阿普斯特的合成工艺研究
药物合成工艺论文
阿普斯特是治疗银屑病的一种药物，其作用原理是磷酸二酯酶-4作为一种抑制剂，抑制参与引起银屑病病发的多个炎症的标志性活性位点，使其活性降低甚至于不参与病发，从而起到抑制治疗银屑病的效果。
在临床试验中，用阿普斯特片治疗患者中观察到的副作用主要表现为腹泻,恶心和头痛，且产生副作用的人群数较少，多为孕妇和免疫缺陷的人群，因此该药物被批准使用，阿普斯特使FDA批准的首个也是唯一一个用于斑块型银屑病治疗的PDE-4抑制剂。
阿普斯特化学名为N-【2-[C（S）-1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-（甲基磺酰基）乙基]-2，3-二氢-1,3-二氧-1H-异吲哚-4-】-乙酰胺，其为白色片状，分子式为C22H24N2O7S,分子量为460.5，是以3-乙氧基-4-甲氧基苯腈为原料制备而成的，下面为其合成路线：由于3-乙氧基-4-甲氧基苯腈在市面上可以购买到且经过一系列的化学反应,可以得到较多的需求产物，反应过程操作方便，反应比较温和，所需的基础物易得，所以适合于工业生产。
一实验内容1 主要试剂于仪器3-乙氧基-4-甲氧基苯腈、二甲亚砜、正丁基里、硼氢化钠、N-乙酰-L-亮氨酸（上述均购自上海达瑞化学有限责任公司），3-N-乙酰氨基邻苯二甲酸酐（自制）。
四氢呋喃、甲醇、乙酸，柱色谱所用固定相为100~200目的硅胶。
NMR测定：德国BrukerAVIII400M核磁共振仪、集热式恒温加热磁力搅拌器、低温恒温搅拌反应浴、旋转蒸发仪、循环水式多用真空泵、真空干燥箱、三用紫外线分析仪、热风枪（均购自郑州科泰实验设备有限公司）。
2合成路线(1)以3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛为原料3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛在六甲基二硅胺基锂四氢呋喃溶液里，原料中的醛基上的氢原子被氮所取代，因为醛基上的氧上有一对孤对电子，双键容易被强还原性原子还原成单键，达到引入原子的作用，因为正丁基锂上的锂离子有强的还原性，所以双键被还原为单键锂与氧连接在一起。
阿普斯特的合成工艺改进
Journal of China Pharmaceutical University2021，52（5）：536-540学报阿普斯特的合成工艺改进王栋1*，钟健2，王玲2，周志慧2，蒋海婷1，罗鹏1，王西芝1，王崇益2**（1江苏润安制药有限公司，淮安223299；2江苏正大清江制药有限公司，淮安223001）摘要改进阿普斯特（APST）合成中的氢化还原反应工艺。
以3-硝基邻苯二甲酸酐（4）和（S）-［1-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-（甲磺酰基）乙胺］-N-乙酰基-L-亮氨酸盐（7）为起始原料，经过胺化反应得到（S）-2-［1-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲磺酰基乙基］-4-硝基异吲哚啉-1，3-二酮（8），再以甲酸铵作为氢源，氢氧化钯碳为催化剂，将化合物8还原成（S）-2-［1-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲磺酰基乙基］-4-氨基异吲哚啉-1，3-二酮（9），最后与醋酐完成乙酰化反应得到APST。
目标产物结构经比旋度、1H NMR、13C NMR、MS和元素分析等确证，胺化、还原和乙酰化3步反应总收率提高至67.0%。
改进后的还原工艺，避开了氢化加压特种反应，降低了安全风险和生产成本，适合工业化生产，具有较高的商业价值。
关键词阿普斯特；磷酸二酯酶-4抑制剂；甲酸铵；合成；工艺改进中图分类号R914文献标志码A文章编号1000-5048（2021）05-0536-05doi：10.11665/j.issn.1000-5048.20210504引用本文王栋，钟健，王玲，等.阿普斯特的合成工艺改进［J］.