抗帕金森病药PPT
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13(新)第十三章抗帕金森病药.pptx
【不良反应】
早期
1、胃肠道反应 恶心、呕吐、食欲低下等； 2、心血管反应 直立性低血压，心律不齐。
长期
1、运动过多症不自主异常运动； 2、“开－关现象”； 3、精神障碍。
【药物相互作用】
•维生素B6能增强脑外多巴脱羧酶的作用而增 加本品不良反应。 •吩噻嗪类抗精神病药可阻断中枢多巴胺受体 引起帕金森综合症，对此本品无效。
与卡比多巴合用
3、促多巴胺释放药
金刚烷胺
具有抗震颤麻痹作用，与其它药物合用产生协同作 用。
【作用机制】
与促进多巴胺能神经末梢释放多巴胺抑制再摄取 及抗胆碱作用等有关。
【应用】
当患者不能耐受L-DOPA时，可选用本药。
4、多巴胺受体激动药
溴隐亭
❖ 为D2类受体强激动药，对D1类受体具有部分拮抗作 用；对外周DA受体、a受体也有较弱的激动作用； ❖ 与L-dopa合用治疗PD疗效较好； ❖ 不良反应与L-dopa相似。
第十七章 第一节 抗帕金森病药
知识前瞻：
帕金森病（PD）也称震颤麻痹。
症状：静止震颤、肌肉强直、运动迟缓、共济失调（55 岁以后发病者占90%以上）统称为帕金森综合症。
病变部位：黑质－纹状体神经通路。
【学习重点】
掌握抗帕金森病药物分类及左旋多巴 作用特点、临床运用和不良反应。
发病机制：
黑质－纹状体内多巴胺神经功能障碍，DA合成减少， 表现兴奋性ACh能神经过亢现象。
2、卡比多巴（洛得新）
【作用机制】
a.多巴脱羧酶抑制药；
b.不能通过血脑屏障仅在外周发挥抑制多巴脱羧酶作 用； c.与左旋多巴合用可使左旋多巴更多进入中枢生成多 巴胺发挥作用； d.抑制左旋多巴在外周生成多巴胺而减少了它的外周 不良反应； 故临床上1：10配伍，信尼麦（心宁美）
16抗帕金森病药ppt
Relationship with other drugs
1. 禁止同时服用 Vit-B6
因Vit-B6 是L-dopa脱羧酶辅酶，加速L-dopa在外周 脱羧，进入脑循环L-dopa ↓， ↓疗效、↑不良反应
2.不宜合用吩噻嗪类，利血平
因吩噻嗪类、利血平等通过阻断中枢DA受体和耗竭 DA储存而引起药源性帕金森氏综合征,它们可拮抗 L-dopa的作用
帕金森病/帕金森综合征动物模型
MPTP（1-甲基-4苯基-1，2，3，6四氢吡啶）
脑内单胺氧化酶-B（MAO-B）
MPP+（1-甲基-4苯基吡啶） 选择性破坏
黑质-纹状体 DA神 经元
帕金森病/帕金森综合征动物模型
Left 纹状体
黑质
right
6-羟多巴胺单侧损毁 黑质DA能神经元
应用阿朴吗啡（apomorphine, DA-R兴奋剂）→向健侧旋转 应用苯丙胺（amphetamine,促进DA释放） →向病侧旋转
重规矩，严要求，少危险。2020年12 月20日 星期日2 时5分0 秒02:0 5:0020 December 2020
好的事情马上就会到来，一切都是最 好的安 排。上 午2时5 分0秒上 午2时5 分02:0 5:0020. 12.20
每天都是美好的一天，新的一天开启 。20.12. 2020.1 2.2002: 0502:05 :0002:0 5:00Dec-20
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人生得意须尽欢，莫使金樽空对月。0 2:05:00 02:05:0 002:05 12/20/ 2020 2:05:00 AM
