逆合成分析法
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有机合成化学
逆合成分析法
Retrosynthesis in Organic Chemistry
1
第一节 切断与逆合成分析法
理想的合成：用简单的、安全的、环境友好的、 资源有效的操作，快速、定量的把价廉、易得 的起始原料转化为天然或设计的目标分子。
合理的路线设计：逆合成分析法
适当的实验技术
2
有机合成，首要的任务都是设计合成路线。合成路线的 设计是合成工作的第一步，也是最重要的一步。任何 一条合成路线，只要能合成出所需产物，应该说都是 合理的。但是同样被认为是合理的路线之间，却有着 有效程度大小的差别。例如，1915年获得诺贝尔化学 奖的Willstatter在1896年设计了一条颠茄酮的合成 路线，经历21步：
CH3 NO2 dis(1) X OMe O CH3 NO2 dis(2) OMe O CH3 NO2 CH3 NO2
+
+
OMe O
30
OMe
COCl
3. 分析问题看整体，处理前步想后步
在判断分子的拆开部位时，无论是目标分子或中间体，都要从 整体和全局来看，每拆开一步，就包括一步反应，这步反应是 否会引起其它部位的副反应？甚至其它部位是否会遭到破坏？ 如果发生，应当采取什么措施，应该如何避免？同时，拆开前 步就应想着为下一步奠定拆开的基础。 例1 利用Williamson合成法合成异丙基正丁基醚 分析：Williamson反应的通式如下： RONa + R’X R-O-R’ + NaX
31
O
dis(1) ONa dis(2) Br
+ Br
O
+ NaO
由于醇钠是一种强碱，在其作用下，卤代烷除了 生成醚以外，还可能发生消除HX的反应而生成烯 烃。发生消除反应的倾向大小是：叔卤代烷仲 卤代烷 伯卤代烷，由此可见，第二条路线更 好。
32
例2 用不超过4个碳的原料合成二甲基环己基甲醇 分析：根据Diels-Alder 反应的特点和不超过四个碳的分子原料的要求， 拆开前步又要为后步着想，于是进行如下拆开：
27
Rearr [ +
OH ]
FGA
O 2+ O H3O+
Mg
[
+
.. OH ]
O
OH
2. 尝试在不同部位拆开
对目标分子进行逆合成分析时，有时看出在分子 的多个部位都可以拆开，经过认真分析、比较，就会 发现从分子的某一部位拆开要比其它部位拆开更加优 越。甚至会遇到这种情况：合适的拆开部位只有一个， 看似可以在其它部位拆开，但会导致合成的失败。
17
C.头脑清醒，把握重点 无论采取何种方法设计合成路线，每前进一步，都要清楚地 把握重点－反应前后结构的变化，较长的路线才不至于混 乱。切不可在合成中乱添或乱去碳骨架中的原子。 例如，Grignard试剂与酮反应合成叔醇：
R1MgX R2 C O R3 Et2O R1 C R2 R3 OMgX H3+O R1 C R2 R3 OH
36
1.2 官能团转变FGI (functional group interchange)
OH OH : OH CH FGI CH3 dis 2 CH3CHO
26
CH
CH2
CH2
CH3
CH2
CHO
例2 设计螺[5,6]-6-癸酮的合成 分析：螺[5,6]-6-癸酮分子中结构独特的部分是频哪酮结构， 而频哪酮则是由频哪醇重排获得的
O O pinacolone OH OH dis C pinacol O Synthesis 2 C O Mg-Hg C6H6 OH H2SO 4
13
逆合成分析法中，根据已知的反应，假想在较大的 目标分子中将某些价键逐一打开，从而推导出 合成它应使用的较小的“碎片”(fragments)－ 原料分子和试剂分子。
对于目标大分子，决不能任意乱拆，因为每一个拆 开键的部位，应该是随后设计合成路线时连接 的部位，如果拆开的部位选错，后续合成时就 无法连接上。也就是说，正确的拆开法来自正 确的合成法。所以，只有学会合，然后才会拆。 或者说，掌握的合成反应越多，拆开各种结构 的灵活性就越大。
14
OH
O
OH
O
O
OH OH OHC O +
+ OHC
15
HCHO
Synthesis of 4,4-dimethyl-1,5pentene-2-lactone
CHO HCHO K2 CO3
+
OH OHC