中国药科大学学报，2021，52（5）：536–540.Cite this article as：WANG Dong，ZHONG Jian，WANG Ling，et al.Improved synthetic process of apremilast［J］.J China Pharm Univ，2021，52（5）：536–540.Improved synthetic process of apremilastWANG Dong1*,ZHONG Jian2,WANG Ling2,ZHOU Zhihui2,JIANG Haiting1,LUO Peng1,WANG Xizhi1,WANG Chongyi2**1Jiangsu Runan Pharmaceutical Co.,Ltd.Huai'an223299;2Research Institute,Jiangsu Chiatai Qingjiang Pharmaceutical Co.,Ltd.Huai'an223001,ChinaAbstract To optimize the process of hydrogenation reduction in the synthesis of apremilast(APST),3-nitroph⁃thalic anhydride(4)and(S)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethanamine-(S)-2-acetamido-4-methylpentanoate(7)were used as starting materials to synthesize(S)-2-(1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(meth⁃ylsulfonyl)ethyl)-4-nitroisoindoline-1,3-dione(8)by amination.Then compound8was reduced to(S)-4-amino-2-(1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)isoindoline-1,3-dione(9)with ammonium formate as hydrogen source and palladium hydroxide as catalyst.Finally,apremilast was obtained by the acetylation reaction with acetic anhydride.The structure of the products were verified by optical rotation,1H NMR,13C NMR,MS and elemental analysis.And the total yield of three steps was increased to67.0%.The improved reduction process can avoid the special reaction of hydrogenation and pressurization,and reduce the safety risk and production costs with high commercial value.Key words apremilast;phosphodiesterase-4inhibitors;ammonium formate;synthesis;productive technology improvement阿普斯特（apremilast，APST）化学名为（S）-2-［1-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲磺酰基乙基］-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1，3-二酮，是由美国Celgene 公司研发的一种磷酸二酯酶-4抑制剂，其作用机制是通过调控免疫细胞中的磷酸二酯酶-4的表达，使得磷酸腺苷增加，从而达到抑制免疫和炎症收稿日期2021-03-05通信作者*Tel：153****7999E-mail：520wangd@**Tel：133****6500E-mail：1026844919@ 536第52卷第5期王栋，等：阿普斯特的合成工艺改进反应［1-2］。
阿普斯特(Otelza, apremilast)的合成
Otelza(Apremilast,阿普斯特)的合成路线
二甲基砜s-1在BuLi存在下拔掉质子以后进攻芳基腈，异构化得到烯胺化合物s-2，s-2在酸性条件下水解得到芳基酮化合物s-3,s-3和手性胺缩合得到烯胺化合物s-4，随后通过NaBH4还原得到光学醇的化合物s-5，该不对称选择性是通过底物控制的。
随后Pd/C氢化脱苄基得到手性胺化合物s-6。
手性胺化合物s-6也可以直接从s-2出发，通过Rh催化的不对称氢化一步反应即可获得s-6,大大缩短了合成路线。
另外的一个片段从s-7出发，Pd/C氢化还原硝基，得到s-8,随后在醋酸酐回流条件下缩合以及氨基酰化，得到s-9.
