离子通道与肠易激综合征发病机制的研究进展

离子通道与肠易激综合征发病机制的研究进展
郭子涵; 赵正; 刘晓; 张晓伟; 高艾英; 刘春华
【期刊名称】《《胃肠病学》》
【年(卷),期】2019(024)008
【总页数】4页(P501-504)
【关键词】肠易激综合征; 离子通道; 钙通道; 钠通道; 钾通道; 发病机制
【作者】郭子涵; 赵正; 刘晓; 张晓伟; 高艾英; 刘春华
【作者单位】山东第一医科大学基础医学院 271000; 山东第一医科大学第二临床学院 271000; 山东第一医科大学第二附属医院消化内科 271000; 山东省泰安市食品药品检验检测中心 271000
【正文语种】中文
肠易激综合征(irritable bowel syndrome, IBS)是临床常见的功能性胃肠病，主要表现为反复发作的腹痛、腹部不适和(或)伴排便习惯、粪便性状改变，发病机制尚未完全明确。

主要机制可能包括内脏高敏感性、肠道动力异常等。

胃肠神经和平滑肌上多种离子通道的表达、构型以及电流异常可能与IBS病理生理表现相关。

本文就离子通道与IBS发病机制的研究进展作一综述。

一、电压门控性钠离子通道(voltage-gated sodium channels, VGSC)
钠通道是第一个从分子水平确认的离子通道，根据通道电压调节的生理学特性和主要通过的离子(钠离子)将其命名为VGSC[1]。

VGSC由α和β亚基组成，根据编
码α亚基的基因分为不同亚型(Nav1.1～Nav1.9)。

VGSC在神经元动作电位的产
生和传递以及细胞膜兴奋性中起有重要作用，在内脏疼痛中的作用越来越受到重视。

VGSC在脊髓背根神经节神经元动作电位的产生和传递中发挥重要作用。

根据VGSC对河豚毒素(tetrodotoxin, TTX)的敏感程度不同，将其分为两类，一类可被较小浓度的TTX阻断，称为“河豚毒素敏感型(TTX-sensitive, TTX-S)”；另一类需较高浓度的TTX阻断，称为“河豚毒素不敏感型(TTX-resistant, TTX-R)”。

TTX-S中的Nav1.1和TTX-R中的Nav1.5、Nav1.8以及Nav1.9与整个身体疼
痛阈值相关，亦可能与IBS慢性内脏痛有关联。

1. Nav1.1与内脏高敏感：许多功能性胃肠病患者存在消化道运动紊乱，但30%～50%的患者无运动异常证据，却表现出内脏高敏感[2]。

Nav1.1在人体中由
SCN1A基因编码，表达于中枢神经系统神经元胞体上。

有研究发现了一种蜘蛛毒素(heteroscodra maculate, Hmla)可作用于Nav1.1而引发机械性痛觉过敏，提
示该通道在IBS痛觉过敏中发挥特异性作用，其在机械敏感阈值较高的结肠平滑肌纤维亦有所表达。

Hmla可显著增加结肠背根神经节神经元的兴奋性，上调
Nav1.1通道功能。

说明Nav1.1在IBS中可能参与机械超敏反应[3]。

2. Nav1.8 和Nav1.9与慢性内脏疼痛：慢性内脏疼痛的特征是机体对肠道运动和内脏扩张的敏感性提高。

Nav1.8通道属于TTX-R型通道，在人体中由SCN10A
基因编码，亦是疼痛治疗的高选择性靶点[4]。

Hu等[5]的研究发现，在母婴分离
的内脏高敏模型中，结肠背根神经节神经元兴奋性增强，膜片钳表明TTX-R钠电
流明显增强，且Nav1.8表达量明显上调。

Nav1.9在人体中由SCN11A基因编码，表达于C型背根神经节神经元，能抑制
内脏传入神经的机械敏感性，是治疗疼痛的有效靶点。

Hockley等[6]发现，
Nav1.9介导的持续性钠电流在内脏传入神经中发挥重要作用，参与炎性介质和机械刺激介导的超敏反应；Nav1.9在啮齿动物背根神经节感觉神经元的肠道中有表
达，其缺失可显著减轻内脏伤害性感受器兴奋和机械性超敏反应。

