脓毒血症AKI
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139±7.1 4.7±1.1 7.28±0.1 18.9±6.2 2.3(1.2-4.8)
非脓毒血症AKI （n=920）
139±7.9 4.7±1.1 7.34±±0.1 20.7±6.3 2.0(1.1-4.2)
P值
0.95 0.32 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001
Pao2/Fio2
基因多态性
脓毒血症多器官功能衰竭发生率高
Angus DC et al. Crit care med 2001;29: 1303-10 Vincent JL et al. Crit care med 1998; 21: 1793-1800
各脏器功能衰竭表现
AKI在脓毒血症中发病率
100 80 AKI (%) 60 40 24 20 0 Sepsis Severe Sepsis SIRS/Sepsis Category Septic Shock
脓毒血症急性肾损伤发病 机制与诊治进展
目录
1 脓毒血症AKI流行病学
2
脓毒血症AKI的发病机制
3 4
脓毒血症AKI诊断新进展 治疗
脓毒血症
脓毒症（sepsis）是指由感染引起的全身炎症反应综合征 （systemic inflammatory response syndrome, SIRS），临床 上证实有细菌存在或有高度可疑感染灶。 细菌内毒素 炎症介质 发病机制 免疫功能紊乱 肠道细菌/内毒素移位 凝血功能紊乱 导致多脏器 功能衰竭
肌酐(μmol/L)
△肌酐值(μmol/L) RRT模式（%） CRRT IHD SLED PD
309(208-440)
180(90-285)
309(202-449)
151(67-255)
0.99
0.003
脓毒血症患者更倾向于接受持 85.4 78.4 续性肾脏替代治疗
11.2 1.9 1.5 18.4 1.4 1.8
B.E.S.T. Kidney study
23个国家，52个ICU 中29,269例患者 其中1,738例患者发生了严重的急性肾功能衰竭 (u 尿素 > 30 mmol/L 或尿量<200 ml/12 hrs or 需要接 受肾脏替代治疗) 1,260例患者接受肾脏替代治疗RRT 833例ARF患者是由于脓毒血症引起的
特异性高
Loss
ESRD
持续的ARF= 肾功能丧失> 4 周 终末期肾病
AKI的转归
AKIN标准（修订的RIFLE）
基于血肌酐值
R (I)
基于尿量
尿量＜ 0.5ml/kg/h ×6 hr 0.5ml/kg/h ×12 hr 尿量＜ 0.3ml/kg/h ×12 hr
血肌酐值升高1.5倍 或增加0.3mg/dl
0.00
0.25
Logrank, p<0.0001
0
50
100 Time (Days)
Septic AKI = No
150
Septic AKI = Yes
200
Bagshaw et al CJASN 2007
S-AKI和非S-AKI比较(I)
参数
心率（min）
呼吸（min） 收缩压（mmHg） 平均动脉压 （mmHg） 中心静脉压 （cmH2O） 格拉斯昏迷量表 WBC（109/ml） PLT（109/ml）
基于尿量的标准
尿量 < 0.5ml/kg/h x 6 hr
尿量 < 0.5ml/kg/h x 12 hr
敏感性高
Injury
Failure
Scr值升高3倍或 尿量< 0.3ml/kg/h GFR下降> 75% x 24 hr or 或Scr 4mg/dl Anuria x 12 hrs
(急剧增高0.5 mg/dl)
Hale Waihona Puke Baidu
传统理论--低灌注学说
Schrier RW et al N Eng J Med 2004,351:159-69
该理论的缺陷
肾脏血流灌注（肾血流量 RBF）无法真正的测量。
在RBF总体增高情况下，肾小球血流动力学改变也
