床症状、改善肝功各项指标,并且具有较高的安全性[60]。

3　小 结
免疫炎症机制在NAFLD的发生发展中占据着极其重要的地位,黄芪、黄连所包含的有效成分可以通过多种免疫炎症机制对于NAFLD产生显著的治疗效果。

黄芪、黄连只是众多中药材当中的一小部分,而目前已有研究表明多个类别中药的众多成员对于NAFLD均有着不同程度的治疗作用[61],这为临床应用及药物制备提供了指导和依据的同时再次证明了中医药的效果和优势。

中医药治疗NAFLD 的研究前景还非常广泛,正确应用于临床所产生的治疗效果更是不可估量,当代医家多角度、深层次的研究、开发及运用对于揭示NAFLD的发病机制及为NAFLD患者提供更加有效的治疗方案有着重大的意义。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。

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[收稿日期]　2022-09-22。