抗帕金森病药ppt课件
• 阻断中枢胆碱受体，减弱纹状体中Ach的 作用。
32
应用范围及特点
1. 轻症患者； 2. 不能耐受l-dopa或禁用l-dopa的患者； 3. 与l-dopa合用，可使50%的患者症状得到改善; 4. 对抗精神病药引起的帕金森综合征有效。
因阿托品和东莨菪碱等外周抗胆碱作用强， 副作用较多。多用中枢性抗胆碱药：苯海索。
• 治疗肝昏迷 • 伪递质学说：蛋白质→苯乙胺和酪胺 肝内 被氧化解毒。 • 肝功能降低时：
苯乙胺↑神经细胞内 苯乙醇胺 酪胺↑，经－羟化酶 羟苯乙醇胺， • 取代正常递质去甲肾上腺素，妨碍神经传递功能。
• 用左旋多巴后可在脑内转变为去甲但不改善肝功能。
25
苄丝肼 苄丝肼与卡比多巴有同样的疗效，它与左旋 多巴以1:4或1:10的剂量作为治疗帕金森病的 辅助用药。
26
司来吉兰(selegiline)
选择性单胺氧化酶B抑制剂（脑内） 降低脑内DA的代谢 减少自由基的生成 COMT抑制药（外周）
27
（三）多巴胺受体激动药
溴隐亭
D2受体强激动药 单独用于轻症患者；对改善运动不能和
③ 直接激动D受体
三环[3,3,1,13,7]癸烷-1-胺
29
3. 起效快、维持时间短，用药数天即可 获最大疗效。
4. 抗病毒作用
抗甲型流感病毒---M2受体阻断
30
三、中枢抗胆碱药
31
• 曾经是临床上最有效的抗帕金森病药， 但自从使用l-dopa以来，抗胆碱药已退居 次要，其疗效不如l-dopa及金刚烷胺。
23
（二）左旋多巴的增效药
卡比多巴(carbidopa)和苄丝肼(benserazide)
• 卡比多巴，又称α-甲基多巴肼，是较强的L－多巴 脱羧酶抑制剂。
32
应用范围及特点
1. 轻症患者； 2. 不能耐受l-dopa或禁用l-dopa的患者； 3. 与l-dopa合用，可使50%的患者症状得到改善; 4. 对抗精神病药引起的帕金森综合征有效。
因阿托品和东莨菪碱等外周抗胆碱作用强， 副作用较多。多用中枢性抗胆碱药：苯海索。
• 治疗肝昏迷 • 伪递质学说：蛋白质→苯乙胺和酪胺 肝内 被氧化解毒。 • 肝功能降低时：
苯乙胺↑神经细胞内 苯乙醇胺 酪胺↑，经－羟化酶 羟苯乙醇胺， • 取代正常递质去甲肾上腺素，妨碍神经传递功能。
• 用左旋多巴后可在脑内转变为去甲但不改善肝功能。
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苄丝肼 苄丝肼与卡比多巴有同样的疗效，它与左旋 多巴以1:4或1:10的剂量作为治疗帕金森病的 辅助用药。
26
司来吉兰(selegiline)
选择性单胺氧化酶B抑制剂（脑内） 降低脑内DA的代谢 减少自由基的生成 COMT抑制药（外周）
27
（三）多巴胺受体激动药
溴隐亭
D2受体强激动药 单独用于轻症患者；对改善运动不能和
③ 直接激动D受体
三环[3,3,1,13,7]癸烷-1-胺
29
3. 起效快、维持时间短，用药数天即可 获最大疗效。
4. 抗病毒作用
抗甲型流感病毒---M2受体阻断
30
三、中枢抗胆碱药
31
• 曾经是临床上最有效的抗帕金森病药， 但自从使用l-dopa以来，抗胆碱药已退居 次要，其疗效不如l-dopa及金刚烷胺。
23
（二）左旋多巴的增效药
卡比多巴(carbidopa)和苄丝肼(benserazide)
• 卡比多巴，又称α-甲基多巴肼，是较强的L－多巴 脱羧酶抑制剂。