此外，Leipold 等[7]提出，Nav1.9有助于胃肠道正常功能的维持。

Hockley等[6]认为Nav1.9可调节背根神经节神经元和肌肠神经元兴奋性的阈值，因此推测Nav1.9是独特的内脏传入兴奋调节剂，能够显著影响内脏疼痛的程度。

3. Nav1.5与IBS遗传性：Nav1.5在人体中由SCN5A基因编码。

近年发现，某
些编码离子通道的基因突变时，可导致IBS的发生，如编码Nav1.5的SCN5A基因，约2%的IBS患者伴随该基因突变。

SCN5A编码的钠通道在肠道Cajal间质
细胞(interstitial cells of Cajal, ICC)和平滑肌中表达。

SCN5A突变的患者更易出
现胃肠道症状，尤其是腹痛[8]。

Saito等[9]发现，G298S-SCN5A错义突变可使IBS的全细胞钠电流明显降低，Nav1.5功能丧失，提示SCN5A是IBS机制的候
选基因。

二、钾离子通道
1. 电压门控性钾通道(voltage-gated potassium channels, Kv)与胃肠动力：Kv
的种类诸多，部分可影响平滑肌收缩。

其中Kv4、Kv11、Kv7、延迟整流钾通道
与IBS关系密切。

①Kv4通道：Kv4通道家族是一类能够快速失活、复活的钾通道，其负载的电流被称为瞬时外向钾电流。

Kv4家族包括3个成员：Kv4.1、Kv4.2、Kv4.3。

Kv4在人体中由KCND基因进行编码，高表达于人神经元和平滑肌等细胞上。

Kv4通道可
调节慢波振幅和阈电位[10]。

②Kv11通道：Kv11通道家族有3个成员，即Kv11.1、Kv11.2、Kv11.3，分别由KCNH2、6、7基因编码，分别定位于人染色体7q36、17q23.3以及2q24.3。

Kv11通道在慢波上升时打开，随后迅速失活，在细胞膜初始复极时重新激活，随后缓慢失活。

食管、胃、空肠和结肠等不同胃肠段的平滑肌细胞中均有Kv11通道。

免疫组化法发现空肠ICC中有Kv11.1通道，在空肠组织中亦记录到可被e-
4031(Kv11通道阻滞剂)抑制的电流；阻断Kv11通道会增加慢波持续时间、降低慢波频率，降低慢波平台期动作电位的数目和幅度；因此，Kv11通道不活跃，可减缓胃肠蠕动、解除胃肠平滑肌痉挛、减轻机械性痛觉过敏、缓解IBS腹痛[11]。

③Kv7通道：KCNQ基因编码的“慢延迟整流”通道家族有5个成员，存在于人类1、8、11、20号染色体，在各个系统的平滑肌中均有表达。

Kv7通道主要介导慢激活延迟整流电流(IKs)和毒蕈碱M受体介导的钾电流(IM)，IKs电流参与心肌细胞动作电位的复极[12]。

IM电流是一种抑制性钾电流，可降低细胞兴奋性和放电频率。

Kv7通道在平滑肌收缩中发挥重要作用，此通道的抑制或激活对胃肠道影响较大，与内脏敏感性调节密切有关[13]。

④延迟整流钾通道：胃肠道大部分延迟整流钾电流由延迟整流的Kv1.2、Kv1.5和Kv2.2通道负载。

Kv1.2、Kv1.5和Kv2.2分别由KCNA2、KCNA5、KCNB2基因编码。

上述数个通道蛋白在胃肠道多个区域均有表达，但在胃肠运动中的作用仍未明确。

2. 钙激活钾通道(KCa)：KCa属于电压门控钾通道超家族，分为KCa1～KCa5，其中KCa1～KCa3被细胞内增加的钙离子激活，KCa4被细胞内增加的钠离子和氯离子激活，KCa5被细胞内碱化作用激活。