可引起肾功能丢失。 传统的理论基于动物模型基础上，不同的动物模 型，RBF变化和功能变化不同，且与人类疾病的关 联程度有限。 非血流动力学因素，例如凋亡、先天性免疫反应、 NO等因素没有得到足够重视。
TLR4可以识别革兰氏阴性菌脂多糖 (LPS)，热休克蛋白，体内类肝素硫 酸盐和透明质酸盐降解的多糖部分 也可激活TLR4。 TLR2的配体较TLR4的广泛，包括 脂蛋白，脂多肽，脂壁酸(LTA) 阿拉 伯甘聚糖(LAM)及酵母多糖等。
TLR5可以识别鞭毛蛋白， TLR3特异识别病毒复制的中间 产物ds-RNA。 TLR9识别细菌的CpG-DNA，激 活B细胞和APC的免疫刺激特性。
抑制自噬增加细胞凋亡
cisplatin
Cisplatin+3 -MA
Cisplatin+ BAF 注：3-MA和BAF是细胞自噬抑制剂
Kidney International (2008) 74, 631–640
Toll样受体
Toll样受体（TLRs）是调节机体天然免疫和获得新免疫的受 体家族，参与小管间质性损伤的免疫反应。
196(130-287)
230(150-315)
Bagshaw et al CJASN 2007
肾功能参数比较
参数
入组时尿量
脓毒血症AKI （n=833）
非脓毒血症AKI （n=920）
P值
＜0.001
＜0.001
6h(ml/h)
24(ml/h)
17 25 脓毒血症患者无尿发生率更高
23 33
开始肾脏替代时的肌酐值
TLR-4抑制剂预防AKI发生
研究设计：分3组，感染大肠杆菌的成年绵羊接受TLR4抑 制剂TAK242或安慰剂，另一组LPS处理绵羊接受去甲肾 上腺素以保持血压稳定。
TAK242处理山羊24h后，尿量无明显减少，肌酐清除率高于安慰剂和血压对照组。 Johan Fenhammar, et al. Anesthesiology 2011; 114:1130–7
是
4℃受抑制 细胞皱缩，变圆，产生 凋亡小体 完整 染色质浓缩 非随机单个或多个寡核 苷酸片段（琼脂糖凝胶 电泳“阶梯状”片段） 是
Caspase激活
周围组织炎症反应
最小
广泛
促使细胞凋亡的途径
肾小管凋亡带来的挑战
在凋亡信号通路中，有很多环节可以进行调节， 而达到治疗目的。 S-AKI是“全身性”疾病，单纯的肾脏血流量不 再是主导机制，“肾前性”AKI的概念要进一步 修订。 急性肾小管坏死并非S-AKI的病理基础，也没有 证据表明尿液可以区分结构或功能异常导致的 AKI
0.004
Bagshaw et al CJASN 2007
脓毒血症感染源
Hoste et al, JASN 2003
BEST Kidney Study, CJASN 2007
30
30
其他来 源 20%
25 20 15
24.3
23.4
腹源性 20%
胸源性 60%
10 5 0
6.7 5.8
4.1 3.5
Uchino S, Kellum J, Bellomo R, et al. JAMA 2005; 294: 813-818 Clin J Am Soc Nephrol 2: 431-439, 2007
脓毒血症AKI的死亡率高
1.00
0.50
0.75
OR 1.48; 95% CI 1.2-1.9. p=0.001
1.4 0.8
胸源性感染最为常见
小结
脓毒血症是导致ICU发生AKI最常见的原因，住院
病死率高
S-AKI患者的血流动力学变化大，实验室检查结
果波动大
少尿发生率高，接受肾脏替代治疗模式更倾向于
CRRT
目录
1 脓毒血症AKI流行病学
2
脓毒血症AKI的发病机制
3 4
脓毒血症AKI诊断新进展 治疗
P值
＜0.001
＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 0.16
Bagshaw et al CJASN 2007
S-AKI和非S-AKI比较(II)
参数
血钠(mmol/L) 血钾(mmol/L) pH HCO3-(mmol/L) 乳酸盐(mmol/L)
脓毒血症AKI （n=833）
Year
脓毒血症AKI（Septic AKI）定义