片段s-6和s-9经过缩合即得到最终的Otelza(Apremilast)
合成参考：
US2013217918A1
US2014081032A1
博客：/syntheticfuture。
阿普司特合成工艺研究
阿普司特合成工艺研究
本论文介绍了银屑病的发病机制与抗银屑病药物的研究进展,在文献研究基础上,本工作选择由中间体I S-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙胺和中间体II 3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐的胺化反应路线合成得到了抗银屑病药物阿普斯特并对阿普司特精制方法作了改进。
选择以异香兰素为原料,经过O-烃化合成3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛,再与盐酸羟胺缩合生成3-乙氧基-4-甲氧基苯腈,在正丁基锂作用下与二甲基砜形成二甲基砜单锂盐,再与3-乙氧基-4-甲氧基苯腈加成后还原生成消旋体中间体Ⅰ,经化学拆分得到S构型的中间体Ⅰ(S-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙胺);选择以3-硝基邻苯二甲酸为起始原料,经还原得到3-氨基邻苯二甲酸,再乙酰化后得到中间体II 3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐。
对合成阿普司特的上述两个中间体I、II的反应条件进行优化,确定了溶剂、投料比、反应温度、反应时间及催化剂等最佳工艺参数并简化了操作步骤,提高了收率,为工业化生产做了有益的探索。
阿普司特的合成工艺研究
阿普司特的合成工艺研究江珊;范为正;冯柏年【摘要】1-( 3-ethoxy-4-methoxyphenyl )-2-( methylsulfonyl ) ethanamine was pre- pared by 3-ethoxy-4-methoxybenzonitrile, the S-isomer compound was achieved by treatment of 3 with N-acetyl-L-leucine, then apremilast was prepared by condensation of 3-N-acetylaminophthalic anhydride with ( s ) 1-( 3-ethoxy-4-methoxyphenyl )-2-( methylsulfonyl) ethanamine. Compared to traditional synthetic methods, the total yield of the synthesis increased 30%. Apremilast, as an inhibitor of phosphodiesterase 4 ( PDE-4 ) , is an oral medication that inhibits the activity of multiple inflammatory markers involved in the pathogenesis of psoriasis. Therefore, a theoretical basis for further industrial production was provided.%以3-乙氧基-4-甲氧基苯腈为原料制备得到1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙酮，然后通过N-乙酰基L-亮氨酸经化学拆分得到S型异构体化合物，其与3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐经缩合反应得到目标化合物阿普斯特，其合成总产率相比传统合成方法提高了30%。
APREMILAST(阿普斯特)项目简介
APREMILAST原料及片剂工程简介南京艾德凯腾生物医药有限责任公司2018年02月一、品种基本情况1、药品名称通用名：阿普斯特（暂拟）英文名：APREMILAST英文商品名：OTEZLA结构式为：2、药理作用及作用机制阿普斯特是一种小分子磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂对环单磷酸腺苷(cAMP)特异性。
PDE4抑制作用导致细胞内cAMP水平增加。
阿普斯特在银屑病关节炎发挥的治疗作用的特异性机制尚未明确确定。
3、制剂的剂型及规格本品为片剂，规格：10mg、20mg、30mg。
可申报10、30mg。