CH2(CO2 H)2 NH3, C2H5OH 100 oC O O
16
分子切断应该遵循的原则
R2 C O R3 R1 C R2 R3 R3 R1 C O R2 R3MgX OH R1 C O R2MgX R1MgX
19
1.1 切断与合成子
切断(disconnection)：通常采取波纹线垂 直标在化学键上表示。 合成子(synthon)：分子内在的、与合成操 作相关的结构单元（目标分子化学键切断后 产生的假想的分子碎片）。 合成子虽是假想的碎片，但其表现的反应性 却实际存在，与活性中间体密切相关。
E. J. Corey
A
starting material
B
intermediates
C
C
D
target molecule
D
target molecule
7
B
A
starting intermediates material
Synthesis of methyl methacrylate
+
O
HCN ( NaCN + H2 SO4 ) diluted
X C1 FG C2 C 3 C 4 X=hetero atom FG=functional group
如果官能团本身的C1原子具有活性，则该试剂对应 d1或a1合成子，如果α碳原子（C2）具有活性，则为d2或 a2合成子，依此类推。官能团中电负性的杂原子被称为d0 合成子。
23
OH
NO2
OH NO2
3
O H2NOH
NOH Na/C2H5OH
NH2
1 2
)CH3 I )AgOH
)Br2 )(CH3)2NH 2
1
1
)CH3 I )AgOH 2
) 1 Br
2
1
N(CH3)2 (CH3)2N Na C2H5OH
2
)HBr )(CH3)2NH 2
) quinoline )NaOH, )HCl
(CH3)2N
CHO
+ NO2
24
Synthesis of 5-nitrooctan-4-ol
CHO
+ NO2
OH
NaOH, C2H5OH NO2
25
分子切断的一般方法
在进行逆合成分析时，常常采用四种切断技巧 1. 要在回推的适当阶段才将分子切断 首先目标分子是由碎片制成了它的“前身”(precursor)，并 不是直接由碎片制成。其前身又经历了官能团的变化，才 成为目标分子。所以，在回推时应先将目标分子变回那个 前身，然后再进行分子的切断。这个“前身”就是要推导 的那个“适当阶段” 例1：设计1,3-丁二醇的合成路线 分析：
CN OH
CH3OH H2SO4
O
O
+ NH4HSO4
8
O
OH
O
O
OH O
OH OH
OH
OH
O
O
O
HCHO + CH3CHBrCOOCH3
CH3CHBrCOOH
9
+
O
HCN
CN OH
Synthesis of 1,5-diphenylpentan-3-ol
MgBr + O
OH
HBr
THF
Br
H2SO4
28
例1，设计二甲基环己基加成的合成路线 分析：有如下两种可能的拆开方法：
O dis (1) OH O FGI dis OH
+
CH3MgI MgBr
+
CH3CHO
MgBr dis (2) OH O
+
29
例2 设计4 -硝基苯基-2-甲氧基-5-甲基苯甲酮的合成 分析：将目标分子拆开为两部分有两种可能的拆开方法： 第一种情况根本不可能实现合成反应
5
R.Robinsen的方法
CHO CH2COONH2CH3 COOpH=5 NCH3 O COONCH3 O 90%
+
CHO H+
+
C O CH2COO COOH
-
NCH3
O COOH
由此可见，首先必须要有一个好的思维路线，才 能设计出ห้องสมุดไป่ตู้条好的合成路线。
6
Retrosynthesis Analysis
反应中使用的绝对乙醚或THF兼起溶剂、络合剂、催化剂和保 护剂的作用，绝对乙醚是经过处理后的无水、无醇又无醛的乙 醚。
18
该反应中应该把握的重点是：a.叔醇中官能团-OH基所在的叔 碳原子是由酮原料提供的，而不是Grignard试剂所提供；b. 应用该方法可制备三个烃基不同的叔醇。所以，叔醇的拆开 有三种不同的方法。
dis
OH
COOCH3
+
COOCH3 FGA
CH3MgI
COOCH3 dis
+
CO2CH3
CO2CH3
FGI
CO2H
+
33
CH3OH
4.