目前尚无统一的定义
临床表现符合脓毒血症或脓毒血症性休克的标准
没有其他已知的导致肾脏损伤的原因或诱因
符合AKI的诊断标准
脓毒血症2001年国际脓毒症专题讨论会定义
（1）原发感染灶的症状和体征；
（2）SIRS的表现； （3）脓毒症进展后出现的休克及进行性多器官功能 不全表现。
TAK242处理组 山羊，Scr、 BUN、P-乳 酸、尿Ngal水 平均较低
Johan Fenhammar, et al. Anesthesiology 2011; 114:1130–7
目录
1 脓毒血症AKI流行病学
2
脓毒血症AKI的发病机制
3 4
脓毒血症AKI诊断新进展 治疗
AKI诊断的现状
自噬作为一种进化上非常古老和保守的代谢途径，参与调节细胞物质 的合成，降解和重新利用之间的代谢平衡，影响参与到生物生命过程 的方方面面。
自噬参与AKI肾小管上皮细胞保护
顺铂刺激6小时后 肾小管上皮细胞
自噬小体
细胞浆隔离形成 前自噬小泡
自噬小泡与溶酶 体紧密连接
自噬小体锚定并 进入溶酶体
包含细胞器的自 噬小体
AKI诊断缺乏早期、可靠的生物学指标。
对于肾功能评估仍然依靠血清肌酐或血肌酐值为
基础的计算公式，这些计算方法对ICU患者并不
适合。
AKI诊断需要精确和敏感的的指标，AKI的分级 需要“多维的”的评价体系。
RIFLE诊断标准
基于基础SCr/ GFR的标准
Risk Scr值升高1.5倍 GFR 下降 > 25% Scr值升高2倍 GFR 下降 > 50%
Rangel-Frausto et al JAMA 1995
89
39
Rangel-Frausto et al JAMA 1995
脓毒血症AKI近5年来发病率逐渐增高
55 51.6 50 45.5 Septic AKI (%) 45 41.6 40 35 30 38.1
38
25
2001 2002 2003 2004 2005 ANZICS APD
发病机制--凋亡
S-AKI时，肾小管的凋亡占主导地位，而非肾小 管坏死。
Lerolle等人对S-AKI和非S-AKI患者进行了尸体肾检。
急性肾小管损伤程度与血乳酸盐浓度相关。 中性粒细胞，单核细胞浸润在S-AKI患者更为显著（图1）。 肾小管细胞凋亡伴随有凋亡小体出现（2.9%肾小管），较对照组 明显（图2），19例患者中仅有4例出现小动脉/动脉血栓，不伴 有DIC（图3）。
自噬（autophagy）
自噬是由 Ashford 和 Porter 在 1962 年发现细胞内有“自己吃自己”的 现象后提出的，是指从粗面内质网的无核糖体附着区脱落的双层膜包 裹部分胞质和细胞内需降解的细胞器、蛋白质等成分形成自噬体（ autophagosome），并与溶酶体融合形成自噬溶酶体，降解其所包裹的 内容物，以实现细胞本身的代谢需要和某些细胞器的更新的一个分解 代谢过程。
I (II)
血肌酐升高2倍
血肌酐升高3倍
去除了GFR作为 诊断指标
III期开始行肾脏 替代治疗
AKI诊断基于48 小时内两个肌酐值
F (III)
或4mg/dl (血肌酐急性 升高0.5 mg/dl)
开始肾脏替代治疗
KDIGO指南
AKI的定义为下面任意一条：
1.在48小时内血肌酐值大于0.3mg/dL （26.5μmol/L）； 2.已知或推测血肌酐在过去一周时间内比基 线水平升高1.5倍； 3.尿量在6h内少于0.5ml/Kg/h。
脓毒血症AKI （n=833）
101±22
20.2±6.5 112±24 74.1±15.6 14.8±6.3 13（8-15） 14.6（9.2-22） `126(62-214)
非脓毒血症AKI （n=920）
96±20
18.6±6.4 119±29 79.4±18.3 13.6±5.9 15±（11-15） 12.4（9-14） 130 (77 -203)
图1
Lerolle N, et al Intensive Care Med (2010) 36:471–478
图2
图3
凋亡与坏死区别
凋亡
能量需要
温度依赖 细胞形态 细胞膜 核形态 DNA损伤
坏死