4、拟用于临床的适应症及用法用量适应症：适用于为治疗有活动性银屑病关节炎的成年患者。
用量：（1）为减低胃肠道症状，按照以下给药时间表点滴调整至推荐剂量30 mg每天2次。
1）第1天：早晨10 mg2）第2天：早晨10 mg和傍晚10 mg3）第3天：早晨10 mg和傍晚20 mg4）第4天：早晨20 mg和傍晚20 mg5）第5天：早晨20 mg和傍晚30 mg6）第6天和其后：30 mg每天2次（2）在严重肾受损中的剂量：1）推荐剂量是30 mg每天1次2）对初始剂量的点滴调整，利用表1中列出仅是早晨时间表和跳过下午剂量5、品种概述2018年3月,Celgene生物技术公司开发的治疗关节炎药物apremilast获得了FDA的批准。
FDA批准其作为治疗银屑病性关节炎的口服药物上市。
二、立题背景银屑病关节炎（PsA）是一种与银屑病相关的炎性关节病，有银屑病皮疹并伴有关节和周围软组织疼痛、肿胀、压痛、僵硬和运动障碍。
部分患者可有骶髂关节炎和（或）脊柱炎，病程迁延，易复发。
晚期可有关节强直。
约75%的患者皮疹出现在关节炎之前，同时出现者约15%，皮疹出现在关节炎后的患者约10%。
该病可发生于任何年龄，高峰年龄为30～50岁，无性别差异，但脊柱受累以男性较多。
本病常有家庭聚集倾向，一级家属患病率高达30%，单卵双生子患病危险性为72%。
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阿普斯特的合成工艺研究
阿普斯特(apremilast，商品名Otezla)化学名为(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮。
是由美国新基公司（Celgene）开发的一种首创的口服
类的选择性磷酸二酯酶-4抑制剂，2014年和2015分别获得国和欧盟监管机构批准用于活动
性银屑病关节炎（PSA）和中度至重度斑块型银屑病适应症的治疗。
该药是过去20年中获批
用于银屑病治疗的首个口服药物，也是过去15年中获批用于银屑病关节炎的首个口服药物。
在美国，阿普斯特已被批准用于三种适应症，包括：（1）适合光疗或全身治疗的中度至重
度斑块型银屑病患者；（2）患有活动性银屑病关节炎的成年患者；（3）患有与白塞病相关
口腔溃疡的成年患者。
该药是第一种也是唯一一种获得监管批准治疗与BD相关口腔溃疡的
药物。
目前，Otezla治疗白塞病相关口腔溃疡的新适应症申请也正在接受日本和欧盟的审查。
Otezla在54个国家获得批准，包括主要市场，如德国、法国等欧洲国家和日本。
文献报道阿
普斯特的合成路线主要有两条路线，路线一参考美国专利文献报道（US20130217918）：以
3-乙氧基-4-甲氧基苯腈（7）为起始原料，通过与二甲砜反应后生成化合物1-(3-乙氧基-4-甲
氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙烯（6），6在酸性条件下转化为酮5，5与α-苯乙胺缩合反应生
成α-亚胺化合物4，α-亚胺化合物经硼氢化钠还原生成α-胺化合物3，α-胺化合物氢化还原
生成2，2与3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐酰化反应生成阿普斯特1，工艺路线如下：
阿普斯特合成路线一该工艺路线中，选用手性胺α-苯乙胺与酮反应，然后还原
为手性S-胺。
工艺存在两个问题：第一，工艺步骤长；第二，工艺需要重金属钯
来氢化还原，重金属的残留存在药物安全风险；第三，中间体(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺（2）的手性纯度不易通过化学反应达到99%以上，不易获得高手性纯度的阿普斯特。
专利文献报道（US2003187052，US20070155791，WO2014074846，US20100168475）：以3-
乙氧基-4-甲氧基苯腈为起始原料，与二甲砜反应后生成1-(3-乙氧基-4-甲氧基基)-2-(甲基磺酰基)乙烯胺（6），再经过硼氢化钠还原烯胺水解后生成1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺
酰基)乙胺（8），然后与N-乙酰基-L-亮氨酸成盐拆分制备（9），最后与3-乙酰氨基邻苯二
甲酸酐酰化反应生成阿普斯特（1），工艺路线如下：
阿普斯特合成路线二
该路线二相比较路线一而然，工艺稳定，中间体质量易控制，能得到较高收率、高纯度的产物。
实验制备内容：
1．化合物6的制备：
氮气保护条件下，将二甲砜（1.911kg）和THF（16.5 L）加入100 L三颈反应瓶中；反应混合