加入官能团帮助拆开
对于比较复杂的大分子，应当广开思路，探求多种拆开法， 以便择优选用。有时即使是不太复杂的分子，直接拆开很 困难；或者是复杂分子拆开了几步后再往下拆开很困难， 但是如果在某部位添加一个适当的官能团，就会有助于顺 利地往下拆开。 例1 设计以苯为原料合成1,2,3,4－四氢化萘的合成路线 分析：苯环是平面结构，而环丁基如果要连接上去，就得迁 就苯环平面，所以，碳链应当是一个顺式烯键的衍生物， 并且链的两头应当存在有利于连入苯环的官能团才可。 于是作如下拆开和合成
I
N3
A
Me Me O OTES B21
12
Me
TMS
O Me
TMS
OTES C1
O OTES C21
OTES C22
H B22
OTES B1
逆合成分析：在有机合成中，通过分析目标 分子原子或基团间的连接方式，在能够较为 容易的重新键合的恰当地方“切断”原子间 的键连，从而产生较为简单的分子片断。再 用同样的方法分析分子片断，直至产生简单 分子，从而分析得到目标分子的合成路线。 由于复杂的有机分子存在大量的不同化学键， 采用不同“切断”方法，可分析得到不同的合 成路线和起始原料，对此进行优化即可得到相 对合理的合成方法。这种采取逆合成分析法来 设计合成路线可采取计算机辅助的方法。
OH 1) Mg, ether 2) HCO2Et 3) H2O
10
OH
O + H OEt
MgBr
Br
MgBr +
O
OH
11
Me AcO Me Me O NH O Me
Me O OH H
O
b
HO O
TESO O
H
I
a
抗癌抗生素FR901464(1)
Me
AcO Me
Me
O OH
O Me B
H
C
O OTES
1
) Br2
2
1
+ N(CH3)2 Br
2
)
Br
4
Cl
-
N(CH3)2
130 C MeCl NCH3
1)HBr 2)NaOH 3)CrO3
NCH3
O
这条合成路线虽然每一步反应的产率都在80％ 以上，但是，由于步骤太多，路线太长，总 的收率只有0.75％。 21年后，R.Robinsen于1917年设计成第二条合 成路线既合理又简单，仅用三步，总收率高 达90％。合成的关键是巧用Mannich反应：
A. 优先思考骨架的形成 一般情况下，在设计合成路线时，目标分子通常是结 构比较复杂的分子，合成的任务往往包含骨架和官能团两 方面的变化。在解决问题时，应该优先思考骨架的形成， 因为官能团也是连接在骨架上的。 B.进而联想官能团的形成 由于新骨架的反应总是发生在官能团上，或是受官能 团的影响而产生的活泼部位上，所以在优先思考骨架的形 成同时，进而要联想官能团的存在和变化。
20
O OH
H O
O + H HCHO
OH H
HO Br + H
O
21
+
HC
CH
Synthesis of 5-benzyloxypent-2-yn1-ol
CH
1) Na, liq. NH3 O 2) HO H
HC
Br NaOH
O H
1) Na, liq. NH3 2) HCHO
O OH
22
合成中心多数具有极性，因此合成子一般可分为具有亲 核的供电子中心(Donor)的合成子或亲电的受电子中心 (Acceptor)的合成子。 合成子一般与活性中心的C-X、C=C、C=O、C=N等官能 团相关联，根据官能团和活性碳原子的相对位臵，可对合成 子进一步编号：
34
FGA
dis Cl O CO
FGI HO O
O FGA
O dis
HO O CO Synthesis:
+
1 2
O CO
1
+
O CO
)AlCl3 HO O H2/Ni
) SOCl2 )AlCl3 TM
)Zn-Hg/HCl
2
NH2-NH2 (CH3)3COK, DMSO O
35
综上所述，合成路线的推导必须具备丰富的想 象力，为此，一方面要求掌握熟练的方法和技巧， 另一方面要求熟练地掌握大量重要的基本有机反应， 其中包括反应的实施方法、条件和机理。
逆合成分析法
Retrosynthesis in Organic Chemistry
1
第一节 切断与逆合成分析法
理想的合成：用简单的、安全的、环境友好的、 资源有效的操作，快速、定量的把价廉、易得 的起始原料转化为天然或设计的目标分子。