药理学：抗帕金森病药PPT课件
(四) 多巴胺受体激动药
溴隐亭 为半合成的麦角生物碱 【药理作用及应用】
2、治疗泌乳闭经综合征：激动垂体D2受体， 抑制催乳素分泌 3、治疗肢端肥大症：激动垂体D2受体， 抑 制生长激素分泌
二、抗胆碱药（中枢性抗胆碱药）
苯海索 ——曾经辉煌过，现已退居二线
【药理作用】 拮抗中枢黑质-纹状体通路的Ach作用。
7.卡比多巴的作用机制是（ ）
B
A．激动中枢DA受体
B．抑制外周多巴脱羧酶活性
C．阻断中枢M受体 D．抑制多巴胺的代谢
E．使多巴胺受体增敏
D
8.苯海索治疗帕金森病的作用机制是（ ）
A.促多巴胺释放 B.激动D2受体 C.抑制胆碱酯酶 D.阻断中枢M胆碱受体
E.抑制氨基酸脱羧酶
2021/3/27
45
【体内过程】 吸收：口服 小肠 迅速吸收,0.5~2h达峰值， 影响因素：胃排空速度、胃pH值、高蛋白食物 排泄： 肾脏
左旋多巴 （L-dopa）
【体内过程特点与药理作用的关系】
左旋多巴
L-芳香族
99%
在外周氨基酸脱羧酶 肠、肝
DA
不良反应
1%进入中枢 DA 抗PD作用
【药理作用与临床应用】
1.抗帕金森氏病 ： 通 过 血 脑 屏 障 被黑质多巴胺能神
262620201223氨基酸脱羧酶氨基酸脱羧酶addcaddc抑制药抑制药单胺氧化酶单胺氧化酶bbmaomaobb抑制剂抑制剂司来吉兰司来吉兰儿茶酚氧位甲基转移酶儿茶酚氧位甲基转移酶comtcomt抑制药抑制药27氨基酸脱羧酶氨基酸脱羧酶addcaddc抑制药抑制药帮你赚钱外周氨基酸脱羧酶抑制剂外周氨基酸脱羧酶抑制剂不能进入中枢可抑制外周的左旋多巴转化为多巴胺使进入中枢神经系统的左旋多巴增加28卡比多巴与左旋多巴合用意义
抗帕金森病药PPT教学课件
– Note also that Critical Suppliers to the company may pose specific credit risk
DSO Impact … an example
Actual Q3 A/R Q3 Sales \ DSOs =
Company A $295,396,000 $261,201,000 124*
第十七章 抗帕金森病药
帕金森氏病：慢性进行性运动障碍，属锥体外系疾病。多老年 人发病。1817年，首次报道。1953年，肯定病变部位在黑质和 纹状体。1960年，发现与黑质纹状体中DA含量显著降低。 1961年，用L-Dopa治疗取得良好的效果。 症状：骨骼肌张力增高、震颤、运动障碍。 病理：多巴胺能神经元发和胆碱能神经元处于平衡之中，共同 调节运动机能。帕金森氏病患者黑质有病变，使多巴胺能神经 元中多巴胺含量降低，神经功能减弱。产生帕金森氏病的张力 增高的症状。 帕金森氏综合征：老年性血管硬化、脑炎后遗症，慢性汞中毒 及抗精神病药等。 药物分类：拟多巴胺药和中枢抗胆碱药
• Effective credit risk management limits credit losses and provides stable cash flows and earnings – Marketplace rewards companies exhibiting earnings and cash flow stability with higher P/E multiples – Marketplace penalizes credit induced volatility and “surprises” • Raises questions about quality of management