物冷至0-25℃，将n-BuLi（7.50L，2.5 M）加入到反应瓶中，并保持内温0-25℃，再用THF （1.500 L）冲洗管线，反应混合物在0-25℃下搅拌1 h,将3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈（3.0Kg）
加入到反应瓶中，并保持内温0-25℃，再用THF（3.0L）冲洗管线；将反应混合物在0-25℃
搅拌15 min，然后升至室温，并在30-40℃搅拌1.5-2 h,在内温0-25℃下滴加水（3 L），然后
温至室温，搅拌过夜；用PE（1 L）稀释后，反应混合物减压抽滤， PE（6.0L X 2）洗涤；固
体在40℃下真空烘干，得产物为白色固体粉末（4.0Kg，87% yield，>98% purity）。
2.化合物8的制备：
在氮气保护下，依次向反应釜中投入90L四氢呋喃和化合物6（9.00kg，33.2mol），开启搅
拌使固体全部溶解，然后使反应体系温度降至0～25°C；向反应体系中投入硼氢化钠（共
1.63kg，43.1mol），加料完毕,然后向反应液中缓慢滴加乙酸（
2.99kg，44.7mol），滴加过程
中有大量气体生成。
滴加完毕，将NaOH溶液（2.5 N，40L）滴加到反应体系中，然后缓慢加热使反应体系升至60～65°C，保温2～4小时后降温过程中有大量固体析出，搅拌1.5～2小
时后过滤，收集滤饼在50～55°C下减压真空干燥18~26小时，得白色固体粉末化合物8
（6.95～7.15kg，收率77.3～80%，HPLC=99.8%）。
3.化合物9的制备：
依次将甲醇（70L）、8（7.01kg，25.67mol）和N-乙酰基-L-亮氨酸（4.45kg，25.67mol）投入100L反应釜中，加热回流1小时使固体溶解，然后缓慢冷却至20~25°C，在此温度下保温
12～18h，过滤，滤饼不经烘干直接进行下步重结晶操作。
将上步的滤饼加入到70L甲醇中，加热回流使固体全部溶解，然后将反应液缓慢冷却至
20~25°C，在此温度下保温6～8h，过滤，滤饼经真空干燥后得到中间体9（3.30～3.38kg，收率为29.5%～32%，HPLC=99.6%，手性HPLC=99.88%）。
4.化合物1的制备：
在氮气保护下，依次将冰乙酸（33L）、化合物9（3.38kg，7.578mol）和3-乙酰氨基邻苯二
甲酸酐酰（1.63kg，7.985mol）投入反应釜中，加热回流2～3h反应完全。
将反应液冷却至
室温，加入到33L乙酸乙酯和33L的饱和氯化钠水溶液，搅拌30分钟后，静置分层，水层用17.5L乙酸乙酯萃取一次，合并有机层。
有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液（33L×2）和饱和
氯化钠水溶液（33L×2）洗涤，分出有机层，向有机层中加入100g无水硫酸镁干燥，过滤，
使用薄膜旋转蒸发仪减压浓缩滤液得到浅黄色油状产物。
粗品加入丙酮10L和20L药用乙醇中，加热溶解形成澄清溶液，缓慢冷却（降温速度10°C/h）至20~25°C，在此温度保温12～18小时，冷却过程中析出固体。
减压过滤，滤饼用1L溶剂（丙酮：药用乙醇=1：2）洗涤，然后在45~50°C下真空干燥得到白色固体（2.26kg，2.15～2.35kg收率为64.8%～70%，HPLC=99.96%，手性HPLC=99.94%）。
H-1NMR (CDC13) δ: 1.47 (t, J=7.0 Hz, 3H, CH3), 2.26 (s, 3H, CH3), 2.88 (s, 3H, CH3), 3.75 (dd, J=4.4, 14.3 Hz, 1H, CH), 3.85 (s, 3H, CH3), 4.11 (q, J=7 Hz, 2H, CH2), 5.87 (dd, J=4.3, 10.5 Hz, 1H, NCH),
6.82-6.86 (m, 1H, Ar),
7.09-7.11 (m, 2H, Ar), 7.47 (d, J= 7 Hz, 1H, Ar), 7.64 (t, J= 8 Hz, 1H, Ar),
8.74 (d, J= 8 Hz, 1H, Ar),
9.49 (br s, 1H, NH);
13C NMR (CDC13) δ: 14.63, 24.91, 41.58, 48.47, 54.38, 55.88, 64.44, 111.34, 112.29, 115.04,
118.18, 120.23, 124.89, 129.16, 130.98, 136.07, 137.56, 148.56, 149.66, 167.44, 169.13, 169.45
作者简介：黄红军 1975.5，男，湖北武穴人，研究生学历，工程师，研究方向：药物合成研
究。