否
4℃发生 细胞和细胞器肿胀，细 胞完全裂解 裂解 核肿胀 随机大小片段（琼脂糖 凝胶电泳“小”片段） 否
非脓毒血症AKI （n=920）
139±7.9 4.7±1.1 7.34±±0.1 20.7±6.3 2.0(1.1-4.2)
P值
0.95 0.32 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001
Pao2/Fio2
基因多态性
脓毒血症多器官功能衰竭发生率高
Angus DC et al. Crit care med 2001;29: 1303-10 Vincent JL et al. Crit care med 1998; 21: 1793-1800
各脏器功能衰竭表现
AKI在脓毒血症中发病率
100 80 AKI (%) 60 40 24 20 0 Sepsis Severe Sepsis SIRS/Sepsis Category Septic Shock
脓毒血症急性肾损伤发病 机制与诊治进展
目录
1 脓毒血症AKI流行病学
2
脓毒血症AKI的发病机制
3 4
脓毒血症AKI诊断新进展 治疗
脓毒血症
脓毒症（sepsis）是指由感染引起的全身炎症反应综合征 （systemic inflammatory response syndrome, SIRS），临床 上证实有细菌存在或有高度可疑感染灶。 细菌内毒素 炎症介质 发病机制 免疫功能紊乱 肠道细菌/内毒素移位 凝血功能紊乱 导致多脏器 功能衰竭
肌酐(μmol/L)
△肌酐值(μmol/L) RRT模式（%） CRRT IHD SLED PD
309(208-440)
180(90-285)
309(202-449)
151(67-255)
0.99
0.003
脓毒血症患者更倾向于接受持 85.4 78.4 续性肾脏替代治疗
11.2 1.9 1.5 18.4 1.4 1.8
B.E.S.T. Kidney study
23个国家，52个ICU 中29,269例患者 其中1,738例患者发生了严重的急性肾功能衰竭 (u 尿素 > 30 mmol/L 或尿量<200 ml/12 hrs or 需要接 受肾脏替代治疗) 1,260例患者接受肾脏替代治疗RRT 833例ARF患者是由于脓毒血症引起的
特异性高
Loss
ESRD
持续的ARF= 肾功能丧失> 4 周 终末期肾病
AKI的转归
AKIN标准（修订的RIFLE）
基于血肌酐值
R (I)
基于尿量
尿量＜ 0.5ml/kg/h ×6 hr 0.5ml/kg/h ×12 hr 尿量＜ 0.3ml/kg/h ×12 hr
血肌酐值升高1.5倍 或增加0.3mg/dl
0.00
0.25
Logrank, p<0.0001
0
50
100 Time (Days)
Septic AKI = No
150
Septic AKI = Yes
200
Bagshaw et al CJASN 2007
S-AKI和非S-AKI比较(I)
参数
心率（min）
呼吸（min） 收缩压（mmHg） 平均动脉压 （mmHg） 中心静脉压 （cmH2O） 格拉斯昏迷量表 WBC（109/ml） PLT（109/ml）
基于尿量的标准
尿量 < 0.5ml/kg/h x 6 hr
尿量 < 0.5ml/kg/h x 12 hr
敏感性高
Injury
Failure
Scr值升高3倍或 尿量< 0.3ml/kg/h GFR下降> 75% x 24 hr or 或Scr 4mg/dl Anuria x 12 hrs
(急剧增高0.5 mg/dl)
Hale Waihona Puke Baidu
传统理论--低灌注学说
Schrier RW et al N Eng J Med 2004,351:159-69
该理论的缺陷
肾脏血流灌注（肾血流量 RBF）无法真正的测量。
在RBF总体增高情况下，肾小球血流动力学改变也
可引起肾功能丢失。 传统的理论基于动物模型基础上，不同的动物模 型，RBF变化和功能变化不同，且与人类疾病的关 联程度有限。 非血流动力学因素，例如凋亡、先天性免疫反应、 NO等因素没有得到足够重视。