KCa1.1通道可被膜去极化激活(电压依赖)，但随着钙离子增加可发生膜超极化[14]。

在平滑肌细胞中，KCa在峰电位时被最大程度激活、参与复极化。

KCa亦与肠道动力有关。

①KCa1.1通道：KCa1.1通道在胃肠道各节段的平滑肌细胞和ICC中均有表达。

研究[15-16]发现，KCa通道在胃窦和肠平滑肌中的功能有较大差异，且在平滑肌不同肌层中的差异亦较大。

KCa1.1通道门控抑制剂伊比蝎毒素和北非蝎毒素不引起静止的胃底平滑肌收缩，亦不影响结肠环肌细胞的静息膜电位，然而可导致胃窦环肌细胞的静息膜电位去极化，并诱导结肠纵肌细胞去极化和收缩。

表明这些通道对调节静息膜电位的作用因肠段和肌层而异。

②KCa2通道：KCa2通道中，KCa2.1和KCa 2.3在胃肠肌层表达，其中KCa2.1
定位于肠道神经元，KCa2.3定位于ICC。

Suzuki等[16]采用选择性KCa2抑制剂对豚鼠进行研究发现，KCa2可被质膜自发去极化激活，降低慢波和肌肉收缩幅度。

3. 内向整流钾通道(inward rectifyimg potassium channel, Kir)：Kir分为7个型15个亚型，进一步可分为4个功能群：经典通道、钾通道、G蛋白门控通道、ATP敏感钾通道(ATP sensitive potassium channel, KATP)。

KATP可通过对硫
化氢的调节，松弛小肠和结肠平滑肌、减缓肠道运动、缓解腹泻症状[17]。

4. 双孔钾通道(two-pore domain potassium channel, K2p)：K2p通过多种膜电位开放，其开放概率受机械拉伸、温度或神经递质等影响。

激活或抑制K2p通道
会导致细胞膜超极化或去极化，改变细胞的电活动、调节细胞的钙电导、影响神经递质和激素释放或平滑肌收缩[18]。

K2p通道是机械、热和pH值敏感通道，其开放概率随机械拉伸程度和一氧化氮(NO)水平的增加而增加，对细胞外pH值敏感使其成为肠平滑肌稳定和松弛的重
要离子通道[19]。

三、钙离子通道
1. L型电压钙通道：L型电压钙通道包含4个亚型，即Cav1.1、Cav1.2、Cav1.3、Cav1.4。

在大鼠结肠可见L型钙通道Cav1.2、Cav1.3表达，主要分布于肌层，少量分布于黏膜和浆膜层[20]。

研究[21]发现，腹泻型IBS大鼠模型中，结肠L型钙通道Cav1.2和Cav1.3表达不同程度的升高，Cav1.3表达明显高于Cav1.2，提
示发生了离子通道重构，L型电压钙通道升高可能是结肠动力紊乱的分子基础。

2. T型电压钙通道：T型电压钙通道亚型分为Cav3.1、Cav3.2以及Cav3.3。

Cav3.2在IBS中表达上调，参与内脏超敏反应，与IBS的发生、发展有关[22]。

3. 瞬时感受器电位(transient receptor potential, TRP)离子通道家族：TRP超家
族内含有瞬时受体电位V型(TRPV)、瞬时受体电位A型(TRPA)、瞬时受体电位C
型(TRPC)、瞬时受体电位M型(TRPM)、瞬时受体电位N型(TRPN)、瞬时受体电位L型(TRPL)和瞬时受体电位P型(TRPP) 7个亚家族。

胃肠道中存在多种TRP通道，主要功能是激活、敏化或改变内脏感受器。

①TRPV1通道：在所有TRP通道中，TRPV1的研究最为广泛，且该通道在整个
胃肠道中均存在[23]。

TRPV1可被酸(pH<6)、热(>42 ℃)和辣椒素激活。

IBS患者对辣椒素的感知增强，可能由TRPV1通道激活所致，抑制此通道，可减轻内脏痛觉过敏[24]。

②TRPV4通道：TRPV4通道在人结肠黏膜下层表达。

该通道最初被称为香草酸受体相关渗透激活通道(vanilloid receptor-related osmotically activated channel, VR-OAC)，参与调节渗透压变化[25]。