DSO Impact … an example
Actual Q3 A/R Q3 Sales \ DSOs =
Company A $295,396,000 $261,201,000 124*
第十七章 抗帕金森病药
帕金森氏病：慢性进行性运动障碍，属锥体外系疾病。多老年 人发病。1817年，首次报道。1953年，肯定病变部位在黑质和 纹状体。1960年，发现与黑质纹状体中DA含量显著降低。 1961年，用L-Dopa治疗取得良好的效果。 症状：骨骼肌张力增高、震颤、运动障碍。 病理：多巴胺能神经元发和胆碱能神经元处于平衡之中，共同 调节运动机能。帕金森氏病患者黑质有病变，使多巴胺能神经 元中多巴胺含量降低，神经功能减弱。产生帕金森氏病的张力 增高的症状。 帕金森氏综合征：老年性血管硬化、脑炎后遗症，慢性汞中毒 及抗精神病药等。 药物分类：拟多巴胺药和中枢抗胆碱药
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抗帕金森病药(1)优秀PPT资料
⑵“开关现象”
【药物相互作用】 1、不能与维生素B6合用：维生素B6是多巴脱羧
酶的辅酶，合用作用减弱、外周不良反应加重。 2、与抗精神病药合用：抗L-dopa的治疗作用，
并引起锥体外系不良反应。
• 外周多巴脱羧酶抑制剂 卡比多巴
【作用特点】 外周不良反应； 2.增强L-dopa的作用。
（3）对轻症、年轻病人疗效较好，对重症、 年老衰弱病人疗效较差。
2.治疗肝昏迷
【不良反应】
（一）胃肠道反应
恶心、呕吐、食欲减退；
（二）心血管反应：体位性低血压、心动过速、心律失常 （三）精神行为异常
失眠、焦虑、噩梦、幻觉、妄想、抑郁等
（四）神经系统反应
⑴不自主运动： 张口、咬牙、伸舌、皱眉、扭颈等
一、拟多巴胺药 左旋多巴（L-dopa）
多巴脱羧酶
L-dopa
DA
【体内过程】
99%在外周 外周不良反应 L-dopa
1%进入中枢 抗帕金森病作用
【药理作用及临床应用】 1.抗帕金森病
（1）显效缓慢，作用持久
（2）改善肌肉强直和运动迟缓 > 肌肉震颤
——对吩噻嗪类等抗精神病药引起的 帕金森病无效
张口、咬牙、伸舌、皱眉、扭颈等 拟多巴胺药及外周多巴脱羧酶抑制药
多巴胺能神经（DA）
胆碱能神经（Ach)
治疗思路： ⑴ 补充DA；兴奋DA受体 ⑵ 拮抗Ach的作用
抗震颤麻痹药
⑴不自主运动： （二）心血管反应：体位性低血压、心动过速、心律失常 【药理作用及临床应用】 （二）心血管反应：体位性低血压、心动过速、心律失常
❖拟多巴胺药及外周多巴脱羧酶抑制药 抗精神病药所致帕金森氏症者
抗震颤效好，对流涎有改善作用； 单独应用：无抗帕金森病的作用；
【药物相互作用】 1、不能与维生素B6合用：维生素B6是多巴脱羧
酶的辅酶，合用作用减弱、外周不良反应加重。 2、与抗精神病药合用：抗L-dopa的治疗作用，
并引起锥体外系不良反应。
• 外周多巴脱羧酶抑制剂 卡比多巴
【作用特点】 外周不良反应； 2.增强L-dopa的作用。
（3）对轻症、年轻病人疗效较好，对重症、 年老衰弱病人疗效较差。
2.治疗肝昏迷
【不良反应】
（一）胃肠道反应
恶心、呕吐、食欲减退；
（二）心血管反应：体位性低血压、心动过速、心律失常 （三）精神行为异常
失眠、焦虑、噩梦、幻觉、妄想、抑郁等
（四）神经系统反应
⑴不自主运动： 张口、咬牙、伸舌、皱眉、扭颈等