TLR4可以识别革兰氏阴性菌脂多糖 (LPS)，热休克蛋白，体内类肝素硫 酸盐和透明质酸盐降解的多糖部分 也可激活TLR4。 TLR2的配体较TLR4的广泛，包括 脂蛋白，脂多肽，脂壁酸(LTA) 阿拉 伯甘聚糖(LAM)及酵母多糖等。
TLR5可以识别鞭毛蛋白， TLR3特异识别病毒复制的中间 产物ds-RNA。 TLR9识别细菌的CpG-DNA，激 活B细胞和APC的免疫刺激特性。
抑制自噬增加细胞凋亡
cisplatin
Cisplatin+3 -MA
Cisplatin+ BAF 注：3-MA和BAF是细胞自噬抑制剂
Kidney International (2008) 74, 631–640
Toll样受体
Toll样受体（TLRs）是调节机体天然免疫和获得新免疫的受 体家族，参与小管间质性损伤的免疫反应。
196(130-287)
230(150-315)
Bagshaw et al CJASN 2007
肾功能参数比较
参数
入组时尿量
脓毒血症AKI （n=833）
非脓毒血症AKI （n=920）
P值
＜0.001
＜0.001
6h(ml/h)
24(ml/h)
17 25 脓毒血症患者无尿发生率更高
23 33
开始肾脏替代时的肌酐值
TLR-4抑制剂预防AKI发生
研究设计：分3组，感染大肠杆菌的成年绵羊接受TLR4抑 制剂TAK242或安慰剂，另一组LPS处理绵羊接受去甲肾 上腺素以保持血压稳定。
TAK242处理山羊24h后，尿量无明显减少，肌酐清除率高于安慰剂和血压对照组。 Johan Fenhammar, et al. Anesthesiology 2011; 114:1130–7
是
4℃受抑制 细胞皱缩，变圆，产生 凋亡小体 完整 染色质浓缩 非随机单个或多个寡核 苷酸片段（琼脂糖凝胶 电泳“阶梯状”片段） 是
Caspase激活
周围组织炎症反应
最小
广泛
促使细胞凋亡的途径
肾小管凋亡带来的挑战
在凋亡信号通路中，有很多环节可以进行调节， 而达到治疗目的。 S-AKI是“全身性”疾病，单纯的肾脏血流量不 再是主导机制，“肾前性”AKI的概念要进一步 修订。 急性肾小管坏死并非S-AKI的病理基础，也没有 证据表明尿液可以区分结构或功能异常导致的 AKI
0.004
Bagshaw et al CJASN 2007
脓毒血症感染源
Hoste et al, JASN 2003
BEST Kidney Study, CJASN 2007
30
30
其他来 源 20%
25 20 15
24.3
23.4
腹源性 20%
胸源性 60%
10 5 0
6.7 5.8
4.1 3.5
Uchino S, Kellum J, Bellomo R, et al. JAMA 2005; 294: 813-818 Clin J Am Soc Nephrol 2: 431-439, 2007
脓毒血症AKI的死亡率高
1.00
0.50
0.75
OR 1.48; 95% CI 1.2-1.9. p=0.001
1.4 0.8
胸源性感染最为常见
小结
脓毒血症是导致ICU发生AKI最常见的原因，住院
病死率高
S-AKI患者的血流动力学变化大，实验室检查结
果波动大
少尿发生率高，接受肾脏替代治疗模式更倾向于
CRRT
目录
1 脓毒血症AKI流行病学
2
脓毒血症AKI的发病机制
3 4
脓毒血症AKI诊断新进展 治疗
P值
＜0.001
＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 0.16
Bagshaw et al CJASN 2007
S-AKI和非S-AKI比较(II)
参数
血钠(mmol/L) 血钾(mmol/L) pH HCO3-(mmol/L) 乳酸盐(mmol/L)
脓毒血症AKI （n=833）
Year
脓毒血症AKI（Septic AKI）定义
目前尚无统一的定义
临床表现符合脓毒血症或脓毒血症性休克的标准
没有其他已知的导致肾脏损伤的原因或诱因