TRPV4主要感知高阈值机械刺激。

与野生型小鼠相比，TRPV4基因敲除小鼠对伤害性扩张压力的反应减弱，提示TRPV4在内脏超敏中发挥一定作用[26]。

③TRPA1通道：TRPA1是一种化学传感器。

研究[27-28]表明，TRPA1是内脏痛觉过敏的重要介质，在表达TRPV1的神经元中亦伴有TRPA1表达。

反复刺激和重复使用辣椒素可使TRPA1脱敏[29]。

④TRPM8通道：近年研究[30-31]发现，TRPM8多态性与结肠转运速度有关，可增加罹患混合型IBS的风险。

IBS患者结肠组织中TRPM8表达显著高于健康对照组。

而TRPM8激活对结肠炎具有保护作用，TRPM8激活的保护作用与降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)有关，CGRP与TRPM8共同定位于结肠[32]。

TRPM8的抗炎作用可能与相关神经肽的释放受到抑制有关
[33]。

四、结语
综上所述，IBS是多因素、多离子通道共同作用的疾病。

诸多离子通道与内脏高敏感有关，离子通道异常可能参与了IBS的病理生理机制。

逐步阐明离子通道的作用
机制，有望为IBS的治疗提供新靶点。

参考文献
【相关文献】
1 Catterall WA, Goldin AL, Waxman SG, et al. International Union of Pharmacology.
ⅩⅩⅩⅨ. Compendium of Voltage-Gated Ion Channels: Sodium Channels[J]. Pharmacol Rev, 2003, 55 (4): 575-578.
2 侯晓华. 功能性胃肠疾病与内脏感觉过敏[J]. 基础医学与临床, 2003, 2
3 (S1): 6-7.
3 余书敏, 陶金. 生物毒素的研究与应用：选择性蜘蛛毒揭示Nav1.1通道在机械痛中的作用[J]. 中国疼痛医学杂志, 2017, 23 (2): 86-88.
4 康道林，陈长春，曾思玉，等. Nav1.8在疼痛中的研究进展[J]. 中国疼痛医学杂志, 2017, 23 (9): 691-695.
5 Hu S, Xiao Y, Zhu L, et al. Neonatal maternal deprivation sensitizes voltage-gated sodium channel currents in colon-specific dorsal root ganglion neurons in rats[J]. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2013, 304 (4): G311-G321.
6 Hockley JRF, Boundouki G, Cibert-Goton V, et al. Multiple Roles for NaV1.9 in the Activation of Visceral Afferents by Noxious Inflammatory, Mechanical and Human Disease Derived Stimuli[J]. Pain, 2014, 155 (10): 1962-1975.
7 Leipold E, Liebmann L, Korenke GC, et al. A de novo gain-of-function mutation in
SCN11A causes loss of pain perception[J]. Nat Genet, 2013, 45 (11): 1399-1404.
8 Verstraelen TE, Ter Bekke RM, Volders PG, et al. The role of the SCN5A-encoded channelopathy in irritable bowel syndrome and other gastrointestinal disorders[J]. Neurogastroenterol Motil, 2015, 27 (7): 906-913.
9 Saito YA, Strege PR, Tester DJ, et al. Sodium channel mutation in irritable bowel syndrome: evidence for an ion channelopathy[J]. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2009, 296 (2): G211-G218.
10 Humphries ES, Dart C. Neuronal and Cardiovascular Potassium Channels as Therapeutic Drug Targets: Promise and Pitfalls[J]. J Biomol Screen, 2015, 20 (9): 1055-1073.
11 Zhu Y, Golden CM, Ye J, et al. ERG K+ currents regulate pacemaker activity in ICC[J]. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2003, 285 (6): G1249-G1258.
12 Peroz D, Rodriguez N, Choveau F, et al. Kv7.1 (KCNQ1) properties and channelopathies[J]. J Physiol, 2008, 586 (7): 1785-1789.
13 Brown DA, Passmore GM. Neural KCNQ (Kv7) channels[J]. Br J Pharmacol, 2009, 156 (8): 1185-1195.
14 Rothberg BS. The BK channel: a vital link between cellular calcium and electrical signaling[J]. Protein Cell, 2012, 3 (12): 883-892.
15 Carl A, Bayguinov O, Shuttleworth CW, et al. Role of Ca2+-activated K+ channels in electrical activity of longitudinal and circular muscle layers of canine colon[J]. Am J Physiol, 1995, 268 (3 Pt 1): C619-C627.
16 Suzuki K, Ito KM, Minayoshi Y, et al. Modification by charybdotoxin and apamin of spontaneous electrical and mechanical activity of the circular smooth muscle of the guinea-pig stomach[J]. Br J Pharmacol, 1993, 109 (3): 661-666.