合理的路线设计：逆合成分析法
适当的实验技术
2
有机合成，首要的任务都是设计合成路线。合成路线的 设计是合成工作的第一步，也是最重要的一步。任何 一条合成路线，只要能合成出所需产物，应该说都是 合理的。但是同样被认为是合理的路线之间，却有着 有效程度大小的差别。例如，1915年获得诺贝尔化学 奖的Willstatter在1896年设计了一条颠茄酮的合成 路线，经历21步：
CH3 NO2 dis(1) X OMe O CH3 NO2 dis(2) OMe O CH3 NO2 CH3 NO2
+
+
OMe O
30
OMe
COCl
3. 分析问题看整体，处理前步想后步
在判断分子的拆开部位时，无论是目标分子或中间体，都要从 整体和全局来看，每拆开一步，就包括一步反应，这步反应是 否会引起其它部位的副反应？甚至其它部位是否会遭到破坏？ 如果发生，应当采取什么措施，应该如何避免？同时，拆开前 步就应想着为下一步奠定拆开的基础。 例1 利用Williamson合成法合成异丙基正丁基醚 分析：Williamson反应的通式如下： RONa + R’X R-O-R’ + NaX
31
O
dis(1) ONa dis(2) Br
+ Br
O
+ NaO
由于醇钠是一种强碱，在其作用下，卤代烷除了 生成醚以外，还可能发生消除HX的反应而生成烯 烃。发生消除反应的倾向大小是：叔卤代烷仲 卤代烷 伯卤代烷，由此可见，第二条路线更 好。
32
例2 用不超过4个碳的原料合成二甲基环己基甲醇 分析：根据Diels-Alder 反应的特点和不超过四个碳的分子原料的要求， 拆开前步又要为后步着想，于是进行如下拆开：
27
Rearr [ +
OH ]
FGA
O 2+ O H3O+
Mg
[
+
.. OH ]
O
OH
2. 尝试在不同部位拆开
对目标分子进行逆合成分析时，有时看出在分子 的多个部位都可以拆开，经过认真分析、比较，就会 发现从分子的某一部位拆开要比其它部位拆开更加优 越。甚至会遇到这种情况：合适的拆开部位只有一个， 看似可以在其它部位拆开，但会导致合成的失败。
17
C.头脑清醒，把握重点 无论采取何种方法设计合成路线，每前进一步，都要清楚地 把握重点－反应前后结构的变化，较长的路线才不至于混 乱。切不可在合成中乱添或乱去碳骨架中的原子。 例如，Grignard试剂与酮反应合成叔醇：
R1MgX R2 C O R3 Et2O R1 C R2 R3 OMgX H3+O R1 C R2 R3 OH
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1.2 官能团转变FGI (functional group interchange)
OH OH : OH CH FGI CH3 dis 2 CH3CHO
26
CH
CH2
CH2
CH3
CH2
CHO
例2 设计螺[5,6]-6-癸酮的合成 分析：螺[5,6]-6-癸酮分子中结构独特的部分是频哪酮结构， 而频哪酮则是由频哪醇重排获得的
O O pinacolone OH OH dis C pinacol O Synthesis 2 C O Mg-Hg C6H6 OH H2SO 4
13
逆合成分析法中，根据已知的反应，假想在较大的 目标分子中将某些价键逐一打开，从而推导出 合成它应使用的较小的“碎片”(fragments)－ 原料分子和试剂分子。
对于目标大分子，决不能任意乱拆，因为每一个拆 开键的部位，应该是随后设计合成路线时连接 的部位，如果拆开的部位选错，后续合成时就 无法连接上。也就是说，正确的拆开法来自正 确的合成法。所以，只有学会合，然后才会拆。 或者说，掌握的合成反应越多，拆开各种结构 的灵活性就越大。
14
OH
O
OH
O
O
OH OH OHC O +
+ OHC
15
HCHO
Synthesis of 4,4-dimethyl-1,5pentene-2-lactone
CHO HCHO K2 CO3
+
OH OHC
CH2(CO2 H)2 NH3, C2H5OH 100 oC O O
16
分子切断应该遵循的原则