符合AKI的诊断标准
脓毒血症2001年国际脓毒症专题讨论会定义
（1）原发感染灶的症状和体征；
（2）SIRS的表现； （3）脓毒症进展后出现的休克及进行性多器官功能 不全表现。
TAK242处理组 山羊，Scr、 BUN、P-乳 酸、尿Ngal水 平均较低
Johan Fenhammar, et al. Anesthesiology 2011; 114:1130–7
目录
1 脓毒血症AKI流行病学
2
脓毒血症AKI的发病机制
3 4
脓毒血症AKI诊断新进展 治疗
AKI诊断的现状
自噬作为一种进化上非常古老和保守的代谢途径，参与调节细胞物质 的合成，降解和重新利用之间的代谢平衡，影响参与到生物生命过程 的方方面面。
自噬参与AKI肾小管上皮细胞保护
顺铂刺激6小时后 肾小管上皮细胞
自噬小体
细胞浆隔离形成 前自噬小泡
自噬小泡与溶酶 体紧密连接
自噬小体锚定并 进入溶酶体
包含细胞器的自 噬小体
AKI诊断缺乏早期、可靠的生物学指标。
对于肾功能评估仍然依靠血清肌酐或血肌酐值为
基础的计算公式，这些计算方法对ICU患者并不
适合。
AKI诊断需要精确和敏感的的指标，AKI的分级 需要“多维的”的评价体系。
RIFLE诊断标准
基于基础SCr/ GFR的标准
Risk Scr值升高1.5倍 GFR 下降 > 25% Scr值升高2倍 GFR 下降 > 50%
Rangel-Frausto et al JAMA 1995
89
39
Rangel-Frausto et al JAMA 1995
脓毒血症AKI近5年来发病率逐渐增高
55 51.6 50 45.5 Septic AKI (%) 45 41.6 40 35 30 38.1
38
25
2001 2002 2003 2004 2005 ANZICS APD
发病机制--凋亡
S-AKI时，肾小管的凋亡占主导地位，而非肾小 管坏死。
Lerolle等人对S-AKI和非S-AKI患者进行了尸体肾检。
急性肾小管损伤程度与血乳酸盐浓度相关。 中性粒细胞，单核细胞浸润在S-AKI患者更为显著（图1）。 肾小管细胞凋亡伴随有凋亡小体出现（2.9%肾小管），较对照组 明显（图2），19例患者中仅有4例出现小动脉/动脉血栓，不伴 有DIC（图3）。
自噬（autophagy）
自噬是由 Ashford 和 Porter 在 1962 年发现细胞内有“自己吃自己”的 现象后提出的，是指从粗面内质网的无核糖体附着区脱落的双层膜包 裹部分胞质和细胞内需降解的细胞器、蛋白质等成分形成自噬体（ autophagosome），并与溶酶体融合形成自噬溶酶体，降解其所包裹的 内容物，以实现细胞本身的代谢需要和某些细胞器的更新的一个分解 代谢过程。
I (II)
血肌酐升高2倍
血肌酐升高3倍
去除了GFR作为 诊断指标
III期开始行肾脏 替代治疗
AKI诊断基于48 小时内两个肌酐值
F (III)
或4mg/dl (血肌酐急性 升高0.5 mg/dl)
开始肾脏替代治疗
KDIGO指南
AKI的定义为下面任意一条：
1.在48小时内血肌酐值大于0.3mg/dL （26.5μmol/L）； 2.已知或推测血肌酐在过去一周时间内比基 线水平升高1.5倍； 3.尿量在6h内少于0.5ml/Kg/h。
脓毒血症AKI （n=833）
101±22
20.2±6.5 112±24 74.1±15.6 14.8±6.3 13（8-15） 14.6（9.2-22） `126(62-214)
非脓毒血症AKI （n=920）
96±20
18.6±6.4 119±29 79.4±18.3 13.6±5.9 15±（11-15） 12.4（9-14） 130 (77 -203)
图1
Lerolle N, et al Intensive Care Med (2010) 36:471–478
图2
图3
凋亡与坏死区别
凋亡
能量需要
温度依赖 细胞形态 细胞膜 核形态 DNA损伤
坏死
否
4℃发生 细胞和细胞器肿胀，细 胞完全裂解 裂解 核肿胀 随机大小片段（琼脂糖 凝胶电泳“小”片段） 否