一、拟多巴胺药 左旋多巴（L-dopa）
多巴脱羧酶
L-dopa
DA
【体内过程】
99%在外周 外周不良反应 L-dopa
1%进入中枢 抗帕金森病作用
【药理作用及临床应用】 1.抗帕金森病
（1）显效缓慢，作用持久
（2）改善肌肉强直和运动迟缓 > 肌肉震颤
——对吩噻嗪类等抗精神病药引起的 帕金森病无效
张口、咬牙、伸舌、皱眉、扭颈等 拟多巴胺药及外周多巴脱羧酶抑制药
多巴胺能神经（DA）
胆碱能神经（Ach)
治疗思路： ⑴ 补充DA；兴奋DA受体 ⑵ 拮抗Ach的作用
抗震颤麻痹药
⑴不自主运动： （二）心血管反应：体位性低血压、心动过速、心律失常 【药理作用及临床应用】 （二）心血管反应：体位性低血压、心动过速、心律失常
❖拟多巴胺药及外周多巴脱羧酶抑制药 抗精神病药所致帕金森氏症者
抗震颤效好，对流涎有改善作用； 单独应用：无抗帕金森病的作用；
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运动过多症 口舌唇部不自主运动 原因：DA-R过度兴奋 治疗：DA-R阻断药左旋千金
藤啶碱
精神障碍
症状波动（“开-关现象”）
原因：PD的发展导致DA的储存 能力下降
防治 ： L-dopa／ AADC 抑制 药缓 释剂、DA-R激动剂、MAO抑制剂 司来吉兰，调整给药方法等
原因：DA作用于皮质下边缘系统 治疗：氯氮平
抗帕金森病药
1
中枢退行性疾病
一组因中枢神经元退行变性、脱失而 引起的慢性进行性神经系统疾病 帕金森病(Parkinson’s disease, PD) 阿尔茨海默病 亨廷顿病 肌萎缩侧索硬化症
2
帕金森病 (PD)
典型症状 静止震颤 肌肉强直 运动迟缓 共济失调 严重者伴有记忆障碍、
痴呆、生活不能自理
帕金森综合征 原发性 动脉硬化性 脑炎后遗症 化学药物中毒
3
病因学说
多巴胺缺失学说 氧化应激（氧自由基）学说
4
多巴胺缺失学说
DA↓，肌张力增强
中枢拟多巴胺药 中枢抗胆碱药
5
抗PD药
拟DA类药 DA的前体药：左旋多巴 左旋多巴的增效药 氨基酸脱羧酶抑制药：卡比多巴 MAO-B抑制药：司来吉兰 COMT抑制药：硝替卡朋 DA受体激动药：溴隐亭 促DA释放药：金刚烷胺 抗胆碱药
临床评价 对PD疗效不明显，不良反应较多，可能加重痴呆症状 适应证 早期轻症、不能耐受L-dopa或禁用L-dopa者、抗精神病
胃肠道反应 原因：DA直接刺激胃肠道和兴奋CTZ中D2-R 处理和预防：AADC抑制药卡比多巴，D2-R阻断药多潘立酮 心血管反应 体位性低血压 DA作用于交感神经末梢，反馈性抑制NA释放 DA作用于动脉壁DA-R，舒张血管 心律失常：DA作用于心脏β-R
12
不良反应——长期反应
非自主异常运动
N-甲基-4-苯吡啶 ( N-methyl-4 phenylpyridinium, MPP+ )
抑制黑质细胞内线粒体复合物I
抑制氧化磷酸化
DA神经元细胞死亡，纹状体DA缺乏
8
抗氧化治疗
MAO-B抑制剂和VitE等抗氧化药物治疗早期 PD作为首选治疗方案，以保护神经细胞，延 缓PD病变进程
在病情许可的前提下，尽量延缓使用L-dopa 的时间
MAO-B抑制剂、抗氧化剂（VitE）与L-dopa合 用以减少L-dopa的用量
9
拟多巴胺药——DA的前体药
左旋多巴（levodopa, L-dopa） 体内过程 口服后经小肠芳香族氨基酸转运体迅速吸收。吸收