R2 C O R3 R1 C R2 R3 R3 R1 C O R2 R3MgX OH R1 C O R2MgX R1MgX
19
1.1 切断与合成子
切断(disconnection)：通常采取波纹线垂 直标在化学键上表示。 合成子(synthon)：分子内在的、与合成操 作相关的结构单元（目标分子化学键切断后 产生的假想的分子碎片）。 合成子虽是假想的碎片，但其表现的反应性 却实际存在，与活性中间体密切相关。
E. J. Corey
A
starting material
B
intermediates
C
C
D
target molecule
D
target molecule
7
B
A
starting intermediates material
Synthesis of methyl methacrylate
+
O
HCN ( NaCN + H2 SO4 ) diluted
X C1 FG C2 C 3 C 4 X=hetero atom FG=functional group
如果官能团本身的C1原子具有活性，则该试剂对应 d1或a1合成子，如果α碳原子（C2）具有活性，则为d2或 a2合成子，依此类推。官能团中电负性的杂原子被称为d0 合成子。
23
OH
NO2
OH NO2
3
O H2NOH
NOH Na/C2H5OH
NH2
1 2
)CH3 I )AgOH
)Br2 )(CH3)2NH 2
1
1
)CH3 I )AgOH 2
) 1 Br
2
1
N(CH3)2 (CH3)2N Na C2H5OH
2
)HBr )(CH3)2NH 2
) quinoline )NaOH, )HCl
(CH3)2N
CHO
+ NO2
24
Synthesis of 5-nitrooctan-4-ol
CHO
+ NO2
OH
NaOH, C2H5OH NO2
25
分子切断的一般方法
在进行逆合成分析时，常常采用四种切断技巧 1. 要在回推的适当阶段才将分子切断 首先目标分子是由碎片制成了它的“前身”(precursor)，并 不是直接由碎片制成。其前身又经历了官能团的变化，才 成为目标分子。所以，在回推时应先将目标分子变回那个 前身，然后再进行分子的切断。这个“前身”就是要推导 的那个“适当阶段” 例1：设计1,3-丁二醇的合成路线 分析：
CN OH
CH3OH H2SO4
O
O
+ NH4HSO4
8
O
OH
O
O
OH O
OH OH
OH
OH
O
O
O
HCHO + CH3CHBrCOOCH3
CH3CHBrCOOH
9
+
O
HCN
CN OH
Synthesis of 1,5-diphenylpentan-3-ol
MgBr + O
OH
HBr
THF
Br
H2SO4
28
例1，设计二甲基环己基加成的合成路线 分析：有如下两种可能的拆开方法：
O dis (1) OH O FGI dis OH
+
CH3MgI MgBr
+
CH3CHO
MgBr dis (2) OH O
+
29
例2 设计4 -硝基苯基-2-甲氧基-5-甲基苯甲酮的合成 分析：将目标分子拆开为两部分有两种可能的拆开方法： 第一种情况根本不可能实现合成反应
5
R.Robinsen的方法
CHO CH2COONH2CH3 COOpH=5 NCH3 O COONCH3 O 90%
+
CHO H+
+
C O CH2COO COOH
-
NCH3
O COOH
由此可见，首先必须要有一个好的思维路线，才 能设计出ห้องสมุดไป่ตู้条好的合成路线。
6
Retrosynthesis Analysis
反应中使用的绝对乙醚或THF兼起溶剂、络合剂、催化剂和保 护剂的作用，绝对乙醚是经过处理后的无水、无醇又无醛的乙 醚。
18
该反应中应该把握的重点是：a.叔醇中官能团-OH基所在的叔 碳原子是由酮原料提供的，而不是Grignard试剂所提供；b. 应用该方法可制备三个烃基不同的叔醇。所以，叔醇的拆开 有三种不同的方法。
dis
OH
COOCH3
+
COOCH3 FGA
CH3MgI
COOCH3 dis
+
CO2CH3
CO2CH3
FGI
CO2H
+
33
CH3OH
4.