17 Lu W, Li J, Gong L, et al. H2 S modulates duodenal motility in male rats via activating TRPV1 and KATP channels[J]. Br J Pharmacol, 2014, 171 (6): 1534-1550.
18 Bayliss DA, Barrett PQ. Emerging roles for two-pore-domain potassium channels and their potential therapeutic impact[J]. Trends Pharmacol Sci, 2008, 29 (11): 566-575.
19 Enyedi P, Czirják G. Molecular background of leak K+ currents: Two-pore domain potassium channels[J]. Physiol Rev, 2010, 90 (2): 559-605.
20 唐勤彩. 外源性硫化氢对大鼠结肠平滑肌细胞L-型钙通道的调节作用[D]. 武汉：武汉大学, 2018.
21 祝捷, 罗和生，夏虹. L-型钙通道α1亚单位的表达及其电流变化在腹泻型肠易激综合征模型大鼠结肠中的研究[A]. 中华医学会消化病学分会. 第九次全国消化系统疾病学术会议专题报告论文集
[C]. 中华医学会消化病学分会: 中华医学会, 2009: 1.
22 Marger F, Gelot A, Alloui A, et al. T-type calcium channels contribute to colonic hypersensitivity in a rat model of irritable bowel syndrome[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2011, 108 (27): 11268-11273.
23 Yu X, Yu M, Liu Y, et al. TRP channel functions in the gastrointestinal tract[J]. Semin Immunopathol, 2015, 38 (3): 385-396.
24 van Wanrooij SJ, Wouters MM, Van Oudenhove L, et al. Sensitivity testing in irritable bowel syndrome with rectal capsaicin stimulations: role of TRPV1 upregulation and sensitization in visceral hypersensitivity[J]. Am J Gastroenterol, 2014, 109 (1): 99-109.
25 Liedtke W, Choe Y, Marti-Renom MA, et al. Vanilloid receptor-related osmotically activated channel (VR-OAC), a candidate vertebrate osmoreceptor[J]. Cell, 2000, 103 (3): 525-535.
26 Cenac N, Altier C, Chapman K, et al. Transient receptor potential vanilloid-4 has a major role in visceral hypersensitivity symptoms[J]. Gastroenterology, 2008, 135 (3): 937-946.
27 Brierley SM, Hughes PA, Page AJ, et al. The ion channel TRPA1 is required for normal mechanosensation and is modulated by algesic stimuli[J]. Gastroenterology, 2009, 137 (6):
2084-2095.
28 Kun J, Szitter I, Kemény A, et al. Upregulation of the transient receptor potential ankyrin 1 ion channel in the inflamed human and mouse colon and its protective roles[J]. PLoS One, 2014, 9 (9): e108164.
29 Akopian AN, Ruparel NB, Jeske NA, et al. Transient receptor potential TRPA1 channel desensitization in sensory neurons is agonist dependent and regulated by TRPV1-directed internalization[J]. J Physiol, 2007, 583 (Pt 1): 175-193.
30 Henstrom M, Hadizadeh F, Beyder A, et al. TRPM8 polymorphisms associated with increased risk of IBS-C and IBS-M[J]. Gut, 2017, 66 (9): 1725-1727.
31 Mujagic Z, Ludidi S, Keszthelyi D, et al. Small intestinal permeability is increased in diarrhoea predominant IBS, while alterations in gastroduodenal permeability in all IBS subtypes are largely attributable to confounders[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2014, 40 (3): 288-297.
32 Hosoya T, Matsumoto K, Tashima K, et al. TRPM8 has a key role in experimental colitis-induced visceral hyperalgesia in mice[J]. Neurogastroenterol Motil, 2014, 26 (8): 1112-1121.
33 Ramachandran R, Hyun E, Zhao L, et al. TRPM8 activation attenuates inflammatory responses in mouse models of colitis[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2013, 110 (18): 7476-7481.。