程度受多种因素的影响，如胃排空延缓，胃液酸度 增高或高蛋白饮食等均可降低其生物利用度。 仅1%的L-dopa透过血脑屏障进入中枢，被L-芳香族 氨基酸脱羧酶（AADC）转化成DA，发挥疗效。 绝大多数L-dopa被肠黏膜等外周AADC脱羧为DA， 不能透过血脑屏障，并引起不良反应
20
拟多巴胺药——促DA释放药
金刚烷胺（amantadine） 显效快，持续时间短 促进纹状体未变性的DA能神经合成并释放DA 抑制神经末梢对DA的摄取 直接激动DA受体 较弱的抗胆ihexyphenidyl）
早期轻症疗效好，晚期重症疗效差；抗震颤和僵直效果 好，对动作迟缓无效
6
氧化应激（氧自由基）学说
MAO DA
氧 化 应 激 O2- + H2O2
Fe2+
代谢产物+H2O2 ·OH
过氧化氢酶 过氧化物酶
GSH
清除
氧化神经膜类脂、破坏DA能神经元 膜功能或直接破坏细胞DNA
神经元变性 7
氧化应激（氧自由基）学说
1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶 (1 methyl 4 phenyl 1,2 ,3,6 tetrahydropyridine) MPTP MAO-B
19
拟多巴胺药——DA-R激动药
溴隐亭（Bromocriptine） 小剂量激动结节-漏斗通路的D2受体，抑制催乳素和生
长激素释放，用于回乳和肢端肥大症 大剂量激动黑质-纹状体通路的DA受体，辅助L-dopa
控制PD的不自主运动和过度开关现象 不良反应较多：消化系统、心血管系统，运动功能障
碍，精神系统症状 利修来得，培高利特，罗匹尼罗，普拉克索，阿扑吗啡
10
药理作用与临床应用
治疗帕金森病 起效慢(2~3周)，作用持久 疗效与黑质纹状体病损程度相关 改善肌肉僵直及运动困难疗效较好；对肌肉震颤疗效差 抗精神病药引起的帕金森综合征无效 治疗肝昏迷 伪递质说：苯乙胺和酪胺→苯乙醇胺和羟苯乙胺 L-dopa→DA→NA→恢复NA活动→苏醒
11
不良反应——早期反应
16
MAO-B抑制药
MAO-A
分布
肠道
对食物、肠道内和血液中的 功能
单胺进行氧化脱羧代谢
MAO-B 黑质-纹状体
降解DA
17
司来吉兰（Selegiline）
低剂量选择性抑制MAO-B，减少纹状体中DA降解 增强L-dopa疗效，减少其用量和外周副反应，消
除“开-关反应” 作为神经保护剂 ，优先抑制黑质-纹状体的O2-
13
药物相互作用
L-dopa
氨基酸脱羧酶
AADC
DA
√ L-dopa+卡比多巴
外周——不良反应 中枢——治疗作用
× L-dopa+ Vit B6 √ L-dopa+卡比多巴+ Vit B6 √ L-dopa+多潘立酮
× L-dopa+吩噻嗪类/丁酰苯类抗精神病药
14
拟多巴胺药——L-dopa增效药
15
氨基酸脱羧酶（AADC）抑制剂
卡比多巴（Carbidopa）苄丝肼（benserazide） 不易通过血脑屏障，外周多巴脱羧酶抑制剂 单独应用无效 信尼麦（心宁美）
L-dopa：卡比多巴=10：1（100mg：10mg）或4：1 复方苄丝肼（美多巴）
L-dopa：苄丝肼=4∶1（100mg∶25mg）
和·OH的形成，延迟神经元变性 MAO-B
DA ――――→ O2- + ·OH 代谢产物为苯丙胺和甲基苯丙胺，可致焦虑、失
眠、幻觉等精神症状
18
COMT抑制药
L-dopa
AADC DA
COMT 3-O-甲基多巴
• 与L-dopa竞争转 运载体
• 影响L-dopa吸收 和进入脑组织
硝替卡朋，托卡朋，恩他卡朋 适用于伴症状波动者