加入官能团帮助拆开
对于比较复杂的大分子，应当广开思路，探求多种拆开法， 以便择优选用。有时即使是不太复杂的分子，直接拆开很 困难；或者是复杂分子拆开了几步后再往下拆开很困难， 但是如果在某部位添加一个适当的官能团，就会有助于顺 利地往下拆开。 例1 设计以苯为原料合成1,2,3,4－四氢化萘的合成路线 分析：苯环是平面结构，而环丁基如果要连接上去，就得迁 就苯环平面，所以，碳链应当是一个顺式烯键的衍生物， 并且链的两头应当存在有利于连入苯环的官能团才可。 于是作如下拆开和合成
I
N3
A
Me Me O OTES B21
12
Me
TMS
O Me
TMS
OTES C1
O OTES C21
OTES C22
H B22
OTES B1
逆合成分析：在有机合成中，通过分析目标 分子原子或基团间的连接方式，在能够较为 容易的重新键合的恰当地方“切断”原子间 的键连，从而产生较为简单的分子片断。再 用同样的方法分析分子片断，直至产生简单 分子，从而分析得到目标分子的合成路线。 由于复杂的有机分子存在大量的不同化学键， 采用不同“切断”方法，可分析得到不同的合 成路线和起始原料，对此进行优化即可得到相 对合理的合成方法。这种采取逆合成分析法来 设计合成路线可采取计算机辅助的方法。
OH 1) Mg, ether 2) HCO2Et 3) H2O
10
OH
O + H OEt
MgBr
Br
MgBr +
O
OH
11
Me AcO Me Me O NH O Me
Me O OH H
O
b
HO O
TESO O
H
I
a
抗癌抗生素FR901464(1)
Me
AcO Me
Me
O OH
O Me B
H
C
O OTES
1
) Br2
2
1
+ N(CH3)2 Br
2
)
Br
4
Cl
-
N(CH3)2
130 C MeCl NCH3
1)HBr 2)NaOH 3)CrO3
NCH3
O
这条合成路线虽然每一步反应的产率都在80％ 以上，但是，由于步骤太多，路线太长，总 的收率只有0.75％。 21年后，R.Robinsen于1917年设计成第二条合 成路线既合理又简单，仅用三步，总收率高 达90％。合成的关键是巧用Mannich反应：
A. 优先思考骨架的形成 一般情况下，在设计合成路线时，目标分子通常是结 构比较复杂的分子，合成的任务往往包含骨架和官能团两 方面的变化。在解决问题时，应该优先思考骨架的形成， 因为官能团也是连接在骨架上的。 B.进而联想官能团的形成 由于新骨架的反应总是发生在官能团上，或是受官能 团的影响而产生的活泼部位上，所以在优先思考骨架的形 成同时，进而要联想官能团的存在和变化。
20
O OH
H O
O + H HCHO
OH H
HO Br + H
O
21
+
HC
CH
Synthesis of 5-benzyloxypent-2-yn1-ol
CH
1) Na, liq. NH3 O 2) HO H
HC
Br NaOH
O H
1) Na, liq. NH3 2) HCHO
O OH
22
合成中心多数具有极性，因此合成子一般可分为具有亲 核的供电子中心(Donor)的合成子或亲电的受电子中心 (Acceptor)的合成子。 合成子一般与活性中心的C-X、C=C、C=O、C=N等官能 团相关联，根据官能团和活性碳原子的相对位臵，可对合成 子进一步编号：
34
FGA
dis Cl O CO
FGI HO O
O FGA
O dis
HO O CO Synthesis:
+
1 2
O CO
1
+
O CO
)AlCl3 HO O H2/Ni
) SOCl2 )AlCl3 TM
)Zn-Hg/HCl
2
NH2-NH2 (CH3)3COK, DMSO O
35
综上所述，合成路线的推导必须具备丰富的想 象力，为此，一方面要求掌握熟练的方法和技巧， 另一方面要求熟练地掌握大量重要的基本有机反应， 其中包括反应的实施方法、条件和机理。